Применение селективных антагонистов альфа1b-адренергического рецептора для улучшения состояния при сексуальной дисфункции

Применение селективных антагонистов альфа1b-адренергического рецептора для улучшения состояния при сексуальной дисфункции

Реферат

 

Изобретение относится к новым селективным антагонистам _1b-адренергическим рецепторам формулы :

где А представляет собой 2-тетрагидрофурил, 2-фурил, замещенный линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, бензилокси-группу или феноксиалкильную группу, замещенную линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, и/или алкокси-группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, или энантиомер, диастереоизомер или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, а также к фармацевтической композиции на основе этих соединений, обладающий способностью улучшать состояние, связанное с сексуальной дисфункцией. Изобретение относится также к применению известных соединений, аналогичных по своей структуре соединениям формулы I, для получения лекарственных средств для лечения сексуальной дисфункции и фармацевтической композиции на их основе. Технический результат – получение соединений и фармацевтических средств на их основе для лечения сексуальной дисфункции. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 9 табл.

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым селективным антагонистам _1b-адренергического рецептора и к применению этих и других селективных антагонистов _1b-адренергического рецептора для получения лекарственных препаратов для лечения сексуальной дисфункции человека. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим селективные антагонисты _1b-адренергического рецептора и, необязательно, содержащим также простагландины, прямые дилататоры, или ингибиторы 5 цГМФ(cGMP)-фосфодиэстеразы. Наконец, изобретение относится к способу идентификации соединений, полезных для лечения пациентов, страдающих сексуальной дисфункцией.

Предпосылки к созданию изобретения

Сексуальная дисфункция у мужчин и женщин возникает в результате различных механизмов. У мужчин импотенция представляет собой неспособность достигнуть и поддерживать эрекцию, достаточную для полового сношения. Эрекция достигается как результат притока крови в пещеристые тела пениса, что приводит к гиперемии пещеристых тел и последующей эрекции пениса. По оценке, 30 миллионов американских мужчин в некоторой степени испытывают эректильную дисфункцию, преобладание которой увеличивается с возрастом.

Причины импотенции можно разделить на две подкатегории:

1) органическую и 2) психологическую. Органические аспекты импотенции вызываются лежащим в основе сосудистым заболеванием, таким как заболевание, связанное с гипертонией, сахарным диабетом и прописанными лекарствами. Около половины всех случаев импотенции имеют сосудистую природу. Поскольку физиологический процесс эрекции инициируется увеличением кровотока через артерии пениса и сбросом крови в сосудистые пространства пещеристых тел, эректильная дисфункция может проистекать из неспособности артерий пениса расширяться, что подавляет, таким образом, кровоток в эректильную ткань.

Симпатические пути играют основную роль в невральном контроле эрекции пениса. Общепринято, что в состоянии детумесценции выделение норадреналина (НА (NA)), действующего на постсинаптические ₁-антагонисты на кавернозных артериях и на пещеристых телах, вносит вклад в поддержание гладкой мышцы пениса в сокращенном состоянии. Напротив, внутрикавернозная инъекция ₁-антагонистов, подобных феноксибензамину, фентоламину и моксизилиту, приводит к тумесценции и эрекции.

Недавно было сообщение об эрекционном отклике на трансуретральный празозин у мужчин, а также о расслабляющем влиянии данного антагониста на выделенные ткани и сосуды пениса у особей человека, собаки и крысы мужского пола.

У женщин сексуальный отклик начинается со стимуляции, которая вызывает гиперемию сосудов и приводит к смазыванию влагалища при подготовке к введению пениса. Смазывание происходит вследствие образования выделения, которое, наряду с генитальной гиперемией, образует так называемую оргазменную основу, предшествующую оргазму. Короче говоря, женская сексуальная дисфункция может происходить из-за помех на различных стадиях полового сношения и может относиться либо к органическим, либо к функциональным причинам, либо к ним обеим.

