Замещенные производные имидазолидина, способ получения и фармацевтический препарат

Замещенные производные имидазолидина, способ получения и фармацевтический препарат

Реферат

 

Изобретение относится к замещенным производным имидазолидина формулы 1

где W обозначает R¹ -A-C(R¹³) или

где кольцевая система может быть замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R¹³ и где L обозначает C(R¹³) и ml и m2 независимо друг от друга означают 0, 1, 2, 3 или 4, причем сумма ml + m2 равна 3 или 4; Y обозначает карбонильную группу; A обозначает прямую связь или двухвалентный остаток фенилена, В обозначает двухвалентный (С₁–C ₆)-алкиленовый остаток, причем (С₁–C ₆)-алкиленовый остаток незамещен или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными остатками из ряда (С ₁–C₈)-алкил и (С₃–C₁₀)-циклоалкил-(С ₁–C₆)-алкил, Е обозначает R¹⁰ CO, HCO или R⁸O-CH₂; R - Н или (C₁ -C₈)-алкил, (С₃–C₁₂)-циклоалкил-(С ₁–C₈)-алкил или в случае необходимости замещенный (С₆–C₁₄)-арил, причем все остатки R независимо друг от друга могут быть одинаковыми или различными; R¹ - Н, (C₁-C₁₀)-алкил, который, при необходимости, может быть однократно или многократно замещен фтором, или остаток X-NH-C(=NH) –R²⁰, X - Н, R ² - Н или (C₁-C₈) -алкил; R³ - Н, (C₁-C₁₀) -алкил, который, при необходимости, может быть однократно или многократно замещен фтором, при необходимости замещенный (C₆-C₁₄ )-арил, при необходимости, замещенный гетероарил, (C₆ -C₁₂)-бициклоалкил, R¹¹NH, COOR²¹ , CONHR⁴ или CONHR¹⁵; R⁴ - (C ₁-C₁₀)-алкил, который незамещен или замещен однократно или многократно одинаковыми или различными остатками из ряда гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-((C ₁-C₁₀)-алкил)-аминокарбонил, (C₁-C ₈)-алкоксикарбонил, R⁵, R⁶-СО, R⁵ обозначает, при необходимости, замещенный (С ₆-С₁₄)-арил, R⁶ обозначает остаток природной или неприродной аминокислоты, R⁸ - Н или (C₁-C₁₀)-алкил, причем R⁸ независимо друг от друга могут быть одинаковыми или различными, R¹⁰ - гидрокси, (С₁-C₁₀)-алкокси, (С ₁-C₈)-алкилкарбонил окси-(C₁ -C₆)-алкокси, (С₁-C₈)-алкоксикарбонилокси-(C ₁-C₆)-алкокси, амино, моно- или ди-((С ₁-C₁₀)-алкил)–амино или R⁸R⁸ N-CO-(C₁-C₆)-алкокси, причем остатки R⁸ независимо друг от друга могут быть одинаковыми или различными, R¹¹ обозначает R^12a-О-CO или R^12a-S(О)₂, R^12a обозначает (С₁-C₁₀)-алкил, при необходимости замещенный (С₆–C₁₄)-арил, при необходимости замещенный в арильном остатке (С₆–C₁₄)-арил-(С ₁–C₄)-алкил или R¹⁵, R¹³ - Н или (С₁-C₆)–алкил, который при необходимости может быть однократно или многократно замещен фтором, R¹⁵ обозначает R¹⁶-(C₁-C₆ )-алкил или R¹⁶; R¹⁶ обозначает 6-членный до 24-членного бициклический или трициклический остаток, R ²⁰ обозначает прямую связь или (C₁-C₆ )-алкилен; R²¹ - Н или (C₁-C₈ )-алкил, R³⁰ обозначает один из остатков R³² (R)N-CO-N(R)-R³¹ или R³²(R)N-CS-N(R)-R ³¹; R³²-CO-N(R)-R³¹ или R^12а О-CO-N(R)-R³¹, причем R³⁰ не может означать R³²-CO-N(R)-R³¹, если одновременно W обозначает R¹ -A-C(R ¹³), А обозначает прямую связь и R¹ и R¹³ - Н, R³¹ обозначает двухвалентный остаток -R³³-R³⁴-R³⁵-R³⁶, причем R³⁶ связан с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле 1, R³² обозначает (C₁-C₈ )-алкил, который, при необходимости, может быть однократно или многократно замещен фтором, (C₃-C₁₂ )- циклоалкил, при необходимости замещенный (С₆–C ₁₄)-арил, при необходимости замещенный в ариле (С₆ –C₁₄)-арил-(С₁–C₈)-алкил или при необходимости замещенный гетероарил, R³³ обозначает прямую связь, R³⁴ обозначает двухвалентный остаток из ряда (C₁-C₈)-алкилен, при необходимости, замещенный (С₆-С₁₄)-арилен; R³⁵ обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C₁ -С₈)-алкилена; R³⁶ обозначает прямую связь, е и h обозначают независимо друг от друга 0 или 1; во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли; способу получения соединений I; фармацевтическому препарату, обладающему способностью ингибировать адгезию и/или миграцию лейкоцитов и/или VLA-4-рецепторов. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 13 табл.

