Гетероциклические соединения, содержащие сульфонамидные группы, промежуточное соединение и антиангиогенный агент на их основе

Гетероциклические соединения, содержащие сульфонамидные группы, промежуточное соединение и антиангиогенный агент на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к сульфонамидсодержащему гетероциклическому соединению, представленному формулой (I), к его фармацевтически приемлемой соли и их гидратам

где значения A, B, K, T, W, X, Y, U, V, Z, R¹ указаны в п.1 формулы изобретения. Изобретение также относится к промежуточным соединениям формулы (II)

к способу получения соединения, представленного формулой IV, к противоопухолевому агенту, к агенту, подавляющему метастазирование злокачественной опухоли на основе соединений формулы (I).

Технический результат – получение новых соединений в целях профилактики и лечения диабетической ретинопатии, ревматического артрита, гематомы, подавления метастазирования злокачественной опухоли. 8 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Область техники

Настоящее изобретение относится к сульфонамидсодержащему гетероциклическому соединению, которое пригодно в качестве лекарственного соединения, и к его антиангиогенному действию. Кроме того, оно относится к противоопухолевому агенту, агенту, подавляющему метастазирование злокачественных опухолей, терапевтическому агенту для лечения диабетической ретинопатии, терапевтическому агенту для лечения ревматического артрита и терапевтическому агенту для лечения гематомы на основе антиангиогенного действия.

Уровень техники

Была установлена тесная связь между пролиферацией злокачественной опухоли и ангиогенезом. Так, когда в области злокачественной опухоли не происходит ангиогенеза, злокачественная опухоль остается в дремлющем состоянии. Однако было установлено, что, когда ангиогенез происходит, кислород и питательные вещества из крови доставляются в опухоль, что способствует пролиферации и метастазированию злокачественной опухоли, приводя к ухудшению клинического состояния. Соответственно, ожидается, что, подавляя ангиогенез, можно подавить пролиферацию и метастазирование злокачественной опухоли. Поскольку новообразованные сосуды построены из эндотелиальных клеток и интерстициальных клеток хозяина, мишенью антиангиогенного агента являются не клетки злокачественной опухоли, а указанные нормальные клетки хозяина. В силу того факта, что клетки злокачественной опухоли не являются непосредственной мишенью, можно также ожидать эффективности в отношении злокачественной опухоли, которая не реагирует на известные противоопухолевые агенты, и, кроме того, полагают, что вероятность возникновения толерантной злокачественной опухоли, что является большой проблемой при лечении злокачественных опухолей, мала. Кроме того, ангиогенез представляет собой явление, специфичное для опухолей, и у позвоночных индивидуумов он ограничивается образованием эндометрия и т.п., сопровождающимся менструальным циклом. Соответственно, полагают, что его неблагоприятное действие будет небольшим по сравнению с известными противоопухолевыми лекарственными средствами. Недавно в доклинических исследованиях было экспериментально доказано, что антиангиогенные агенты способны подавлять и в дальнейшем уменьшать пролиферацию злокачественной опухоли у экспериментальных животных с трансплантированными злокачественными опухолями, что толерантная злокачественная опухоль не развивается, и в клинических испытаниях была показана корреляция между ангиогенезом и метастазированием многих твердых злокачественных опухолей, таких как рак молочной железы, рак предстательной железы, рак легкого и рак толстого кишечника.

В тканях злокачественной опухоли постоянно наблюдается апоптоз и пролиферация опухолевых клеток, и известно, что в зависимости от равновесия между ними наблюдается прогрессирующая злокачественная опухоль или дремлющая опухоль. Антиангиогенный агент не убивает непосредственным образом клетки злокачественной опухоли, а отсекает от них источники питания таким образом, что указанное равновесие склоняется в сторону апоптоза, индуцируя дремлющую опухоль или ее уменьшение, поэтому он представляет собой лекарственное средство, которое, как можно ожидать, будет показывать отличный эффект (увеличение продолжительности жизни, ингибирование рецидивов и подавление метастазирования) при долгосрочном лечении.

На доклинической стадии существуют антиангиогенные агенты с различными механизмами действия, но, поскольку их противоопухолевое действие на доклинической стадии является недостаточным, их пригодность на клинической стадии все еще является сомнительной, и, следовательно, существует настоятельная потребность в антиангиогенных агентах с надежным действием.