Некоторые причины включают в себя стресс, беспокойство, депрессию, усталость, межличностные конфликты между партнерами или попросту старение, могут приводить к неспособности к гиперемическому отклику, подавляя, таким образом, нормальное смазывание влагалища. В этом состоянии женщины могут быть неспособны к достижению нормального сексуального отклика без соответствующего лечения. Недавно было доказано, что как вагинальная сосудистая гиперемия, так и клиторальная эрекция зависят от увеличенного кровотока. Более того, как сообщалось и для сексуального органа у самцов, было показано, что местная инъекция во влагалище ₁-адренергических антагонистов, таких как фентоламин, способна увеличить кровоток и внутривлагалищное давление вплоть до уровней, сопоставимых с уровнями, которых достигают стимуляцией тазового нерва. Эти данные ясно указывают на то, что норадреналин играет важную роль в поддержании мягкости рассматриваемого органа также и в женском сексуальном тракте.

Таким образом, важно идентифицировать новые продукты, обладающие антагонистической активностью по отношению к ₁-адренорецепторам, которые могут быть полезны для стимуляции сосудистого расширения артерий в стенках влагалища и клиторе, улучшая при этом смазывание и способствуя продолжению полового акта.

Фармакологические, биохимические исследования и исследования связывания радиолигандов показали наличие трех различных подтипов ₁-рецепторов с высоким сродством к празозину, а именно _1А-( _1а-), _1В-( _1b) и _1D-( _1d-), при этом индексы со строчными буквами используют для рекомбинантных рецепторов, а индексы с прописными буквами - для рецепторов в нативных тканях. В функциональных исследованиях были также идентифицированы ₁-рецепоры с низким сродством к празозину и названы _1L-.

Некоторые исследования показали наличие данных подтипов ₁-адренергических рецепторов в кавернозных тканях животных и человека. Методом гибридизации in situ со специальными олигонуклеотидными зондами и методами иммунного анализа показано, что кавернозные ткани тела человека и крысы экспрессируют все три подтипа клонированных ₁-адренергических рецепторов.

С другой стороны, функциональные исследования тканей, относящихся к мужскому половому органу человека, являются спорными, и предполагается участие всех трех подтипов клонированных ₁-АДР, или что подтип _1L-АДР является основным медиатором HA-вызванного сокращения в данной ткани. Напротив, о сосудах влагалища до сих пор ничего не известно.

Фармакологическое доказательство однозначного наличия вполне определенного подтипа(пов) ₁-адренергических рецепторов в ткани пениса или влагалища представляло бы большое достижение в области лечения мужской или женской сексуальной дисфункции, предоставляя возможность использования селективных ₁-антагонистов.

₁-Антагонисты, используемые в настоящее время для лечения преимущественно мужской импотенции, оказывают нежелательные побочные эффекты, такие как приапизм, болезненная эрекция чрезмерной продолжительности, которая может привести к фиброзу кавернозной ткани. Другими побочными эффектами являются боль в пенисе и гипотония.

Цель настоящего изобретения состоит в удовлетворении осознанной необходимости в селективных ₁-антагонистах, не подвергающих импотентную мужскую особь побочным эффектам известных методов лечения, в особенности сердечно-сосудистого типа.

Краткое описание сущности изобретения

Данное изобретение направлено на лечение сексуальной дисфункции. С этой целью изобретение связано с применением соединений, имеющих общую формулу I

где А представляет собой 2-фурил, замещенный 2-фурил, 2-тетрагидрофурил, замещенную алкокси-, или замещенную феноксиалкильную группу, а В представляет собой одну из следующих групп формулы B₁, B₂ или В₃:

с условием, что если В является группой B₁, то А представляет собой замещенную феноксиалкильную группу,

или любого энантиомера, диастереоизомера или фармацевтически приемлемой соли такого соединения,

для получения лекарственного препарата для лечения сексуальной дисфункции. Данный лекарственный препарат может также содержать простагландин, прямой вазодилататор или ингибитор 5 цГМФ фосфодиэстеразы.

