Новые пятичленные гетероциклы, их получение, их применение и содержащие их фармацевтические препараты

Новые пятичленные гетероциклы, их получение, их применение и содержащие их фармацевтические препараты

Реферат

 

Изобретение относится к новым пятичленным гетероциклическим соединениям общей формулы I:

в которой W обозначает R¹-A-C(R¹³ ); Y обозначает карбонильную группу; Z обозначает N(R^о ); А обозначает фенилен; E обозначает R¹⁰CO; В обозначает (С₁-С₆)-алкилен, который может быть незамещенным или замещенным (С₁-С₆)-алкилом; R⁰ обозначает в случае необходимости замещенный в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С ₈)-алкил; R обозначает Н или (С₁-С ₆)-алкил; R¹ обозначает X-NH-C(=NH)-(CH ₂)_p; p = 0; X обозначает водород, -ОН, (С₁-С₆)-алкоксикарбонил или в случае необходимости замещенный в арильном остатке феноксикарбонил или бензилоксикарбонил; R², R^2a, R^2b обозначают водород; R³ обозначает R¹¹NH- или CO-R⁵ -R⁶-R⁷; R⁴ обозначает двухвалентный(С ₁-С₄)-алкиленовый остаток; R⁵ обозначает двухвалентный остаток природной или неприродной аминокислоты с липофильной боковой цепью, выбранной из группы, состоящей из (С₁-С₆)-алкильных остатков, (С₆ -С₁₂)-арил-(С₁-С₄)-алкильных остатков, в случае необходимости замещенных в арильном остатке, и в случае необходимости замещенных (С₆-С ₁₂)-арильных остатков; R⁶ обозначает простую связь; R⁷ обозначает Het; R¹⁰ обозначает гидроксил или (С₁-С₆)-алкоксигруппу; R ¹¹ обозначает R¹²-NH-С(О), R¹²-NH-С(S) или R^14a-O-C(О), R¹² обозначает (С ₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₆)-алкил, в случае необходимости замещенный в арильном остатке; R¹³ обозначает (С₁-С₆)-алкил; R^14a обозначает в случае необходимости замещенный гетероарил, гетероарил-(С₁-С₆)-алкил, в случае необходимости замещенный в гетероарильном остатке, или R¹⁵; R ¹⁵ обозначает R¹⁶ или R¹⁶-(С ₁-С₆)-алкил; R¹⁶ означают остаток 3-12-членного моноциклического или 6-24-членного бициклического, или 6-24-членного трициклического кольца; Het означает 5-7-членный моноциклический остаток гетероцикла, связанного через атом азота в кольце, содержащий в случае необходимости другой гетероатом из группы, состоящей из N, O или S; g и h означают 0 или 1, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли, а также к фармацевтическому препарату, обладающему способностью ингибировать адгезию. 2 н. и 11 з.п. ф-лы.

Предметом данного изобретения являются соединения формулы I

в которой В, Е, W, Y, Z, R, R², R^2a , R^2b, R³, g и h имеют приведенные ниже значения.

Соединения формулы I являются ценными активными веществами лекарственных препаратов, которые пригодны, например, для терапии и профилактики воспалительных заболеваний, например ревматоидного артрита, или аллергических заболеваний. Соединения формулы I являются ингибиторами адгезии и миграции лейкоцитов и/или антагонистами адгезионного рецептора VLA-4, принадлежащего к группе интегринов. Они пригодны вообще для терапии или профилактики заболеваний, которые вызваны нежелательным уровнем адгезии лейкоцитов и/или миграции лейкоцитов или связаны с ними, или при которых играют роль взаимодействия клетка-клетка или клетка-матрица, которые основаны на взаимодействии VLA-4-рецепторов с их лигандами. Данное изобретение относится, далее, к способу получения соединений формулы I, их применению в терапии и профилактике указанных патологических состояний и фармацевтическим препаратам, содержащим соединения формулы I.