Настоящее изобретение относится к замещенным производным имидазолидина формулы I

в которой В, E, W, Y, R, R², R³, R³⁰₁, e и h имеют указанные ниже значения. Соединения формулы I представляют собой ценные активные вещества лекарственных средств, которые годны, например, для терапии и профилактики воспалительных заболеваний, например, ревматоидного артрита или аллергических заболеваний. Соединения формулы I являются ингибиторами адгезии и миграции лейкоцитов и/или антагонистами принадлежащего к группе интегринов адгезионного рецептора VLA-4. Они пригодны универсально для терапии или профилактики заболеваний, которые вызываются нежелательным масштабом адгезии лейкоцитов и/или миграции лейкоцитов или связаны с этим, или при которых играют роль взаимодействия клетка-клетка или клетка-матрикс, основанные на взаимодействиях VLA-4-рецепторов с их лигандами. Далее изобретение относится к способу получения соединений формулы I, к их применению, в частности, в качестве действующих веществ лекарственных средств и к фармацевтическим препаратам, содержащим соединения формулы I.

Интегрины являются группой адгезионных рецепторов, которые играют существенную роль при процессах связывания клетка-клетка и клетка-внеклеточный матрикс. Они имеют -гетеродимерную структуру и показывают широкое клеточное распространение и высокую степень эволютивной консервации. К интегринам принадлежит, например, рецептор фибриногена на тромбоцитах, который взаимодействует прежде всего с RGD-последовательностью фибриногена или рецептор витронектина на остеокластах, который взаимодействует прежде всего с RGD-последовательностью витронектина или остеопонтина. Интегрины разделяют на три большие группы: 2-подсемейство с представителями LFA-1, Мас-1 и р150/95, которые, в частности, ответственны за межклеточные взаимодействия иммунной системы и подсемейства 1 и 3, представители которых способствуют, главным образом, прикреплению клеток к компонентам внеклеточного матрикса (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Интегрины 1-подсемейства, называемые также VLA-протеинами (очень поздний(активационный)антиген), включают, по меньшей мере, шесть рецепторов, которые специфически взаимодействуют с фибронектином, коллагеном и/или ламинином как лигандами. В пределах VLA-семейства интегрин VLA-4(41) нетипичен в том отношении, что он ограничен, главным образом, лимфоидными и миелоидными клетками и у последних он ответственен за межклеточные взаимодействия с большим количеством других клеток. VLA-4 способствует, например, взаимодействию Т- и В-лимфоцитов с гепарин II-связывающим фрагментом фибронектина плазмы человека (FN). Связывание VLA-4 с гепарин II-связывающим фрагментом фибронектина плазмы основывается прежде всего на взаимодействии с LDVP-последовательностью. В отличие от рецептора фибриногена или витронектина VLA-4 не является типичным РGD-связывающим интегрином (Kilger und Hoizmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).

Циркулирующие в крови лейкоциты обычно обнаруживают только небольшое сродство к сосудистым эндотелиальным клеткам, которые выстилают кровеносные сосуды. Цитокины, выделяемые воспалительной тканью, вызывают активирование клеток эндотелия и тем самым экспрессию большого количества поверхностных антигенов клетки. Последние включают, например, адгезионную молекулу ELAM-1 (endothelial cell adhesion molecule-1; также обозначаемую как Е-селектин), которая связывает в том числе нейтрофилы, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), которая взаимодействует с LFA-1 (leucocyte function-associated antigen 1) на лейкоцитах, и VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), которая связывает различные лейкоциты, в частности, лимфоциты (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). ELAM-1=молекула (фактор) адгезии эндотелиальных клеток 1, ICAM-1=молекула (фактор) межклеточной адгезии 1, LFA-1=антиген, ассоциированный с функцией лейкоцитов, 1, VCAM-1=молекулы (фактор) адгезии сосудистых клеток. VCAM-1, как и ICAM-1, является членом суперсемейства иммуноглобулинов генов. VCAM-1 (известный сначала как INCAM-110) был идентифицирован как адгезионная молекула, которая индуцируется на эндотелиальных клетках воспалительными цитокинами, такими как TNF и IL-1, и липополисахаридами (LPS). Elices et al. (Cell 1990, 60, 577) показали, что VLA-4 и VCAM-1 образуют пару рецептор-лиганд, которая способствует прикреплению лимфоцитов к активированному эндотелию. При этом связывание VCAM-1 с VLA-4 происходит не благодаря взаимодействию VLA-4 с RQD-последовательностыо, последняя не содержится в VCAM-1 (Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615). Ho VLA-4 появляется также на других лейкоцитах и через механизм адгезии VCAM-1/VLA-4 способствуют также прикреплению других лейкоцитов как лимфоцитов. VLA-4 представляет, следовательно, отдельный пример рецептора 1-интегрина, который через лиганды VCAM-1 или фибронектин играет существенную роль как при клеточно-клеточных взаимодействиях, так и при взаимодействиях клетка-внеклеточный матрикс.