Некоторые из соединений I являются новыми. Соответственно, в изобретении представлены также соединения общей формулы II

где А представляет собой 2-тетрагидрофурил, замещенный 2-фурил, замещенную алкокси- или замещенную феноксиалкильную группу,

и энантиомеры, диастереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли таких соединений.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение II или любой энантиомер, диастереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, также включены в данное изобретение. Включены в него также и фармацевтические композиции, содержащие соединение I или любой энантиомер, диастереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения и простагландин, прямой вазодилататор, или ингибитор 5 цГМФ фосфодиэстеразы и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

В другом аспекте изобретение связано с использованием соединения, которое

(a) связывается с _1b-адренергическими рецепторами млекопитающих, со сродством по меньшей мере около 10^-8 М, и

(b) связывается с _1b-адренергическими рецепторами млекопитающих, со сродством, по меньшей мере в 10 раз большим, чем сродство, с которым данное соединение связывается с _1а- или _1d- или _1L-адренергическими рецепторами млекопитающих для получения лекарственного препарата для лечения сексуальной дисфункции.

В следующем аспекте изобретение связано со способом идентификации соединения, полезного для лечения сексуальной дисфункции. Данный способ включает в себя стадии

(a) индивидуального определения аффинности связывания контрольных соединений с _1b-адренергическим рецептором млекопитающих и _1a- или _1d-адренергическим рецептором методами связывания радиоактивного рецептора,

(b) определения аффинности в отношении _1L-адренергического рецептора путем противодействия эффекту сокращения на ₁-адренергических рецепторах на выбранной ткани млекопитающего, и

(c) иденитификации таких соединений, которые

(1) связываются с _1b-адренергическим рецептором с аффинностью по меньшей мере около 10^-8 М, и

(2) связываются с _1b-адренергическим рецептором с аффинностью по меньшей мере в 10 раз большей, чем аффинность связывания данного соединения с _1a-, или _1d-, или _1L-адренергическими рецепторами.

Подробное описание сущности изобретения

В соединениях I группа В₂ предпочтительно имеет следующую стереохимию

а группа В₃ предпочтительно имеет цис-стереохимию, причем соединительные атомы водорода имеют одинаковую ориентацию

при этом первое предпочтительно. Кроме того, в соединениях I предпочтительно замещенные феноксиалкильные группы А имеют формулу

где R₁ представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, a R ₂ представляет собой алкокси-группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; при этом наиболее предпочтительной замещенной феноксиалкильной группой является 6-изопропил-2-метоксифеноксиметильная группа.

Наиболее предпочтительные соединения I включают в себя:

- 4-амино-6,7-диметокси-2-[4-[(2-метокси-6-изопропилфенокси-ацетил)-1-пиперазинил]хиназолин (соединение А),

- 4-амино-6,7-диметокси-2-[(4aR,8aS)-4-(2-фуроил)-цис-октагидро-1-хиноксалинил]хиназолин (соединение В) и

- 4-амино-6,7-диметокси-2-[3(S)-3-(трет-бутилкарбамоил)-4-(2-фуроил)-1-пиперазинил]хиназолин (соединение С).

В соединениях II октагидрохиноксалиновое кольцо предпочтительно имеет (4aR,8aS) конфигурацию. Предпочтительные замещенные феноксиалкильные группы А являются теми же, что и группы, предпочтительные для соединений I. Замещенный алкокси подходящим образом является бензилокси, а замещенный 2-фурил предпочтительно представляет собой 5-метил-2-фурил. В частности, предпочтительны следующие соединения II:

- 4-амино-6,7-диметокси-2-[(±)-4-(2-метокси-6-изопропилфенокси-ацетил)-цис-октагидро-1-хиноксалинил]хиназолин,

- 4-амино-6,7-диметокси-2-[(±)-4-(5-метил-2-фуроил)-цис-октагидро-1-хиноксалинил] хиназолин,

- 4-амино-6,7-диметокси-2-[(±)-4-(2-тетрагидрофуроил)-цис-октагидро-1-хиноксалинил] хиназолин, и

- 4-амино-6,7-диметокси-2-[(±)-4-бензилоксикарбонил-цис-октагидро-1-хиноксалинил]хиназолин.