Интегрины представляют собой группу адгезионных рецепторов, которые играют существенную роль при процессах связывания клетка-клетка и клетка-внеклеточная матрица. Они обнаруживают -гетеромерную структуру и широкое клеточное распространение и высокую степень эволюционной консервативности. К интегринам относятся, например, рецептор фибриногена на тромбоцитах, который прежде всего взаимодействует с RGD-последовательностью фибриногена, или рецептор витронектина на остеокластах, который прежде всего взаимодействует с RGD-последовательностью витронектина или остеопонтина. Интегрины подразделяют на три большие группы, подсемейство 2 с представителями LFA-1, Мас-1 и р150/95, которые, в частности, ответственны за клетка-клеточные взаимодействия иммунной системы, и подсемейства 1 и 3, представители которых, в основном, способствуют прикреплению клеток к компонентам внеклеточной матрицы (Ruoslahti, Annu.Rev.Biochem., 1988, 57, 375). Интегрины подсемейства 1, называемые также VLA-белками (very late (activation) antigen), включают, по меньшей мере, шесть рецепторов, которые специфически взаимодействуют с фибронектином, коллагеном и/или ламинином в качестве лигандов. В VLA-семействе интегрин VLA-4(41) является нетипичным, поскольку его присутствие ограничено, в основном, лимфоидными и миелоидными клетками, и в случае этих клеток он является ответственным за клетка-клеточные взаимодействия со множеством других клеток. VLA-4 способствует, например, взаимодействию Т- и В-лимфоцитов с гепарин-II-связывающим фрагментом фибронектина (FN) плазмы человека. Связывание VLA-4 с гепарин II-связывающим фрагментом фибронектина плазмы основано прежде всего на взаимодействии с последовательностью LDVP. В противоположность рецептору фибриногена или рецептору витронектина VLA-4 не является типичным RGD-связывающим интегрином (Kilger und Holzman, J.Mol.Meth. 1996, 73, 347).

Циркулирующие в крови лейкоциты обычно обнаруживают лишь небольшую аффиность в отношении васкулярных эндотелиальных клеток, которые выстилают кровеносные сосуды. Цитокины, которые выделяются воспаленной тканью, вызывают активирование эндотелиальных клеток и тем самым экспрессию множества поверхностных клеточных антигенов. Они включают в себя, например, адгезивную молекулу ELAM-1 (адгезионную молекулу эндотелиальных клеток 1, также называемую Е-селектином), которая, среди прочего, связывает нейтрофилы, ICAM-1 (молекулу межклеточной адгезии 1), которая взаимодействует с LFA-1 (антигеном 1, ассоциированным с функцией лейкоцитов) на лейкоцитах, и VCAM-1 (молекулу адгезии васкулярных клеток 1), которая связывает различные лейкоциты, среди прочих лимфоциты (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1 является, как и ICAM-1, членом суперсемейства генов иммуноглобулинов. Идентифицирована VCAM-1 (сначала известная как INCAM-110) в качестве молекулы адгезии, которая индуцируется на эндотелиальных клетках воспалительными цитокинами, такими как TNF и IL-1, и липополисахаридами (LPS). Elices et al. (Cell, 1990, 60, 577) показали, что VLA-4 и VCAM-1 образуют пару рецептор-лиганд, которая способствует прикреплению лимфоцитов на активированном эндотелии. Связывание VCAM-1 на VLA-4 происходит при этом не путем взаимодействия VLA-4 с RGD-последовательностью, поскольку эта последовательность не содержится в VCAM-1 (Bergelson et al., Current Biology, 1995, 5, 615). Но VLA-4 обнаруживается также на других лейкоцитах и через механизм адгезии VCAM-1/VLA-4 также способствует прикреплению других лейкоцитов, иных чем лимфоциты. VLA-4 представляет тем самым единственный пример рецептора интегрина 1, который через лиганды VCAM-1 или фибронектин играет важную роль, как при клетка-клеточных взаимодействиях, так и при взаимодействиях клеток с внеклеточной матрицей.

Индуцируемые цитокином молекулы адгезии играют важную роль при выходе лейкоцитов во вневаскулярные области ткани. Лейкоциты выводятся в воспалительные области ткани клеточными молекулами адгезии, которые экспрессируются на поверхности эндотелиальных клеток и служат в качестве лигандов для белков или белковых комплексов (рецепторов) клеточной поверхности лейкоцитов (понятия лиганд и рецептор могут также применяться vice versa). Лейкоциты из крови должны сначала прикрепиться к эндотелиальным клеткам, прежде чем они смогут переместиться в синовий. Поскольку VCAM-1 связывается с клетками, которые несут интегрин VLA-4 (41), такими как эозинофилы, Т- и В-лимфоциты, моноциты или также нейтрофилы, ему и механизму VCAM-1/VLA-4 приписывают функцию вывода подобных клеток из кровотока в области инфекции и очаги воспаления (Eiices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J.Exp.Med., 1996, 183, 2175).