Известно также, что ангиогенез участвует в развитии ретинопатии или ретинита. Когда кровеносный сосуд прорастает в сетчатку, зрение ухудшается, а при прогрессировании процесса наступает слепота. Требуются эффективные лекарственные средства для лечения указанного состояния.

В US 662798 описаны гидрокси- и ацилоксифенилсульфониламинозамещенные хинолин и хиноксалин, но они относятся к противовирусным агентам и отличаются от настоящего изобретения. В J.Sci.Ind.Res., sect В, 21 (1962), описан 3-п-толуолсульфониламино-8-гидроксихинолин. Однако там нет описания, относящегося к антиангиогенному действию. В JP-A 1-254682 описаны производные 1,8-нафтилидина и пиридо[2,3-d]пиримидина, содержащие замещенный сульфонамид, но они относятся к гербицидам и отличаются от настоящего изобретения. В JP-A 62-426 и 7-267936 описаны производные сульфонамидхиноксалина, обладающие противоопухолевой активностью. Однако там нет описания, относящегося к антиангиогенному действию.

Соответственно, целью настоящего изобретения является создание нового сульфонамидсодержащего гетероциклического соединения, которое обладает отличным антиангиогенным действием и имеет структуру, отличную от структуры обычного антиангиогенного агента. Другой целью настоящего изобретения является создание промежуточного продукта указанного соединения и фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение в качестве активного ингредиента.

Описание изобретения

Были предприняты интенсивные исследования антиангиогенного агента. В результате было установлено, что новое сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение обладает отличным антиангиогенным действием и оказывает отличное действие как фармацевтическое лекарственное средство. Таким образом было осуществлено настоящее изобретение.

Конкретно, настоящее изобретение относится к сульфонамидсодержащему гетероциклическому соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли и их гидрату.

где А представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С1-С4 алкильную группу или алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, цианогруппу, -(CO)kNR² R³ (где R² и R³ одинаковые или различные и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, и k означает 0 или 1), С2-С4 алкенильную группу или алкинильную группу, которая может иметь заместитель, или фенильную группу или феноксигруппу, которая может иметь заместитель, выбранный из следующей группы А;

В представляет арильную группу или моноциклическую гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из следующей группы А, или

(где кольцо Q представляет ароматическое кольцо, которое может иметь один или два атома азота; кольцо М представляет собой ненасыщенное С5-С12 моноциклическое или полициклическое кольцо, имеющее общую двойную связь с кольцом Q, и кольцо может иметь 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы; кольцо Q и кольцо М могут иметь общий атом азота и кольцо Q и кольцо М могут иметь заместитель, выбранный из следующей группы А);

К представляет простую связь или -(CR⁴ R⁵)_m- (где R⁴ и R⁵ одинаковые или различные и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу, a m означает целое число 1 или 2);

Т, W, Х и Y одинаковые или различные и каждый означает =C(D)- (где D представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С1-С4 алкильную группу или алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, цианогруппу, -(CO)_n NR⁶R⁷ (где R⁶ и R⁷ одинаковые или различные и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, и n означает 0 или 1), или С2-С4 алкенильную группу или алкинильную группу, которая может иметь заместитель), или атом азота;

U и V одинаковые или различные и каждый означает =C(D)- (где D имеет значения, указанные выше), атом азота, -CH₂ -, атом кислорода или -СО-;

Z представляет простую связь или -CO-NH-;

R¹ представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу и

----- означает простую или двойную связь.

Группа А:

атом галогена, гидроксильная группа, С1-С4 алкильная группа или алкоксигруппа, которая может быть замещена атомом галогена, цианогруппа, -R⁸R⁹ N(NH)_p- (где R⁸ и R⁹ одинаковые или различные и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, и р означает 0 или 1, и R⁸ и R⁹ могут быть объединены с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 5- или 6-членного кольца, которое может включать атом азота, атом кислорода или атом серы и может иметь заместитель), аминосульфонильная группа, которая может быть замещена одной или двумя С1-С4 алкильными группами, необязательно замещенная С1-С8 ацильная группа, С1-С4 алкил-S(O)_s-C1-C4 алкиленовая группа (где s означает целое число 0, 1 или 2), фенилсульфониламиногруппа, которая может иметь С1-С4 алкил или заместитель, - (CO)_qNR¹⁰ R¹¹ (где R¹⁰ и R¹¹ одинаковые или различные и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена аминогруппой, которая может быть замещена атомом галогена или С1-С4 алкильной группой, и q означает 0 или 1), или арильная или гетероарильная группа, которая может иметь заместитель, при условии, что исключается случай, когда U представляет атом кислорода, V означает -СО- или -СН₂-; когда V представляет атом кислорода, U означает -СО- или -СН₂-, и следующие случаи 1) где только один из Т, U, V, W, Х и Y представляет атом азота и А и D оба представляют атомы водорода, 2) где Т, U, V, W, Х и Y все представляют атомы азота, 3) где Y и W представляют атомы азота; Т, U, V и Х представляют =C(D¹)- (где D ¹ означает атом водорода, метильную группу, атом галогена, трифторметильную группу или метоксигруппу) и Z представляет простую связь, и А представляет атом водорода, метильную группу, атом галогена, трифторметильную группу или метоксигруппу, 4) где W представляет атом азота; Т, U, V, Х и Y представляют =C(D ²)- (где D² означает атом водорода); К и Z представляют простые связи; А представляет гидроксильную группу и В представляет п-толуолсульфониламиногруппу, 5) где V и W представляют атомы азота и 6) где Т, V и W представляют атомы азота.

Настоящее изобретение относится к галогензамещенному хинолиновому соединению, представленному следующей формулой:

(где Y₁ и W₁ различные и каждый означает атом азота или =C(D³)- (где D³ представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С1-С4 алкильную группу или алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, цианогруппу или -(CO)_nNR ⁶R⁷ (где R⁶ и R⁷ одинаковые или различные и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, и n означает 0 или 1)); Е представляет атом галогена, цианогруппу или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена; J представляет аминогруппу, которая может иметь защитную группу или карбоксильную группу, которая может иметь защитную группу; G¹ представляет атом водорода, атом азота, гидроксильную группу, С1-С4 алкильную группу или алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, цианогруппу или -(CO)_tNR¹⁴R¹⁵ (где R¹⁴ и R¹⁵ одинаковые или различные и каждый означает атом водорода или С1-С4 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, и t означает 0 или 1); или необязательно замещенную С2-С4 алкенильную группу или алкинильную группу при условии, что исключается случай, где Y₁ представляет атом азота; Е представляет гидроксильную группу; J представляет аминогруппу и G¹ представляет атом водорода), который представляет собой промежуточный продукт соединения, представленного приведенной выше формулой (I), или к его соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой

(где Е¹ представляет атом галогена; R¹⁶ представляет карбоксилзащитную группу; G² представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или С1-С4 алкильную группу, или алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена), который включает стадию восстановления соединения, представленного формулой

(где Е¹ представляет атом галогена; Е² представляет атом хлора или атом брома; R¹⁶ представляет карбоксилзащитную группу; G² представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или С1-С4 алкильную группу или алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена), оловом, цинком или железом.

Соединение, представленное приведенной выше формулой (IV), представляет собой соединение приведенной выше формулы (II), в которой Y представляет атом азота; W₁ представляет =СН-; Е представляет атом галогена; J представляет карбоксильную группу, имеющую защитную группу, и G¹ представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или С1-С4 алкильную группу или алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена.

Настоящее изобретение относится к антиангиогенному агенту, противоопухолевому агенту, агенту, подавляющему метастазирование злокачественной опухоли, терапевтическому агенту для лечения диабетической ретинопатии, терапевтическому агенту для лечения ревматического артрита или терапевтическому агенту для лечения гематомы, включающему в качестве активного ингредиента сульфонамидсодержащее гетероциклическое соединение, представленное приведенной выше формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль или их гидрат.

Настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения заболевания, при котором антиангиогенное действие является эффективным для профилактики или лечения злокачественной опухоли, метастазирования злокачественной опухоли, диабетической ретинопатии, ревматического артрита или гематомы, путем введения пациенту фармакологически эффективного количества сульфонамидсодержащего гетероциклического соединения, представленного приведенной выше формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли или их гидрата.