Цитокин-индуцированные адгезионные молекулы играют важную роль при рекрутинге лейкоцитов во внесосудистые области ткани. Лейкоциты рекрутируются в воспалительные области ткани с помощью адгезионных молекул клеток, которые экспрессируются на поверхности эндотелиальных клеток и они служат в качестве лигандов для лейкоцитов-поверхностных белков или белковых комплексов клетки (рецепторов) (понятия лиганд и рецептор можно применять также наоборот). Лейкоциты из крови должны сначала прикрепляться к эндотелиальным клеткам, прежде чем они могут мигрировать в синовиальную жидкость. Так как VCAM-1 связывается с клетками, которые несут интегрин VLA-4 (41), такими как эозинофилы, Т- и В-лимфоциты, моноциты или нейтрофилы, ему и VCAM-1/VLA-4-механизму придается функция рекрутинга подобных клеток из кровотока в области инфекции и в очаги воспаления (Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J.Exp.Med. 1996, 183, 2175).

Механизм адгезии VCAM-1/VLA-4 связывали с рядом физиологических и патологических процессов. VCAM-1, кроме индуцированного цитокином эндотелия, экспрессируется, в частности, еще такими клетками, как: миобласты, лимфоидные дендритные клетки и тканевые макрофаги, ревматоидная синовия, стимулированные цитокином нервные клетки, париетальные клетки эпителия боуменовой капсулы, канальцевый эпителий почки, воспалительная ткань при отторжении трансплантата сердца и почек и кишечная ткань при реакции “трансплантат против хозяина”. Обнаружено, что VCAM-1 экспрессируется также на таких зонах тканей артериального эндотелия, которые соответствуют ранним артериосклеротическим бляшкам модели кролика. Дополнительно VCAM-1 экспрессируется на фолликулярных дендритных клетках лимфатических узлов человека и находится на стромальных клетках костного мозга, например, в мыши.

Последнее открытие указывает на функцию VCAM-1 в развитии В-клеток. VLA-4, кроме гематопоэтического происхождения на клетках, находят также, например, на клеточных линиях меланомы и механизм адгезии VCAM-1/VLA-4 связывают с метастазированием таких опухолей (Rice et al., Science 1989, 246, 1303).

Преимущественная форма, в которой VCAM-1 встречается in vivo на эндотелиальных клетках и которая является доминантной формой in vivo, обозначается как VCAM-7D и несет 7 доменов иммуноглобулинов. Домены 4, 5 и 6 похожи по своим аминокислотным последовательностям на домены 1, 2 и 3. Четвертый домен у еще одной, состоящей из шести доменов формы, обозначаемой здесь как VCAM-6D, удален альтернативным сплайсингом. VCAM-6D может связывать также VLA-4-экспрессирующие клетки.

Другие данные о VLA-4, VCAM-1, интегринах и адгезионных белках находятся, например, в статьях Kilger und Hoizmann, J. Mol.Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, s. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.