Механизм адгезии VCAM-1/VLA-4 ассоциировали с рядом физиологических и патологических процессов. VCAM-1 экспрессируется, кроме индуцируемого цитокинами эндотелия, также еще и следующими клетками: миобластами, лимфоидными дендритными клетками и тканевыми макрофагами, ревматоидными синовиальными клетками, стимулируемыми цитокинами нервными клетками, париетальными эпителиальными клетками боуменовой капсулы, почечным тубулярным эпителием, воспалительной тканью при отторжении трансплантируемого сердца или почек и тканью кишечника при реакции "трансплантат-против-хозяина". Обнаружено, что VCAM-1 экспрессируется также на таких участках артериального эпителия, которые ранее соответствовали артериосклеротическим бляшкам. Кроме того, VCAM-1 экспрессируется на фолликулярных дендритных клетках лимфатических узлов человека и находится на стромальных клетках костного мозга, например у мыши. Последнее открытие указывает на функцию VCAM-1 в развитии В-клеток. VLA-4, кроме клеток гемопоэтического происхождения, найден также, например, на клеточных линиях меланомы, и механизм адгезии VCAM-1/VLA-4 связывают с метастазированием таких опухолей (Rice et al., Science, 1989, 246, 1303).

Основная форма, в которой находится in vivo VCAM-1 на эндотелиальных клетках и которая представляет собой доминантную форму in vivo, обозначается как VCAM-7D и несет семь доменов иммуноглобулинов. Домены 4, 5 и 6 сходны по их аминокислотным последовательностям с доменами 1, 2 и 3. Четвертый домен у еще одной, состоящей из шести доменов, формы, здесь обозначаемой как VCAM-6D, удален альтернативным сплайсингом. VCAM-6D также может связывать экспрессирующие VLA-4 клетки.

Дополнительные данные относительно VLA-4, VCAM-1, интегринов и адгезионных белков находятся, например, в статьях Kilger und Holzman, J.Mol.Meth., 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, S.79; Kuijpers, Springer Semin.Immunopathol., 1995, 16, 379.

Основываясь на роли механизма VCAM-1/VLA-4 в процессах клеточной адгезии, которые имеют значение, например, при инфекциях, воспалениях или атеросклерозе, была предпринята попытка борьбы с этими болезнями путем вмешательства в эти адгезионные процессы, в частности, например, с воспалительными заболеваниями (Osborn et al., Cell, 1989, 59, 1203).

Одним из способов для этого является использование моноклональных антител, которые направлены против VLA-4. Подобные моноклональные антитела (mАК), которые в качестве антагонистов VLA-4 блокируют взаимодействие между VCAM-1 и VLA-4, известны. Так, например, моноклональные антитела против VCAM-1 и VLA-4 mAK HP2/1 и НР1/3 ингибируют прикрепление экспрессирующих VLA-4 клеток Ramos (клеток, подобных В-клеткам) к эндотелиальным клеткам пупочного канатика человека и к трансфицированным VCAM-1 СOS-клеткам. Также mAK 4B9 ингибирует адгезию клеток Ramos, клеток Jurkat (клеток, подобных Т-клеткам) и клеток HL60 (клеток, подобных гранулоцитам) с COS-клетками, трансфицированными генетическими конструкциями, которые побуждают к экспрессии VCAM-6D и VCAM-7D. Данные in vitro с антителами, направленными против 4-субъединицы VLA-4, показывают, что прикрепление лимфоцитов к синовиальным эндотелиальным клеткам ингибируется, причем эта адгезия играет роль при ревматоидном артрите (van Dinther-Janssen et al., J.Immunol., 1991, 147, 4207).

Опыты in vivo показали, что экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит подавляется моноклональными антителами против 4. Перемещение лейкоцитов в очаг воспаления также тормозится моноклональным антителом против 4-цепи VLA-4. Влияние антител на VLA-4-зависимый механизм адгезии изучали также на модели астмы, чтобы исследовать роль VLA-4 при выводе лейкоцитов в воспаленную легочную ткань (USSN 07/821, 768; ЕР-А-626861). Антитела против VLA-4 ингибируют реакцию поздней фазы и усиленную реакцию дыхательных путей у аллергических овец.

VLA-4-зависимый механизм клеточной адгезии исследовался также на модели воспалительного кишечного заболевания (BD) на приматах. В этой модели, соответствующей язвенному колиту у человека, предоставление антител против VLA-4 показало значительное уменьшение острого воспаления.