Настоящее изобретение относится к применению сульфонамидсодержащего гетероциклического соединения, представленного приведенной выше формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли или их гидрата для производства антиангиогенного агента, противоопухолевого агента, агента, подавляющего метастазирование злокачественной опухоли, терапевтического агента для лечения диабетической ретинопатии, терапевтического агента для лечения ревматического артрита или терапевтического агента для лечения гематомы.

В настоящем изобретении "ароматическое кольцо, которое может иметь один или два атома азота," в кольце Q представляет собой ароматический углеводород или 6-членный ароматический гетероцикл, включающий один или два атома азота. Примерами указанных ароматических колец в кольце Q являются бензол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин и т.п. "Ненасыщенное С5-С12 моноциклическое или полициклическое кольцо, которое может иметь от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы," как кольцо М, означает ненасыщенное моноциклическое или полициклическое кольцо, которое имеет общую двойную связь с кольцом Q и включает ароматические углеводородные кольца, такие как бензол и нафталин; ненасыщенные углеводородные кольца, такие как циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиены, циклогептадиены и циклооктадиены, и ненасыщенные гетероциклические кольца, такие как тетрагидропиридин, пиррол, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пиразол, имидазол, триазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, триазин, индол, изоиндол, хинолин, изохинолин, индазолидин, нафтилидин, бензофуран, бензопиран, бензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, пирролопиридин, пиридопиримидин и имидазопиридин. Фраза "кольцо Q и кольцо М могут иметь один общий атом азота" означает случай, когда атом азота находится в положении конденсации между двумя кольцами, и указанные кольца включают, например, индазолидин, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[1,5-а] пиридин и пираэоло[1,5-а]пиримидин.

В настоящем изобретении С1-С4 алкильная группа в R₁, R⁴ и R⁵ и С1-С4 алкильная группа в С1-С4 алкильной группе, которая может быть замещена атомом галогена, в A, D, R₁, R² , R³, R⁶, R⁷, R⁸ , R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² , R¹³, R¹⁴, R¹⁵, G¹ , G² и группе А включают линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-4 атома углерода, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа и трет-бутильная группа. Фраза "которая может быть замещена атомом галогена," означает, что каждая из указанных алкильных групп может быть замещена атомом (атомами) галогена, выбранным из атома фтора, атома хлора, атома брома и атома иода. Указанные галогензамещенные алкильные группы включают, например, монофторметильную группу, монохлорметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1- или 2-монофторэтильную группу, 1- или 2-монохлорэтильную группу, 1- или 2-монобромэтильную группу, 1,2-дифторэтильную группу, 1,2-дихлорэтильную группу, 1,1,2,2,2-пентафторэтильную группу и 3,3,3-трифторпропильную группу. Их них предпочтительными являются монофторметильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, 1- или 2-монофторэтильная группа, 1,2-дифторэтильная группа и 1,1,2,2,2-пентафторэтильная группа.

В настоящем изобретении С1-С4 алкоксигруппа в С1-С4 алкоксигруппе, которая может быть замещена атомом галогена в A, D и группе А, включает линейные или разветвленные алкоксигруппы, содержащие 1-4 атома углерода, такие как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутилоксигруппа, изобутилоксигруппа, втор-бутилоксигруппа и трет-бутилоксигруппа. Фраза "которая может быть замещена атомом галогена," означает, что каждая из указанных алкоксигрупп может быть замещена атомом (атомами) галогена, выбранным из атома фтора, атома хлора, атома брома и атома иода. Указанные галогензамещенные алкоксигруппы включают, например, монофторметоксигруппу, дифторметоксигруплу, трифторметоксигруппу, 1- или 2-монофторэтоксигруппу, 1- или 2-монохлорэтоксигруппу, 1- или 2-монобромэтоксигруппу, 1,2-дифторэтоксигруппу, 1,1,2,2,2-пентафторэтоксигруппу и 3,3,3-трифторпропоксигруппу. Их них предпочтительными являются монофторметоксигруппа, дифторметоксигруппа, трифторметоксигруппа, 1- или 2-монофторэтоксигруппа, 1,2-дифторэтоксигруппа и 1,1,2,2,2-пентафторэтоксигруппа.