На основании роли VCAM-1/VLA-4-механизма в процессах адгезии клеток, которые имеют значение, например, при инфекциях, воспалениях или атеросклерозе, были предприняты попытки путем вмешательства в эти процессы адгезии бороться с заболеваниями, в частности, например, с воспалениями (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). Одним из способов для этого является применение моноклональных антител, которые направлены против VLA-4. Подобные, моноклональные антитела (mАК), которые блокируют в качестве VLA-4-антагонистов взаимодействие между VCAM-1 и VLA-4, известны. Так, например, анти-VLА-4 mAK HP2/1 и HP1/3, ингибируют прикрепление экспрессирующих VLA-4 Ramos-клеток (подобных В-клеткам) к клеткам эндотелия пуповины и к трансфицированным VCAM-1 COS-клеткам. Анти-VCAM-l mAK 4B9 ингибируют также адгезию клеток Ramos, клеток Jurkat, подобных Т-клеткам и клеток HL60 (подобных гранулоцитам клеток) к COS-клеткам, трансфицированным генетическими конструкциями, которые направляют экспрессию VCAM-6D и VCAM-7D. Данные in vitro с антителами, которые направлены против 4-субъединицы VLA-4, показывают, что прикрепление лимфоцитов к эндотелиальным клеткам синовии блокируется; адгезия, которая играет роль при ревматоидном артрите (van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207).

Опыты in vivo показали, что экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит может подавляться с помощью анти-4 mAK. Миграция лейкоцитов в очаг воспаления блокируется также моноклональными антителами против 4-цепи VLA-4. Влияние антител на зависимый от VLA-4 механизм адгезии исследовали также на модели астмы, чтобы определить роль VLA-4 при рекрутинге лейкоцитов в воспалительную легочную ткань (WO-A-93/13798). Прием анти-VLA-4-антител ингибировал позднюю фазу реакции и чрезмерную реакцию дыхательных путей у овец с аллергией.

VLA-4-зависимый механизм адгезии клеток исследовали также на модели приматов с воспалительным заболеванием кишечника (IBD). В этой модели, которая соответствует язвенному колиту у человека, прием анти-VLА-4-антител давал значительное снижение острого воспаления.

Кроме того, удалось показать, что VLA-4-зависимая адгезия клеток играет роль при следующих клинических условиях, в том числе, хронических воспалительных процессах, таких как: ревматоидный артрит (Cronstein und Weismann, Arthritis Rheum, 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), сахарный диабет (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), системная красная волчанка (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), аллергии замедленного типа (аллергии типа IV) (Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, 77), рассеянный склероз (Yednock et al., Nature 1992, 356, 63), малярия (Ockenhouse et al., J. Exp. Med.1992, 176, 1183), артериосклероз (O'Brien et al., J.Clin. Invest. 1993, 92, 945), трансплантация (Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868), различные злокачественные заболевания, например, меланома (Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), лимфома (Freedman et al., Blood 1992, 79, 206) и другие (Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).

В соответствии с этим VLA-4-блокирование подходящими антагонистами предоставляет эффективные терапевтические возможности для лечения, в частности, например, различных воспалительных состояний, в том числе, астмы и IBD. При этом особая уместность VLA-4-антагонистов для лечения ревматоидного артрита выявляется, как уже сказано, из того факта, что лейкоциты из крови должны сначала прикрепляться к эндотелиальным клеткам, прежде чем они могут мигрировать в синовию, и что при этом прикреплении играет роль VLA-4-рецептор. На том, что возбудители воспаления индуцируют VCAM-1 на эндотелиальных клетках (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907) и на рекрутинге различных лейкоцитов в области инфекции и в очаги воспаления, уже останавливались выше. При этом Т-клетки прилипают к активированному эндотелию, главным образом, через механизмы адгезии LFA-1/ICAM-1 и VLA-4/ VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301). На многих синовиальных Т-клетках способность связывания VLA-4 для VCAM-1 при ревматоидном артрите повышается (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Дополнительно наблюдали усиленное прилипание синовиальных Т-клеток к фибронектину (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424). Следовательно, VLA-4 имеет высокую степень регулирования как в рамках его экспрессии, так и относительно его действия на Т-лимфоциты ревматоидной синовиальной мембраны. Ингибирование связывания VLA-4 с его физиологическими лигандами VCAM-1 и фибронектином делает возможным эффективное предотвращение или смягчение воспалительных процессов суставов. Это подтверждается также экспериментами с антителом НР2/1 на крысах Льюиса с адьювантным артритом, у которых наблюдали эффективное предупреждение заболевания (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). Следовательно, VLA-4 представляет собой важную терапевтическую молекулу-мишень.

Вышеупомянутые VLA-4-антитела и применение антител в качестве VLA-4-антагонистов описаны в заявках на патенты WO-А-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 и WO-А-95/19790. В заявках на патенты WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 и WO-A-96/20216 описаны пептидные соединения в качестве VLA-4-антагонистов. Но применение антител и пептидных соединений в качестве лекарственных средств имеет недостатки, например, недостаточную пероральную доступность, легкую расщепляемость или иммуногенное действие при продолжительном использовании, и, следовательно, существует потребность в VLA-4-антагонистах с благоприятным профилем свойств для применения в терапии и в профилактике.