Кроме того, удалось показать, что VLA-4-зависимая клеточная адгезия играет роль при следующих клинических состояниях, в том числе следующих хронических воспалительных процессах: ревматоидном артрите (Cronstein und Weissman, Arthritis Rheum., 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest., 1994, 93, 405), сахарном диабете (Yang et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1993, 90, 10494), системной красной волчанке (Takeuchi et al., J.Clin.Invest., 1993, 92, 3008), замедленных аллергиях (аллергиях типа IV) (Elices et al., Clin.Exp.Rheumatol., 1993, II, S77), множественном склерозе (Yednock et al., Nature, 1992, 356, 63), малярии (Ockenhouse et al., J.Exp.Med., 1992, 176, 1183), артериосклерозе (O’Brien et al., J.Clin.Invest., 1993, 92, 945), трансплантации (Isobe et al., Transplantation Proceedings, 1994, 26, 867-868), различных злокачественных заболеваниях, например меланоме (Renkonen et al., Am. J. Pathol., 1992, 140, 763), лимфоме (Freedman et al., Blood, 1992, 79, 206) и других (Albelda et al., J.Cell Biol., 1991, 114, 1059).

VLA-4-блокирование подходящими антагонистами предоставляет эффективные терапевтические возможности, в частности для лечения, например, воспалительных состояний, включающих астму и IBD. Особая уместность VLA-4-антагонистов для лечения ревматоидного артрита обнаруживается, как уже было сказано, из того факта, что лейкоциты из крови сначала должны прикрепляться к эндотелиальным клеткам, прежде чем они могут выходить в синовиальную жидкость, и что при этом прикреплении играет роль VLA-4-рецептор. Выше уже было указано, что воспалительными агентами индуцируются VCAM-1 на эндотелиальных клетках (Osborn, Cell, 1990, 62, 3; Stoolman, Cell, 1989, 56, 907) и вывод различных лейкоцитов в области инфекции и очаги воспаления. При этом Е-клетки прикрепляются к активированному эндотелию через LFA-1/ICAM-1- и VLA-4/VCAM-1-механизмы адгезии (Springer, Cell, 1994, 76, 301). На многих синовиальных Т-клетках способность связывания VLA-4 для VCAM-1 при ревматоидном артрите повышается (Postigo et al, J.Clin.Invest., 1992, 89, 1445). Дополнительно наблюдали усиленное прикрепление синовиальных Т-клеток к фибронектину (Laffon et al., J.Clin.Invest., 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J.Immun. 1992, 149, 1424). VLA-4 является также высокорегулируемым как в рамках его экспрессии, так и в отношении его функции на Т-лимфоцитах синовиальной мембраны. Ингибирование связывания VLA-4 с его физиологическим лигандом VCAM-1 и фибронектином позволяет эффективно подавлять и облегчать воспалительные процессы в суставах. Это подтверждается также экспериментами с антителом НР2/1 на крысах Lewis с адъювантным артритом, у которых наблюдали эффективное предотвращение болезни (Barbadillo et al., Springer Semin. Iimnunopathol., 1995, 16, 427). VLA-4 представляет собой также важную терапевтическую молекулу-мишень.

Вышеупомянутые VLA-4-антитела и применение антител в качестве антагонистов VLA-4 описаны в патентных заявках WO-А-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 и WO-A-95/19790. В патентных заявках WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 и WO-A-96/20216 описаны пептидные соединения в качестве антагонистов VLA-4. Однако, применение антител и пептидных соединений в качестве лекарственных средств имеет недостатки, например недостаточную пероральную применимость, легкую разлагаемость или иммуногенное действие при долгосрочном применении. Поэтому сущствует потребность в антагонистах VLA-4 с благоприятным профилем свойств для использования в терапии и профилактике.

В WO-A-94/21607 и WO-A-95/14008 описаны 5-членные гетероциклические соединения, в ЕР-А-449 079, ЕР-А-530 505 (USA-5 389 614), WO-A-93/18057, EP-A-566 919 (US-A-5 397 796), EP-A-580008 (US-A-5 424 293) и ЕР-А-584 694 (US-A-5 554 594) описаны производные гидантоина, которые обнаруживают ингибирующее агрегацию тромбоцитов действие. В ЕР-А-842 943 (немецкая патентная заявка 19647380.2) описано, что подобные соединения неожиданным образом ингибируют также адгезию лейкоцитов и являются антагонистами VLA-4. Дальнейшие исследования показывают, что также и соединения данного изобретения являются сильными ингибиторами адгезии лейкоцитов и антагонистами VLA-4.