В настоящем изобретении С2-С4 алкенильная группа или алкинильная группа в А и D включает алкенильные группы или алкинильные группы, содержащие 2-4 атома углерода, такие как винильная группа, аллильная группа, 2- или 3-бутенильная группа, 1,3-бутандиенильная группа, этинильная группа, 2-пропинильная группа, 2-метилэтинильная группа и 2- или 3-бутинильная группа.

Арильная группа в В и группе А в настоящем изобретении означает и включает ароматические углеводородные группы, такие как фенильная группа и нафтильная группа. Гетероарильная группа означает и включает моноциклические и полициклические кольца, каждое из которых содержит один или более атомов азота, атомов кислорода и атомов серы. Указанные гетероарильные группы включают, например, пирролил, имидазолильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильнуго группу, тиадиазолильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, пиразильную группу, индолильную группу, индолизинильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, хиназолинильную группу и фталазинильную группу.

Фраза "R⁸ и R⁹ могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5- или 6-членного кольца, которое может включать атом азота, атом кислорода или атом серы" в R⁸ и R⁹ в настоящем изобретении означает, что R⁸ и R ⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, такое как пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, морфолиногруппа, тиоморфолиногруппа и пиперазинильная группа.

В настоящем изобретении С1-С4 алкильная группа в аминосульфонильной группе, которая может быть замещена одной или двумя С1-С4 алкильными группами, С1-С4 алкил-S(О)_s-C1-C4 алкиленовая группа, С1-С4 алкил- или фенилсульфониламиногруппа, причем указанная фенильная группа может иметь заместитель, и С1-С4 алкильная группа, которая может быть замещена С1-С4 алкильной группой, в группе А означают и включают те же алкильные группы, которые указаны выше. Алкиленовая группа включает, например, метиленовую группу, этиленовую группу, пропиленовую группу и бутиленовую группу, а также метилметиленовую группу, 1- или 2-метилэтиленовую группу, 1-, 2- или 3-метилпропиленовую группу и диметилметиленовую группу.

С1-С8 алканоильная группа означает, например, формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, валерильную группу, бензоильную группу и т.п.

Защитная группа в "аминогруппе, которая может иметь защитную группу," в J настоящего изобретения конкретно не ограничивается, поскольку в органическом синтезе она обычно используется в качестве аминозащитной группы. Указанные защитные группы включают, но не ограничиваются ими, бензилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, формильную группу, ацетильную группу, хлорацетильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, бензилиденовую группу, бензгидрильную группу и тритильную группу. Защитная группа в карбоксильной группе, которая может иметь защитную группу, и карбоксизащитная группа в R¹⁶ конкретно не ограничиваются и могут представлять собой любые защитные группы, поскольку в органическом синтезе они обычно используется в качестве карбоксизащитных групп. Указанные защитные группы включают, но не ограничиваются ими, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, метоксиметильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, пивалоилоксиметильную группу и бензильную группу.

В настоящем изобретении заместитель во фразе "которая может иметь заместитель" означает и включает указанные выше атомы галогенов, С1-С4 алкильные группы или алкоксигруппы, которые могут быть замещены атомом галогена, гидроксильную группу, гидрокси-С1-С4 алкильные группы, аминогруппы, которые могут быть замещены одной или двумя С1-С4 алкильными группами, С2-С4 алкенильные группы или алкинильные группы, цианогруппу, С1-С8 ацильные группы, аминосульфонильные группы, которые могут быть замещены одной или двумя С1-С4 алкильными группами, карбоксильную группу, С1-С4 алкоксикарбонильные группы и карбамоильные группы, которые могут быть замещены одной или двумя С1-С4 алкильными группами.

Сульфонамидсодержащие гетероциклические соединения, представленные приведенной выше формулой (I), могут образовывать соли с кислотами или основаниями. Настоящее изобретение также включает соли соединения (I). Указанные соли с кислотами включают, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорат, гидробромат и сульфат, и соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Примерами солей с основанием являются неорганическая соль, такая как натриевая соль, калиевая соль и кальциевая соль, и соль с органическим основанием, таким как триэтиламин, аргинин или лизин.