В WO-A-95/14008, WO-A-94/21607 (US-А-5658935), WO-A-93/18057, ЕР-А-449079 (US-A-5686421), ЕР-А-530505 (US-A-5389614), ЕР-А-566919 (US-A-5397796), ЕР-А-580008 (US-A-5424293) и ЕР-А-584694 (US-A-5554594) описаны замещенные гетероциклы с 5 циклами, которые на N-конце молекулы имеют амино-, амидино- или гуанидиногруппу и проявляют ингибирующие агрегацию тромбоцитов действия. В ЕР-А-796855 описаны другие гетероциклы, которые являются ингибиторами резорбции костей. В ЕР-А-842943, ЕР-А-842945 и ЕР-А-842944 (немецкие заявки на патенты 19647380.2, 19647381.0 и 19647382.9) описано, что соединения из этих групп и другие соединения неожиданно ингибируют также адгезию лейкоцитов и являются VLA-4-антагонистами. Дальнейшие исследования показали, что соединения настоящей заявки также являются сильными ингибиторами адгезии лейкоцитов и/или VLA-4-антагонистами.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где W обозначает двухвалентный остаток из ряда R¹ -A-C(R¹³), R¹-A-C(R¹³)=C,

где циклические системы

могут содержать один или два одинаковых или различных гетероатома из ряда N, О и S, могут быть насыщенными или однократно или многократно ненасыщенными и могут быть замещены 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями R¹³ и/или 1 или 2 двояко связанными атомами кислорода и/или атомами серы, и где L обозначает C(R¹³) или N и где m1 и m2 независимо друг от друга обозначают одно из чисел 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6, но сумма m1 + m2 обозначает одно из чисел 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Y обозначает карбонильную группу, тиокарбонильную группу или группу метилена;

А обозначает прямую связь, один из двухвалентных остатков (C₁-С₆)-алкилен, (С₃-С₇) -циклоалкилен, фенилен, фенилен-(C ₁-C₆)-алкил, фенилен-(С₂-С ₆)-алкенил или двухвалентный остаток 5-членного или 6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, который может содержать один или два атома азота или может быть замещен однократно или двукратно (C₁-C₆)-алкилом или двояко связанными кислородом или серой, причем в остатках фениленалкил и фениленалкенил остаток R¹ связан с группой фенилена;

В обозначает двухвалентный остаток из группы (C₁-C₆)-алкилен, (C₂ -C₆)-алкенилен, фенилен, фенилен-(C ₁-С₃)-алкил, (C₁-С₃ )-алкилен-фенил и (C₁-С₃)-алкилен-фенил-(C ₁-С₃)-алкил, причем (C₁-С ₆)-алкиленовый остаток и (С₂-С₆)-алкениленовый остаток не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными остатками из группы (C₁-С₈ )-алкил, (C₂-C₈)-алкенил, (C₂ -C₈)-алкинил, (С₃-С₁₀)-циклоалкил, (С₃-С₁₀)-циклоалкил-(C₁-C ₆)-алкил, замещенный, при необходимости, (С₆ -С₁₄)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₆ )-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил, замещенный, при необходимости, в гетероарильном остатке гетероарил-(C ₁-С₆)-алкил;

Е означает тетразолил, (R ⁸O)₂P(O), R¹⁰OS(O)₂ , R⁹NHS(O)₂, R⁶CO, R⁷ CO, R¹⁰CO, HCO, R⁸O-CH₂, R ⁸CO-O-CH₂, R^8aO-CO-O-CH₂ или (R⁸O)₂P(O)-O-CH₂;

R обозначает водород, (C₁-С₈)-алкил, (С ₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С ₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, замещенный, при необходимости, (С₆-С₁₄)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C₆-C₁₄ )-арил-(C₁-C₈)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил или замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C₁-C₈ )-алкил, причем все остатки R независимы друг от друга и остатки R могут быть одинаковыми или различными;

R ¹ обозначает водород, (C₁-С₁₀)-алкил, который, при необходимости, может быть замещен однократно или многократно фтором (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C ₈)-алкил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, R²¹-((C₆-C₁₄)-арил), замещенный в арильном остатке, при необходимости, (R²¹-((C ₆-C₁₄)-арил))-(C₁-C₈)-алкил, остаток Het, Het-(C₁-C₈)-алкил или один из остатков X-NH-C (=NH)-R²⁰, X¹-NH-R ²⁰, R²¹O-R²⁰-, R²¹N(R ²¹)-R²⁰, R²¹C(O)-, R²¹ O-C(O)-, R²²N(R²¹)-C(O)-, R²² C (О)-N (R²¹)-, R²¹O-N=, O= и S=,