Данное изобретение относится к соединениям формулы I

в которой W обозначает R¹-A-C(R¹³ ) или R¹-A-CH=C;

Y обозначает карбонильную группу, тиокарбонильную группу или метиленовую группу;

Z обозначает N(R⁰), кислород, серу или метиленовую группу;

А обозначает двухвалентный остаток из группы, включающей (C ₁-C₆)-алкилен, (С₃-С₇)-циклоалкилен, фенилен, фенилен-(C₁-C₆)-алкил, (C ₁-C₆)-алкиленфенил, фенилен-(C₂-C ₆)-алкенил или двухвалентный остаток 5-членного или 6-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, который может содержать один или два атома азота и может быть одно- или двукратно замещен (C₁-C₆)-алкилом или связанными двойной связью кислородом или серой;

В обозначает двухвалентный остаток (C₁-C₆)-алкилена, который может быть незамещенным или замещенным (C₁-C₈ ) -алкилом, (C₂-C₈)-алкенилом, (C₂ -C₈)-алкинилом, (C₃-C₁₀ )-циклоалкилом, (C₃-C₁₀)-циклоалкил-(C ₁-C₆)-алкилом, возможно замещенным (C₆ -C₁₄)-арилом, возможно замещенным в арильном остатке арилом, возможно замещенным в арильном остатке (C₆ -C₁₄)-арил-(C₁-C₆)-алкилом, возможно замещенным гетероарилом или возможно замещенным в гетероарильном остатке гетероарил-(C₁-C₆)-алкилом;

Е и Е^a, независимо друг от друга, обозначают тетразолил, (R^dO)₂P(O), HOS(O)₂, R⁹ NHS(O)₂ или R¹⁰CO;

R⁰ обозначает водород, (C₁-C₈)-алкил, (C ₃-C₁₂) -циклоалкил, (C₃-C₁₂ )-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, (C₆ -C₁₂)-бициклоалкил, (C₆-C₁₂)-бициклоалкил-(C ₁-C₈)-алкил, (C₆-C₁₂ )-трициклоалкил, (C₆-C₁₂)-трициклоалкил-(C ₁-C₈)-алкил, возможно замещенный (C ₆-C₁₄) -арил, возможно замещенный в арильном остатке (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C ₈)-алкил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(C₁-C₈ )-алкил, Н-СО, (C₁-C₈)-алкил-СО, (C ₃-C₁₂) -циклоалкил-СО, (C₃-C ₁₂) -циклоалкил- (C₁-C₈) -алкил-СО, (C₆-C₁₂)-бициклоалкил-СО, (C₆ -C₁₂)-бициклоалкил- (C₁-C₈) -алкил-СО, (C₆-C₁₂)-трициклоалкил-СО, (C ₆-C₁₂)-трициклоалкил-(C₁-C ₈)-алкил-СО, возможно замещенный (C₆-C₁₄ )-арил-СО, возможно замещенный в арильном остатке (C ₆-C₁₄) -арил- (C₁-C₈) -алкил-СО, возможно замещенный гетероарил-СО, возможно замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(C₁-C₈ )-алкил-СО, (C₁-C₈)-алкил-S(O)_n , (C₃-C₁₂)-циклоалкил-s(O)_n, (C₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C ₈)-алкил-S(O)_n, (C₆-C₁₂ )-бициклоалкил-S(O)_n, (C₆-C₁₂ )-бициклоалкил-(C₁-C₈)-алкил-S(O)_n , (C₆-C₁₂)-трициклоалкил-S(O) _n, (C₆-C₁₂)-трициклоалкил- (C ₁-C₈) -алкил-S(О)_n, возможно замещенный (C₆-C₁₄)-арил-S(O)_n, возможно замещенный в арильном остатке (C₆-C₁₄)-арил-(C ₁-C₈)-алкил-S(О)_n, возможно замещенный гетероарил-S(О)_n или возможно замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(C₁-C₈ )-алкил-S(О)_n, причем n равно 1 или 2;

R, R ^a R^b, R^c и R^d, независимо друг от друга, обозначают водород, (C₁-C₈ )-алкил, (C₃-C₈)-циклоалкил, (C₃ -C₈)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, возможно замещенный (C₆-C₁₄)-арил или возможно замещенный в арильном остатке (C₆-C₁₄)-арил-(C ₁-C₈)-алкил;

R¹ обозначает X-NH-C(=NH)-(СН₂)_р или X¹-NH-(СН ₂)_р, причем р равно 0, 1, 2 или 3;

X обозначает водород, (C₃-C₆)-алкил, (C ₁-C₆)-алкилкарбонил, (C₁-C ₆)-алкоксикарбонил, (C₁-C₁₈)-алкоксикарбонил-(C ₁-C₆)-алкоксикарбонил, возможно замещенный (C₆-C₁₄)-арилкарбонил, возможно замещенный (C₆-C₁₄)-арилоксикарбонил, (C₆ -C₁₄)-арил-(C₁-C₆)-алкоксикарбонил, который в арильном остатке также может быть замещенным, (R ^dO)₂P(O), циано-, гидрокси, (C₁-C ₆)-алкокси, (C₆-C₁₄)-арил-(C ₁-C₆)-алкокси, который в арильном остатке также может быть замещенным, или амино;