Само собой разумеется, что настоящее изобретение включает также все оптические изомеры, если они существуют, а также гидрат указанных соединений. Кроме того, также включены соединения, которые оказывают антиангиогенное действие, возникающее в результате метаболизма соединения по настоящему изобретению, такого как окисление, восстановление и гидролиз in vivo. Настоящее изобретение также включает соединения, из которых в результате метаболизма, такого как окисление, восстановление и гидролиз in vivo, получается соединение по настоящему изобретению.

Соединения (I) по настоящему изобретению можно получить разными способами. Показательными способами являются следующие.

1) Когда Z представляет простую связь

где в формулах А, В, Т, U, V, W, Х и Т имеют те же значения, которые определены выше.

Конкретно, указанные соединения можно получить взаимодействием сульфоновой кислоты, представленной формулой (V), или ее реакционноспособного производного с соединением, представленным формулой (VI).

Указанные реакционноспособные производные сульфоновой кислоты (V) включают, например, обычно используемые реакционноспособные производные, такие как сульфонилгалогениды, сульфонилангидриды и N-сульфонилимидазолид. Из них обычно предпочтительны сульфонилгалогениды. Растворители для использования в реакции конкретно не ограничиваются, но предпочтительными являются растворители, которые растворяют вещества и являются инертными по отношению к этим веществам. Указанные растворители включают пиридин, тетрагидрофуран, диоксан, бензол, диэтиловый эфир, дихлорметан, диметилформамид и смеси указанных растворителей. Когда в ходе реакции выделяется кислота, как в случае использования в реакции сульфонилгалогенида, реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии подходящего связывающего кислоту агента. Таким образом, в данном случае предпочтительно использовать пиридин и другие основные растворители. Когда используют нейтральный растворитель, к реакционной системе можно добавлять карбонат щелочного металла, органический третичный амин или другое основное вещество. Растворители, которые можно использовать в данном случае, не ограничиваются перечисленными выше. Реакция обычно протекает при комнатной температуре, но реакционную систему при необходимости можно охлаждать или нагревать. Время реакции можно необязательно выбирать в зависимости от типов используемых соединений и температуры реакции, и оно обычно составляет от 10 минут до 20 часов.

Когда аминогруппа или гидроксильная группа полученного продукта защищена, можно получить сульфонамидное производное (VII), имеющее свободную гидроксильную группу или аминогруппу, подвергая продукт действию кислоты, действию основания, каталитическому восстановлению и другим обычным процедурам снятия защиты, в соответствии с необходимостью.

2) Когда Z представляет -СО-NH-

где в формулах L представляет атом хлора или атом брома;

R¹⁷ представляет С1-С4 алкильную группу или бензильную группу;

А, В, Т, U, V, W, Х и Т имеют те же значения, которые определены выше.

Целевое соединение можно получить взаимодействием изоцианатного соединения, представленного формулой (VIII), и сульфонамидного соединения, представленного формулой (IX).

Реакцию обычно осуществляют в воде или в смешивающемся с водой инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ацетон, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, метоксид натрия и гидрид натрия. Реакцию осуществляют при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно приблизительно от 20 до 30°С.

Альтернативно целевое соединение получают способом, при котором сульфонамид, представленный формулой (IX), взаимодействует и галогенформиатом, представленным формулой (XIII), с получением карбамата, представленного формулой (XII), и полученному карбамату дают возможность взаимодействовать с амином, представленным формулой (XI).

Реакцию между сульфонамидом, представленным формулой (IX), и галогенформиатом, представленным формулой (XIII), осуществляют в инертном растворителе, таком как ацетон, тетрагидрофуран и метилэтилкетон, в присутствии связывающего кислоту агента, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия. Температуру реакции можно варьировать приблизительно от 30°С до температуры кипения флегмы. Впоследствии осуществляют реакцию между карбаматом, представленным формулой (XII), и амином, представленным формулой (XI), при нагревании в инертном растворителе с высокой температурой кипения, таком как диоксан, толуол и диглим, при температурах, варьирующихся приблизительно от 50°С до температуры кипения флегмы.

Аминосоединения, представленные формулой (VI) или (XI), представляют собой исходные вещества для сульфонамид- или сульфонилмочевинасодержащих гетероциклических соединений по настоящему изобретению и могут быть получены с помощью комбинаций обычных методик.

Например, хинолиновые и изохинолиновые производные можно получить в соответствии со следующими способами получения.