Способы получения производных хиназолина формулы I описаны в следующих ссылках: WO 95/25726; Giardina D. еt al., J. Med. Chem. 39, 4602-7 (1996); WO 97/11698.

Синтез соединений формулы I можно провести по следующей схеме:

Исходное соединение 1 коммерчески доступно (например, от Lancaster Synthesis Ltd, Eastgate, White Lund, Morecambe, Lancashire, LA3 3DY, England), или иначе может быть получено, как описано у Althuis et al., J. Med. Chem. 20, 146-149 (1977). Амины Н-В-Н могут быть либо в виде рацематов, либо в гомохиральной форме, где это уместно, и могут быть коммерчески доступными, например пиперазин, или могут быть получены описанными в литературе способам. Например, амин

можно получить, как описано у Brill et al., J. Org. Chem. 28, 1135-1138 (1963), или путем стереоселективного синтеза, описанного Brill et al., J. Org. Chem. 29, 579-581 (1964), а амин

можно получить на основе из 2-пиразинкарбоновой кислоты при амидировании с последующим восстановлением и разделением, как описано в Tetr. Lett. 35, 673-676 (1994). Данную реакцию проводят при 150-200°С без растворителя или в присутствии подходящего полярного растворителя, такого как изоамиловый спирт, или нормальный бутиловый спирт, при температуре кипения.

Промежуточные соединения АСОХ коммерчески доступны или могут быть получены, когда А=феноксиалкил, исходя из соответствующего фенольного производного, путем реакции с эфиром галогеналкилкислоты с последующим гидролизом и хлорированием, способами, которые известны специалисту в данной области и описаны в примере 1 для

Конденсацию для получения I можно осуществить путем реакции 2 с АСОХ, где Х представляет собой атом галогена (например, хлора), в хлорсодержащем растворителе, таком как хлороформ или хлористый метилен, или в апротонном полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропиламин, при температуре от 0°С до 40°С. Альтернативно, когда Х представляет собой гидроксильную группу, конденсацию можно провести в хлорсодержащем или в апротонном полярном растворителе, таком как приведенные выше, в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, и промотирующего агента, такого как 4-диметиламинопиридин, при температуре от 0°С до 40°С, или другой эквивалентной.

Альтернативно, можно использовать следующую схему:

Подходящие ацилхлориды вводят во взаимодействие с соединениями НВН в полярных растворителях, таких как диметилформамид, ацетон или ацетонитрил, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, или цезия, или триэтиламин, при 20-100°С.

После этого промежуточные соединения АС(О)ВН вводят во взаимодействие с соединением 1, получая соединения I. Данное алкилирование можно провести в полярном протонном растворителе, таком как изоамиловый спирт и нормальный бутиловый спирт, или в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от 60°С до кипения.

Энантиомеры соединений I, в которых В является В₂, можно получить, исходя из подходящих НВ₂Н энантиомеров, которые получают путем образования соли рацемата с оптически активной кислотой, такой как (S)-10-камфорсульфокислота в подходящем растворителе или смеси растворителей, с последующим разделением диастереомерных солей путем перекристаллизации. Аналогичным образом, энантиомеры соединения I, в которых В является В ₃, можно получить путем образования соли рацемического промежуточного соединения 2 с подходящей оптически активной кислотой с последующим разделением диастереомеров.

Скрининг соединений-кандидатов для идентификации соединений, которые полезны для воплощения изобретения на практике, включает в себя измерение специфической активности связывания этих соединений с различными нейронными ₁-адренергическими рецепторами (таким как _1a-, _1b- и _1d-подтипы, согласно способу Testa et al., Pharmacol. Comm. 6:79-86, 1995), которое можно осуществить с использованием большого числа способов, хорошо известных в данной области, таких как конкурентное связывание с нативными или клонированными рецепторами.