X¹ имеет одно из значений Х или обозначает R’-NH-C(=N-R’’), причем R’ и R’’, независимо друг от друга, имеют значения X;

R ², R^2a и R^2b, независимо друг от друга, обозначают водород, (C₁-C₈)-алкил, возможно замещенный (C₆-C₁₄)-арил, возможно замещенный в арильном остатке (C₆-C₁₄)-арил-(C ₁-C₈)-алкил, (C₃-C₈ )-циклоалкил или (C₃-C₈)-циклоалкил-(C ₁-C₈)-алкил;

R³ обозначает R¹¹NH, (C₉-C₁₂)-циклоалкил, (C₉-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C ₈)-алкил, (C₆-C₁₂)-бициклоалкил, (C₆-C₁₂)-бициклоалкил-(C₁-C ₈)-алкил, (C₆-C₁₂ )-трициклоалкил, (C₆-C₁₂)-трициклоалкил-(C₁-C ₈)-алкил, CO-N(R^a)-R⁴-E ^a или CO-R⁵-R⁶-R⁷;

причем R³ не может обозначать 1-адамантил, если одновременно W обозначает R¹-A-C(R¹³), R¹-A обозначает 4-амидино-фенил, R¹³ обозначает метил, Z обозначает NH, Y обозначает карбонильную группу, В обозначает СН₂, R и R² обозначают водород, Е обозначает гидроксикарбонил, g равно 0 и h равно 1, и как в отношении асимметричного атома углерода в диоксоимидазолидиновом кольце, так и в отношении атома углерода, который несет остатки R² и R³ , существуют R-форма и S-форма с молярным отношением 1:1;

R⁴ обозначает двухвалентный остаток (C ₁-C₄)-алкилена, который замещен одним остатком из группы, включающей R¹¹NH, (C₉-C ₁₂)-циклоалкил, (C₉-C₁₂)-циклоалкил-(C ₁-C₈)-алкил, (C₆-C₁₂ )-бициклоалкил, (C₆-C₁₂)-бициклоалкил-(C ₁-C₈)-алкил, (C₆-C₁₂ )-трициклоалкил и (C₆-C₁₂)-трициклоалкил-(C ₁-C₈)-алкил и который может быть дополнительно замещен одним или двумя одинаковыми или различными остатками (C₁-C₄)-алкила;

R⁵ обозначает двухвалентный остаток природной или неприродной аминокислоты, иминокислоты или азааминокислоты, причем свободные функциональные группы могут быть защищены обычными в пептидной химии защитными группами или они могут присутствовать в виде эфира или амида, или, в случае аминокислоты или азааминокислоты, атом азота N-концевой аминогруппы несет остаток R^b;

R⁶ независимо от R⁵ имеет значения R⁵ или обозначает простую связь;

R⁷ обозначает R ⁶-NH или Het;

R⁸ обозначает (C₃ -C₁₂)-циклоалкил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил-(C ₁-C₈)-алкил, (C₆-C₁₂ )-бициклоалкил, (C₆-C₁₂)-бициклоалкил-(C ₁-C₈)-алкил, (C₆-C₁₂ )-трициклоалкил или (C₆-C₁₂)-трициклоалкил-(C ₁-C₈)-алкил;

R⁹ обозначает водород, аминокарбонил, (C₁-C₁₈)-алкиламинокарбонил, (C₃-C₈)-циклоалкиламинокарбонил, возможно замещенный (C₆-C₁₄)-ариламинокарбонил, (C₁-C₁₈)-алкил, возможно замещенный (C ₆-C₁₄)-арил, в арильном остатке возможно замещенный (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₈ )-алкил, (C₃-C₁₂)-циклоалкил, (C₃ -C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, (C₆-C₁₂)-бициклоалкил, (C₆-C ₁₂)-бициклоалкил-(C₁-C₈)-алкил, (C₆-C₁₂)-трициклоалкил или (C₆ -C₁₂)-трицикло-алкил- (C₁-C₈ )-алкил;

R¹⁰ обозначает гидрокси, (C₁ -C₈)-алкокси, (C₆-C₁₄)-арил-(C ₁-C₈)-алкокси, который в арильном остатке также может быть замещенным, возможно замещенный (C₆ -C₁₄)-арилокси, (C₁-C₈)-алкилкарбонилокси-(C ₁-C₆)-алкокси, (C₆-C₁₄ )-арилкарбонилокси (C₁-C₆)-алкокси, амино, моно- или ди-((C₁-C₈)-алкил)амино, R ⁸NH или Het;