где в формулах A, E₂, G² и R ¹⁶ имеют те же значения, которые определены выше, а R ¹⁸ представляет С1-С4 алкильную группу или бензильную группу.

где в формулах А и G² имеют те же значения, которые определены выше.

где в формулах R¹⁸ имеет то же значение, которое определено выше, а R¹⁹ представляет С1-С4 алкильную группу.

где в формулах R¹⁸ и Е² имеют те же значения, которые определены выше; R²⁰ и R ²¹ каждый представляет атом водорода или С1-С4 алкильную группу; R²² представляет С1-С4 алкоксигруппу, необязательно замещенную феноксигруппой или фенильной группой, цианогруппу или аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С4 алкильными группами, и Е³ представляет атом водорода, атом галогена, С1-С4 алкоксигруппу, необязательно замещенную феноксигруппой или фенильной группой, цианогруппу или аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С4 алкильными группами.

Когда соединения по настоящему изобретению используют в качестве фармацевтических лекарственных средств, их вводят пациенту перорально или парентерально. Дозу варьируют в зависимости от тяжести симптомов, возраста, пола, массы тела и чувствительности пациента, способа введения лекарственного средства, продолжительности введения, интервала между введениями, характеристик, дозирования и типа полученного фармацевтического препарата, типа активного ингредиента и т.п., ее конкретно не ограничивают. Доза обычно составляет от 10 до 6000 мг, предпочтительно приблизительно от 50 до 4000 мг и более предпочтительно от 100 до 3000 мг в день для взрослого человека. Лекарственное средство вводят пациенту от одного до трех раз в день.

Для изготовления твердых препаратов для перорального введения наполнители и, если необходимо, другие добавки, такие как связывающие агенты, разрыхлители, смазывающие агенты, красители и корригенты, добавляют к основному компоненту и из полученной смеси формируют таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, гранулы, мелкие гранулы, порошки, капсулы и т.п., в соответствии с обычной методикой.

Указанные наполнители включают лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния. Связывающие агенты включают, например, поливиниловый спирт, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, аравийскую камедь, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Смазывающие агенты включают стеарат магния, тальк и диоксид кремния. Красители включают красители, разрешенные для применения в фармацевтических лекарственных средствах. Корригенты включают порошок какао, ментол, ароматический порошок, масло мяты перечной, борнеол и порошкообразную кору коричного дерева. Указанные таблетки и гранулы по необходимости можно покрывать сахаром, желатином или другими покрывающими веществами.

Для изготовления препаратов для инъекций применяют добавки, такие как агенты, корригирующие рН (буферы). К основному компоненту добавляют суспендирующие агенты, солюбилизирующие агенты, стабилизаторы, агенты, придающие изотоничность, и консерванты и из полученной смеси изготавливают препараты для внутривенных инъекций, подкожных инъекций или внутримышечных инъекций, в соответствии с обычной методикой. Если необходимо, препараты для инъекций изготавливают в лиофилизованной форме.

Указанные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, аравийскую камедь, порошкообразный трагакант, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и монолаурат полиоксиэтиленсорбитана.

Солюбилизирующие агенты включают полиоксиэтилен, гидрогенизированное касторовое масло, полисорбат 80, никотинамид, монолаурат полиоксиэтиленсорбитана, макрогол и этиловые эфиры жирных кислот касторового масла.

Стабилизаторы включают сульфит натрия и метасульфит натрия, а консерванты включают, например, метил-пара-гидроксибензоат, этил-пара-гидроксибензоат, сорбиновую кислоту, фенол, крезол и хлоркрезол.

Действие соединений по настоящему изобретению будет проиллюстрировано ниже в фармакологическом экспериментальном примере.

Фармакологический экспериментальный пример.

Антиангиогенное действие

Степень ингибирования ангиогенеза, наблюдаемого при инкубации кусочков аорты крысы в коллагене, определяли как антиангиогенное действие. То есть аорту, взятую у самца крысы линии Sprague-Dawley (возраст 10-12 недель), промывали раствором Хэнкса так, чтобы окружающая ее жировая ткань была тщательно удалена. Аорту нарезали кусочками площадью 2 мм ² и оставляли стоять в 24-ячеечной чашке эндотелиальными клетками вверх. Затем 500 мкл нейтрализованного коллагена типа I (Cell Matrix Type I-A; производство