Обычно используют биологический источник, например, _1b-адренергических рецепторов, в котором данный рецептор присутствует в достаточно высокой концентрации, так чтобы определить связывание меченого лиганда было легко. Этот источник может содержать ткань или жидкость млекопитающего (либо in situ, либо после выделения из млекопитающего), или культуру клеток ткани. Рецептор-мишень можно экспрессировать либо из эндогенного (нативного) гена, либо из трансфектированного кодирующего рецептора рекомбинантного гена. Например, печень крысы является богатым (нативным) источником _1B -адренергических рецепторов (Taddei et al., Life Sci. 53: PL177-PL181, 1993). Альтернативно, кДНК _1b-адренергического рецептора хомяка можно временно экпрессировать в клетках COS-7 в культуре (Cottecchi S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 7159-7163, 1988), а кДНК _1b-адренергических рецепторов человека можно экпрессировать в клетках СНО (яичник китайского хомячка) в культуре (Testa et al., Pharmacol. Comm. 6:79-86, 1995).

Кроме того, кДНК _1a- и _1d-адренергических рецепторов человека была экспрессирована в клетках СНО (Testa et al., Pharmacol. Comm. 6:79-86, 1995), тогда как клоны адренергического рецептора _1a быка (ранее _1c) (Schwin et al., J. Biol. Chem. 265:8183-8189, 1990) и _1d крысы (Lomasney et al., J. Biol. Chem. 266: 6365-6369, 1991) были временно экспрессированы в COS-7 клетках и могли быть использованы для достижения селективности для _1b-адренергического рецептора с помощью техники связывания радиорецептора.

После этого определяли способность тестируемых соединений конкурировать с соответствующим меченным лигандом за связывание с рецептором и рассчитывали константу связывания (Ki), используя уравнение Ченга и Прусова (Cheng et al., Biochem Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973) или эквивалентный метод расчета, хорошо известный в данной области. Подробное описание дано в примере 8 далее.

С другой стороны, для определения аффинности соединений в отношении подтипа _1L-адренергических рецепторов не существует никаких методов связывания радиорецепторов, даже несмотря на то, что этот подтип можно изучать функциональными способами в различных тканях, таких как брыжеечная или сонная артерии кролика, выводы сосудов и малая брыжеечная артерии крысы, предстательная железа человека (для обзора смотри Doherty J.R. Eur. J. Pharmacol. 361: 1-15, 1998), а также аорта кролика, предварительно обработанная хлорэтилклонидином (Testa et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281: 1284-1294, 1997).

В данном подходе определяют способность тестируемых соединений подавлять вызванное НА сокращение сосудов и оценивают константу диссоциации (К_b) (Arunlakshana et al., J. Pharmacol. Chemoter. 14: 45-58, 1959), или применяют эквивалентный расчетный метод, хорошо известный в данной области. Подробное описание приведено в примере 9 далее.

Как обсуждалось выше, соединения, полезные для воплощения данного изобретения на практике, связываются с _1b-адренергическим рецептором с Ki, составляющей по меньшей мере 10^-8 М, и имеют аффинность в отношении к _1a-, _1b- и _1L-адренергических рецепторов, по меньшей мере в 10 раз меньше. Как только определили, что какое-либо соединение обладает вышеупомянутыми характеристиками, его фармакологическую активность можно доказать с использованием одной или более модельных систем на животных для изучения эрекции самца. Полезные модельные системы на животных включают в себя повышение внутрикавернозного давления у анастезированных крыс и/или собак.

В таких способах соединения вводят в пещеристое тело и измеряют развившееся внутрикавернозное давление одновременно с давлением крови. Эффективность данных соединений лучше определять путем оценки соотношения между внутрикавернозным и кровяным давлением, которые строго коррелированы. Таким образом получают индекс активности, выражаемый в виде процентной величины и отражающий процент ВКД (ICP) по отношению к давлению крови, который может достигать максимального значения 100%. Такие способы подробно описаны в примерах 10 и 11 далее.