R¹¹ обозначает R¹² NH-CO, R¹²-NH-CS, R^14aO-CO, R^14b CO, R^14cS(O), R^14dS(O)₂, R ^14eNH-S(O) или R^14fNH-S(О)₂;

R¹² обозначает возможно замещенный (C₆-C ₁₄)-арил, (C₆-C₁₄)-арил-(C ₁-C₈)-алкил, который может быть также замещенным в арильном остатке, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(C₁ -C₈)-алкил, (C₂-C₈)-алкенил, (C₂-C₈)-алкинил или остаток R¹⁵ ;

R¹³ обозначает водород, (C₁-C ₆)-алкил, возможно замещенный (C₆-C₁₄ )-арил, возможно замещенный в арильном остатке (C₆ -C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил, (C ₃-C₈)-циклоалкил или (C₃-C ₈)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкил;

R^14a обозначает возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(C₁ -C₈)-алкил или R¹⁵;

R^14b и R^14d, независимо друг от друга, обозначают возможно замещенный в арильном остатке (C₆-C₁₄)-арил-(C ₁-C₈)-алкил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(C ₁-C₈)-алкил или R¹⁵;

R ^14c и R^14e, независимо друг от друга, обозначают (C₁-C₁₈)-алкил, возможно замещенный (C ₆-C₁₄)-арил, (C₆-C₁₄)-арил-(C ₁-C₈)-алкил, который может быть также замещенным в арильном остатке, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(C₁ -C₈)-алкил или остаток R¹⁵;

R ^14f обозначает возможно замещенный в арильном остатке (C ₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₈ )-алкил, возможно замещенный гетероарил, возможно замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(C₁-C₈ )-алкил, (C₉-C₁₂) -циклоалкил-(C₁ -C₈)-алкил, (C₆-C₁₂)-бициклоалкил, (C₆-C₁₂)-бициклоалкил-(C₁-C ₈)-алкил, (C₆-C₁₂)-трициклоалкил или (C₆-C₁₂)-трициклоалкил-(C₁ -C₈)-алкил;

R¹⁵ обозначает R ¹⁶-(C₁-C₆)-алкил или R¹⁶ ;

R¹⁶ обозначает остаток от 3-членного до 12-членного моноцикла или остаток от 6-членного до 24-членного бицикла или трицикла, причем эти циклы являются насыщенными или частично ненасыщенными и также могут содержать один, два, три или четыре одинаковых или различных гетероатомов в цикле из группы, включающей азот, кислород и серу, и могут быть также замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей (C₁-C₄)-алкил и оксо;

Het обозначает остаток связанного через кольцевой атом азота 5-членного до 10-членного моноциклического или полициклического гетероцикла, который может быть ароматическим или частично ненасыщенным или насыщенным и может содержать один, два, три или четыре одинаковых или различных дополнительных гетероатомов в кольце группы, включающей кислород, азот и серу, и который может быть необязательно замещенным на атомах углерода и дополнительных атомах в кольце, причем на дополнительных атомах азота в кольце могут находиться одинаковые или различные остатки R^c, R^cCO или R ^cO-СО в качестве заместителей;

g и h, независимо друг от друга, равны 0 или 1;

во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех отношениях, а также их физиологически приемлемые соли.

Алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к случаям, когда они включают заместители или включают в качестве заместителей другие остатки, например, в алкоксиостатках, алкоксикарбонильных остатках или арилалкильных остатках. Соответственно, это справедливо и для двухвалентных алкиленовых остатков. Примерами пригодных (C ₁-C₁₈)-алкильных остатков являются: метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, гептил, октил, децил, ундецил, додецил, тридецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, изопропил, изобутил, изопентил, изогексил, 3-метилпентил, 2,3,5-триметилгексил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил, нео-пентил. Предпочтительными алкильными остатками являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил. Обе свободные связи в остатке алкилена могут исходить от одного и того же атома углерода или от различных атомов углерода. Примерами остатков алкилена являются метилен, этилен (=1,2-этилен), три-, тетра-, пента- и гексаметилен, 1-метилэтилен и 2-метилэтилен (=1,2-пропилен), 1,1-диметилэтилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, замещенный алкильным остатком метилен, например метилен, который замещен метильной группой (=метилметилен или 1,1-этилен или этилиден), метилен, который замещен этильной группой, изопропильной группой, изобутильной группой или трет-бутильной группой, или метилен, который замещен двумя алкильными остатками, например диметилметилен (=2,2-пропилен или 2-пропилиден).