X обозначает водород, (C₁-C₆)-алкил, (C ₁-C₆)-алкилкарбонил, (C₁-C ₆)-алкоксикарбонил, (C₁-С₁₀)-алкилкарбонилокси-(C ₁-C₆)-алкоксикарбонил, замещенный, при необходимости, (C₆-C₁₄)-арилкарбонил, замещенный, при необходимости, (C₆-C₁₄)-арилоксикарбонил, (C₆-C₁₄) -арил-(C₁-C₆ )-алкоксикарбонил, которьй также может быть замещен в арильном остатке, циан, гидрокси, (C₁-С₆)-алкокси, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₆ )-алкокси, который также может быть замещен в арильном остатке амино;

X¹ имеет одно из значений Х или R ¹-NН-С (=N-R''), где R' и R" независимо друг от друга имеют значения X;

R² обозначает водород, (C₁-C₈)-алкил, замещенный, при необходимости, (C₆-C₁₄)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C₆-C₁₄ )-арил-(C₁-C₈)-алкил или (С₃ -С₈)-циклоалкил;

R³ обозначает водород, (C₁-С₁₀)-алкил, который может быть замещен однократно или многократно фтором, замещенный, при необходимости, (C₆-C₁₄)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С₆-С₁₄ ) -арил-(C₁-C₈)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил, замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C₁-C₈)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-C ₈)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, (C ₆-C₁₂) -бициклоалкил, (C₆-C₁₂ ) -бициклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, (С ₆-С₁₂)-трициклоалкил, (C₆-C ₁₂)-трициклоалкил-(C₁-С₈)-алкил, (C₂-C₈)-алкенил, (С₂-С₈ )-алкинил, R¹¹NH, CON(CH₃)R⁴ , CONHR⁴, COOR²¹, COOR¹⁵ , СОN-(СН₃)R¹⁵ или CONHR¹⁵;

R⁴ обозначает водород или (C₁-С ₁₀)-алкил, который не замещен или замещен однократно или многократно одинаковыми или различными остатками из ряда гидрокси, (C₁-C₈)-алкокси, R⁵, замещенный, при необходимости, (С₃-C₈)-циклоалкил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-((C₁ -С₁₀)-алкил)-аминокарбонил, (C₆-C₁₄ ) -арил-(C₁-C₈)-алкоксикарбонил, который может быть замещен в арильном остатке, (C₁ -C₈)-алкоксикарбонил, R⁶-CO, R⁷ -CO, тетразолил, трифторметил;

R⁵ обозначает замещенный, при необходимости, (C₆-C₁₄)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C₆ -C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил или остаток замещенного, при необходимости, моноциклического или бициклического, 5-членного - 12-членного гетероциклического кольца, которое может быть ароматическим, частично насыщенным или полностью насыщенным и которое может содержать один, два или три одинаковых или различных гетероатома из ряда азот, кислород и сера;

R⁶ обозначает остаток природной или неприродной аминокислоты, иминокислоты, при необходимости, N-(C₁-C₈ )-алкилированной или N-((C₆-C₁₄) -арил-(C ₁-C₈)-алкилированной) азааминокислоты, которая может быть также замещена в арильном остатке, или остаток дипептида, трипептида или тетрапептида, а также их эфиры и амиды, где свободные функциональные группы могут быть защищены обычными в химии пептидов защитными группами и где атомы азота в амидных связях в группе R⁶-CO могут нести в качестве заместителя остаток R;

R⁷ обозначает остаток связанного через атом азота 5-членного - 10-членного, насыщенного моноциклического или полициклического гетероцикла, который может содержать один, два, три или четыре одинаковых или различных дополнительных гетероатомов кольца из ряда кислород, азот и сера и который на атомах углерода и на дополнительных атомах азота кольца, при необходимости, может быть замещен, где дополнительные атомы азота кольца могут нести в качестве заместителей одинаковые или различные остатки из ряда водород, R^h, НСО, R^hCO, R^hO-СО, НО-СО-(C₁-C₄)-алкил и R^hO-CO-(C ₁-C₄)-алкил, и R^h обозначает (C₁-С₈)-алкил, (С₃-C₈ )-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(C ₁-C₈)-алкил, замещенный, при необходимости, (С₆-С₁₄)-арил или замещенный в остатке арила, при необходимости, (C₆-C₁₄)-арил-(C ₁-C₈)-алкил;