Как определено с использованием вышеуказанного в моделях in vivo, полезные соединения вызывают значительное увеличение, по сравнению с контролем носителя, отношения ВКД/ДК при местном введении в дозе 10-1000 мкг, причем давление крови снижается более чем на 20% (30% только при самой большой дозировке). Модель для измерения эффектов продуктов изобретения на влагалищное и клиторальное давление описана в примере 12.

Терапевтические применения

Данное изобретение включает в себя фармацевтические составы, содержащие перечисленные выше антагонисты _1a-адренергического рецептора для лечения мужской и женской сексуальной дисфункции, в частности сексуальной дисфункции вследствие сосудистой природы.

Не желая быть связанными теорией, невральный симпатический контроль поддерживает пенис и стенки влагалища, а также клитор, в их мягком состояниии, и противодействие эффекту симпатических медиаторов в этих тканях с помощью селективных антагонистов _1b-адренергического рецептора позволяет преодолеть этот негативный контроль, с расслаблением гладкой мышцы пениса и расширением кавернозных артерий у мужчин и сосудистой гиперемии у женщин. В результате у мужчин возрастает кровоток в трабекулярные полости пещеристых тел, вызывая в пенисе гиперемию (тумесценцию). Расширение трабекулярных стенок к белочной оболочке сдавливает подоболочные венулы и препятствует оттоку крови, приводя к продолжительной тумесценции, то есть эрекции. У женщин сжатие сосудов позволяет произойти смазыванию влагалища, таким образом, удовлетворительной сексуальной активности.

“Эффективное количество” соединения для лечения сексуальной дисфункции представляет собой количество, приводящее к измеримому улучшению эрекции. У мужчин дополнительным параметром является продолжительность эрекции, тогда как у женщин эффективное количество представляет собой такое количество, которое приводит к измеримому количеству кровотока в клиторе и стенке влагалища.

Эффективное количество для лечения сексуальной дисфункции можно определить экспериментально при использовании способов, известных в данной области, таких как установление матрицы дозировок и частот и сопоставление группы экспериментальных единиц или субъектов в каждой точке данной матрицы. Точное количество, предназначенное для введения пациенту, может изменяться в зависимости от состояния и тяжести расстройства и физического состояния пациента. Измеримое улучшение любого симптома или параметра может определить врач, специализирующийся в данной области, или оно может быть сообщено врачу пациентом. Клинически значительное улучшение определяют как улучшение, заметное пациенту и/или врачу.

Предпочтительно соединения согласно изобретению применяют в сочетании с приемлемым фармакологическим носителем до введения. Такие композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения согласно изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Например, когда введение осуществляют путем инъекции, готовят водный раствор, применимый при внутрикавернозной инъекции в пенис. В этом случае носители включают в себя, не ограничиваясь ими, воду, физиологический раствор, забуференный физиологический раствор, соли, глицерин и этанол, либо по отдельности, либо в сочетании. Кроме того, к данным композициям можно добавить нераздражающий консервант, например, такой как хлорид бензалкония.

В случае внутримочеточникового, подкожного или местного введения фармацевтический носитель включает в себя, не ограничиваясь ими, гели, такие как минеральные гели, мази, кремы, растворы, спреи, порошки, пены и липосомные составы. Носитель является водорастворимым, нераздражающим и неповышающим чувствительность кожи. В предпочтительном способе воплощения носитель для введения данного типа имеет полумягкую кремоподобную консистенцию. Этого можно достичь при использовании гидрогеля, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза.

Для внутривлагалищного введения в виде влагалищного душа фармацевтические носители включают в себя, не ограничиваясь ими, воду, физиологический раствор, забуференный физиологический раствор, соли, глицерин и этанол, либо по отдельности, либо в сочетании. Более того, к данным композициям можно добавить нераздражающий консервант, включающий в себя, например, хлорид бензалкония.