R⁸ обозначает водород, (C₁-С₁₀)-алкил, замещенный, при необходимости, (C₆-C₁₄) -арил или (С ₆-С₁₄) -арил-(C₁-C₈)-алкил, который может быть также замещен в арильном остатке, причем остатки R⁸ независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

R^8a независимо от R⁸ имеет одно из значений R⁸, за исключением водорода;

R⁹ обозначает водород, аминокарбонил, (C ₁-C₁₀) - алкиламинокарбонил, (С₃-С ₈)-циклоалкиламинокарбонил, замещенный, при необходимости, (C₆-C₁₄) -ариламинокарбонил, (C₁ -C₁₀)-алкил, замещенный, при необходимости, (С ₆-С₁₄)-арил или (С₃-С₈ )-циклоалкил;

R¹⁰ обозначает гидрокси, (C ₁-C₁₀)-алкокси, (С₆-С₁₄ )-арил (C₁-С₈)-алкокси, который может быть также замещен в арильном остатке, замещенный, при необходимости, (C₆-C₁₄)-арилокси, (C₁-С ₈)-алкилкарбонилокси-(C₁-С₆)-алкокси, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C₆ -C₁₄)-арилкарбонилокси-(C₁-C₆ )-алкокси, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C₆-C₁₄) -арил-(C₁-C₆ )-алкилкарбонилокси-(C₁-C₆)-алкокси, (C ₁-C₈)-алкоксикарбонилокси-(C₁ -С₆)-алкокси, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C₆-C₁₄) -арилоксикарбонилокси-(C₁ -C₆)-алкокси, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C₆-C₁₄) -арил-(C ₁-C₆)-алкоксикарбонилокси-(C₁-C ₆)-алкокси, амино, моно- или ди-((C₁-C₁₀ )-алкил)-амино или R⁸R⁸N-CO-(C ₁-С₆)-алкокси, где остатки R⁸ независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

R¹¹ обозначает водород, R^12a, R^12a -CO, H-CO, R^12a-O-CO, R^12b-СО, R ^12b-CS, R^12a-S(O)₂ или R^12b -S(O)₂;

R^12a обозначает (C₁ -C₁₀)-алкил, (C₂-C₈)-алкенил, (С₂-С₈)-алкинил, (С₃-С₁₂ )-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(C ₁-C₈)-алкил, замещенный, при необходимости, (C₆-C₁₄)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C₆-C₁₄) -арил-(C ₁-C₈)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил, замещенный, при необходимости, в гетероарильном остатке гетероарил-(C₁-C₈)-алкил или остаток R ¹⁵;

R^12b обозначает амино, ди-((C ₁-С₁₀)-алкил)-амино или R^12a-NH;

R¹³ обозначает водород, (C₁-C₆ )-алкил, который, при необходимости, может быть замещен однократно или многократно фтором, замещенным, при необходимости, (С ₆-С₁₄) -арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (С₆-С₁₄) -арил-(C ₁-C₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил или (С₃-С₈)-циклоалкил-(C₁-С ₆)-алкил;

R¹⁵ обозначает R¹⁶ -(C₁-C₆)-алкил или R¹⁶ ;

R¹⁶ обозначает 6-членный - 24-членный бициклический или трициклический остаток, который является насыщенным или частично ненасыщенным и который может содержать также один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов из ряда азот, кислород и сера и который может быть замещен также одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями из ряда (C₁ -C₄)-алкил и оксо;

R²⁰ обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C₁-С₆ )-алкилен;

R²¹ обозначает водород, (C ₁-C₈)-алкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C ₈)-алкил, замещенный, при необходимости, (C₆ -C₁₄)-арил, замещенный в арильном остатке, при необходимости, (C₆-C₁₄) -арил-(C₁-C₈ )-алкил, остаток Het- или Het-(C₁-C₈)-алкил, где остатки алкила могут быть замещены однократно или многократно фтором, и остатки R²¹ при многократном появлении независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

R²² обозначает R²¹-, R²¹O-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-, R ²¹O-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C(O)-, R ²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹))- или R²¹ C (О) -N (R²¹) -;

R³⁰ обозначает один из остатков R³² (R)N-CO-N (R) -R³¹ , R³²(R)N-CS-N(R)-R³¹, R³² (R) N-S (О)_n-N (R)-R³¹, R³²-CO-N (R) -R³¹, R³²-CS-N(R)-R³¹, R ³²-S(O)_n-N(R)-R³¹, R³² (R) N-CO-R³¹, R³² (R) N-CS-R³¹ , R³²(R)N-S(O)_n-R³¹, R³² -CO-R³¹, R³²-CS-R³¹, R ³²-S (O)_n-R³¹ или R^12a -O-CO-N(R)-R³¹, причем R³⁰ не может обозначать R³²-CO-N (R)-R³¹, если одновременно W обозначает R¹-A-C(R¹³), А обозначает прямую связь и R¹ и R¹³ обозначают водород;