Носители для введения в виде крема или влагалищного суппозитория включают в себя, но не ограничиваются ими, пропиленгликоль, гидрированный ланолин, масло сладкого миндаля, полигликолевые эфиры жирных кислот, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, эдетат натрия, триглицериды жирных кислот, желатин, глицерин, двуокись титана, парабены.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут необязательно включать в себя прочие активные агенты, которые повышают или дополняют улучшающие половой акт эффекты соединений данного изобретения. Такие активные агенты включают в себя, не ограничиваясь ими, простагландины, например простагландин Е₂; прямые вазодилататоры, например папаверин; и ингибиторы фосфодиэстеразы V типа, например, 1-{[3-(4,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[3,4-d]-пиримидин-5-ил-4-этоксифенил]-4-метилпиперазин, известный так же как сильденафил. Данные соединения дополняют прямое действие соединений согласно изобретению в осуществлении требуемых улучшающих эффектов. Использование любого соединения согласно изобретению совместно с сильденафилом может, кроме того, позволить снизить дозу последнего, что сводит к минимуму нежелательные побочные эффекты при введении этого сочетания перорально или внутривенно, или также одним из способов, обсуждаемых в следующих параграфах.

Предпочтительно соединения данного изобретения вводят одним из следующих способов. Соединения согласно изобретению можно вводить путем инъекции, при этом соединения согласно изобретению растворяют в физиологическом растворе в концентрации, изменяющейся в интервале от 0,2 до 20 мг/мл. Объем 0,5 мл вводят внутрикавернозно. В другом примере предпочтительного способа соединения согласно изобретению составляют в минеральном геле, который затем применяют снаружи во внутримочеточниковый катетер. Дозировка соединений данного изобретения находится в интервале от 1 до 10 процентов от массы применяемого геля. Катетер вставляют в мочеиспускательный канал с целью введения соединений согласно изобретению внутрь мочеточника и осуществления расширения сосудов, необходимого для эрекции.

Путем инъекции можно вводить любое количество вышеописанных соединений, которое эффективно для облегчения сексуальной дисфункции человека. Для разовой дозы используют интервал примерно от около 0,1 до 10 мг/дозу. Предпочтительно в разовой дозе используют примерно от 0,3 мг/дозу до 3 мг/дозу.

В случае влагалищного душа концентрация может изменяться в интервале от 0,2% до 5%, тогда как для влагалищного крема концентрация может изменяться в интервале от 1% до 10%. Количество, которое можно ввести при помощи влагалищного суппозитория, может изменяться в интервале от 1 до 100 мг.

Изобретение иллюстрировано следующими примерами и таблицами и фигурами, на которые имеются ссылки в примерах.

Пример 1

Гидрохлорид 4-амино-6,7-диметокси-2-[4-(2-метокси-6-изо-пропилфеноксиацетил)-1-пиперазинил]хиназолина

(I: А=2-метокси-6-изопропилфеноксиметил, В=В₁ ) (соединение А)

2-Метокси-6-изопропилфеноксиуксусная кислота (1А)

Раствор 11,1 мл этилбромацетата в 10 мл толуола прибавляли по каплям при комнатной температуре в течение примерно 15 минут к смеси 20 г NaOH, 30 мл Н₂O, 1,1 г хлорида триэтилбензиламмония, 8,4 г 2-изопропил-6-метоксифенола (полученного по Johnson et al., Tetrahedron, 38, 1397-1404 (1982)) и 40 мл толуола. Смесь энергично перемешивали при той же температуре в течение 2 ч, а затем в течение 2 ч при 60-65°С и в течение 6,5 ч при кипении. Во время этой последней стадии прибавляли раствор 6 мл этилбромацетата в 10 мл толуола. В конце смесь разбавляли 250 мл Н₂О. Водную фазу отделяли и обрабатывали концентрированной НСl; эмульгированный осадок экстрагировали Et₂O (3×50 мл) и промывали органическую фазу водой. Следующую экстракцию проводили 40 мл 20 %-ного Nа₂СО₃ и обрабатывали этот слабощелочной раствор концентрированной НСl и экстрагировали Et₂O (3×40 мл). Экстракты объединяли и выпаривали растворитель, получая 8 г (72%) указанного в заголовке соединения; т.кип. 190°С/0,7 мм рт.ст.