R ³¹ обозначает двухвалентный остаток -R³³-R ³⁴-R³⁵-R³⁶, причем R³⁶ связан с атомом азота в кольце имидазолидина в формуле I;

R³² обозначает водород, (C₁-C₈ )-алкил, который, при необходимости, может быть замещен 1-8 атомами фтора, (С₂-С₈)-алкенил, (С₂-С ₈)-алкинил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(С₃-С ₈)-алкил, (C₆-C₁₂)-бициклоалкил, (C₆-C₁₂)-бициклоалкил-(C₁-С ₈)-алкил, (C₆-C₁₂)-трициклоалкил, (C₆-C₁₂)-трициклоалкил-(C₁-C ₈)-алкил, замещенный, при необходимости, (С₆ -С₁₄)-арил, замещенный, при необходимости, в арильном остатке (С₆-C₁₄) -арил-(C₁-C ₈)-алкил, замещенный, при необходимости, гетероарил или замещенный в гетероарильном остатке, при необходимости, гетероарил-(C ₁-C₈)-алкил;

R³³ обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C₁-С₆ )-алкилен;

R³⁴ обозначает двухвалентный остаток из ряда (C₁-C₈)- алкилен, (С ₃-С₁₂)-циклоалкилен, (C₆-C₁₂ )-бициклоалкилен, (С₆-C₁₂)-трициклоалкилен, замещенный, при необходимости, (С₆-С₁₄)-арилен и замещенный, при необходимости, гетероарилен;

R³⁵ обозначает прямую связь или двухвалентный остаток (C ₁-С₈)-алкилен;

R³⁶ обозначает прямую связь, группу -СО- или группу -S(O)_n-;

Het обозначает остаток моноциклического или полициклического, 4-членного - 14-членного, ароматического или неароматического кольца, который содержит 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных гетероатома из ряда N, О и S в качестве звеньев цикла и, при необходимости, может быть замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями;

е и h независимо друг от друга обозначают 0 или 1;

n обозначает 1 или 2, причем числа n, если они появляются многократно, независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

ко всем их стереоизомерным формам и их смесям во всех соотношениях, и к их физиологически переносимым солям.

Если остатки или заместители появляются многократно в соединениях формулы I, то все они могут иметь независимо друг от друга указанные значения и могут быть одинаковыми или различными. В составленных остатках, например, в арилалкиле свободная связь, через которую связан остаток, идет от правого конца названия указанного компонента, в случае остатка арилалкила, следовательно, от группы алкила, с которой затем в качестве заместителя связана группа арила.

Алкильные остатки могут иметь прямую или разветвленную цепь. Это относится и к тому случаю, если они несут заместители или выступают в качестве заместителей других остатков, например, в алкокси-остатках, остатках алкоксикарбонила или арил-алкила. Примерами подходящих алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тридецил, н-пентадецил, н-гексадецил, н-гептадецил, н-октадецил, изопропил, изобутил, изопентил, изогексил, 3-метилпентил, неопентил, неогексил, 2,3,5-триметилгексил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил. Предпочтительными алкильными остатками являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил и изогексил. Если алкильные остатки замещены атомами фтора, то они могут, если нет других указаний, содержать, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов фтора. Например, во фторзамещенном алкильном остатке может присутствовать группа метил в виде группы трифторметила.

Алкиленовые остатки (=алкандиильные остатки), то есть двухвалентные, образованные из алкана остатки, могут иметь также прямую или разветвленную цепь. Они могут быть связаны через любые положения. Примерами алкиленовых остатков являются соответствующие вышеназванным одновалентным остаткам двухвалентные остатки, например, метилен, этилен (=1,2-этилен или 1,1-этилен), триметилен (=1,3-пропилен), тетраметилен (=1,4-бутилен), пентаметилен, гексаметилен или замещенный алкильными остатками метилен или этилен. Примерами замещенного метилена являются метиленовые группы, которые замещены метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, n-бутильной группой, изобутильной группой, трет-бутильной группой, н-пентильной группой, изопентильной группой или н-гексильной группой. Замещенный этилен может быть замещен как на одном атоме углерода, так и на другом атоме углерода или также на обоих атомах углерода.

Алкен