Гидрохлорид 4-амино-6,7-диметокси-2-[4-(2-метокси-6-изо-пропилфеноксиацетил)-1-пиперазинил]хиназолина

К кипящему раствору 6 г промежуточного соединения IА в 30 мл ССl₄ прибавляли по каплям 3,6 мл SOCl₂ и перемешивали смесь при кипении 2 ч. Маслянистый остаток, полученный при упаривании реакционной смеси, растворяли в 26 мл СНСl ₃ и прибавляли этот раствор по каплям в течение 30 минут к перемешиваемому раствору 7,75 г 4-амино-6,7-диметокси-2-(1-пиперазинил)хиназолина и 4,1 г Et₃N в 50 мл ДМФА. После перемешивания в течение 2 ч растворители выпаривали досуха. Остаток растворяли в 250 мл СНСl₃. Данный раствор промывали 2,5%-ным NаНСО ₃, а затем H₂O и, наконец, упаривали досуха. Очистку производили методом колоночной хроматографии с использованием СНСl₃/МеОН 100:3 в качестве элюирующей смеси. Остаток суспендировали в 100 мл кипящего этанола, а затем добавляли этанольный НСl в небольшом избытке до растворения. После охлаждения гидрохлоридную соль выделяли отсасыванием и перекристаллизовывали из этанола, получая 6,4 г (45%) продукта; т.пл. 252-254°С.

Пример 2

Гидрохлорид 4-амино-6,7-диметокси-2-[(4aR,8aS)-4-(2-фуроил)-цис-октагидро-1-хиноксалинил]хиназолина

(I: А=2-фурил, В=В₃) (соединение В)

(±)-(2-Фуроил)-цис-октагидрохиноксалин (2А)

Прибавляли по каплям 1,44 г 48 %-ной бромистоводородной кислоты к раствору 3,85 г цис-октагидрохиноксалина (полученного, как описано Brill et al., J. Org. Chem. 28, 1135-1138 (1963)) в 26 мл этанола и 4 мл Н₂O при перемешивании при 40-45°С. К полученному раствору прибавляли по каплям 1,16 г 2-фуроилхлорида в течение 15 минут и продолжали перемешивание в течение 3 ч при 80°С. Раствор концентрировали до малого объема, разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Остаток, полученный после выпаривания растворителя, очищали флэш-хроматографией при элюировании смесью петролейный эфир:этилацетат:метанол:28%-ный водный аммиак 8:6:2:0,2, получая 2,35 г (40%) требуемого соединения. Т.пл. 178°С разл.

(±)-1-(2-Фуроил)-цис-октагидрохиноксалин (2В)

Раствор 2,35 г вышеуказанного промежуточного соединения 2А в 22 мл метанола обрабатывали раствором 1,54 г (S)-(+)-миндальной кислоты в 22 мл метанола. Смесь упаривали досуха, получая остаток, который кристаллизовали, растворяя твердое вещество в 265 мл горячего этилацетата, а затем уменьшая объем при упаривании примерно до 130 мл. Выпавший осадок перекристаллизовывали еще шесть раз из того же растворителя, получая 0,4 г соли (+)-манделата; т.пл. 188-190°С, [] ²⁰_D=+79,4° (с=1, МеОН). Соль растворяли в воде, охлажденный льдом раствор подщелачивали 2N NaOH и экстрагировали полученную смесь хлороформом (3×22 мл). При удалении высушенного растворителя получали 0,21 г требуемого соединения в виде воскообразного твердого вещества; т.пл. 47-50°С, [] ²⁰_D=+70,1° (с=1, МеОН).