Алкенильные остатки и алкениленовые остатки, а также алкинильные остатки также могут быть линейными или разветвленными. Примерами алкенильных остатков являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил (=аллил), бутенил, 3-метил-2-бутенил, примерами алкениленовых остатков являются винилен или пропенилен. Примерами алкинильных остатков являются этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (=пропаргил) или 6-гексинил.

Примерами циклоалкильных остатков являются, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил, которые также могут быть замещены, например, (C₁-C₄)-алкилом. В качестве примеров замещенных циклоалкильных остатков могут быть названы 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклопентил. То же самое относится к циклоалкиленовым остаткам.

Если R¹⁶ обозначает остаток насыщенного моноцикла, не содержащего гетероатомов в кольце, то речь идет о циклоалкильном остатке, если остаток R¹⁶ содержит один или несколько гетероатомов в кольце, то речь идет о гетероциклическом остатке. 3-членные до 12-членных циклы могут содержать 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов в кольце. Бициклоалкильные остатки, трициклоалкильные остатки и остатки в качестве R ¹⁶ из 6-членных до 24-членных бициклов и трициклов формально получают вычитанием одного атома водорода из бициклов или трициклов. Составляющие основу бициклы и трициклы могут в кольце содержать либо только атомы углерода, речь может идти также о бициклоалканах или трициклоалканах, либо они могут в случае остатка в качестве R¹⁶ содержать также от одного до четырех одинаковых или различных гетероатомов из группы, включающей азот, кислород и серу, речь может идти также об аза-, окса- и тиабицикло- и трициклоалканах. Если содержатся гетероатомы, то предпочтительно один или два гетероатома, в частности атомы азота или кислорода. Это относится также к 3-членным - 12-членным моноциклическим системам. Гетероатомы могут занимать любые положения в бициклической или трициклической структуре, они могут находиться в мостиках или, в случае атомов азота, также в головных частях мостиков. Как бициклоалканы и трициклоалканы, так и их гетероаналоги могут быть полностью насыщенными или содержать одну или несколько двойных связей; предпочтительно они содержат одну или две двойные связи или, предпочтительно, являются полностью насыщенными. Как бициклоалканы и трициклоалканы, так и гетероаналоги, как насыщенные, так и ненасыщенные представители, могут быть незамещенными или в любых пригодных положениях замещенными одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, например одной или двумя оксогруппами и/или, в особенности, одной или несколькими, например одной, двумя, тремя или четырьмя одинаковыми или различными (C₁ -C₄)-алкильными группами, например метильными группами или изопропильными группами, предпочтительно метильными группами. Свободная связь бициклического или трициклического остатка может находиться в любом положении молекулы, остаток может быть также связан через атом головной части мостика или через атом в мостике. Свободная связь может также находиться в любом стереохимическом положении, например в экзо-положении или эндо-положении. То же самое относится и к моноциклическим кольцам.

Примерами основной структуры бициклических систем, из которых может быть получен бициклоалкильный остаток или бициклический остаток в качестве R¹⁶, являются норборнан (=бицикло [2.2.1] гептан), бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.1]-октан, примерами содержащих гетероатомы, ненасыщенных или замещенных кольцевых систем являются 7-азабицикло[2.2.1]-гептан, бицикло[2.2.2]окт-5-ен и камфора (=1,7,7-триметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан).

Примерами систем, из которых может быть получен трициклоалкильный остаток или трициклический остаток в качестве R¹⁶, являются Твистан (=трицикло[4.4.0.0^3,8]декан), адамантан (=трицикло [3.3.1.1^3,7]декан), норадамантан (=трицикло- [3.3.1.0^3,7] нонан), трицикло(2.2.1.0^2,6 ] гептан, трицикло[5.3.2.0^4,9] додекан, тpициклo[5.4.0.0 ^2,9]yндeкaн или трицикло[5.5.1.0^3,11]-тридекан.

Предпочтительно бициклоалкильные остатки, трициклоалкильные остатки и бициклические или трициклические остатки в качестве R¹⁶ являются производными соединенных мостиками бициклов или трициклов, также систем, в которых кольца имеют два или более общих атомов. Далее, предпочтительными являются в качестве R ¹⁶ бициклические или трициклические остатки с 6-18 атомами в кольце, особенно предпочтительно с 7-12 атомами в кольце. В частности, кроме того, предпочтительными являются 2-норборнильный остаток, как остатки со свободной связью в экзо-положении, так и остатки со свободной связью в эндо-положении, 2-бицикло[3.2.1]октильный остаток, 1-адамантильный остаток, 2-адамантильный остаток, норадамантильный остаток, например 3-норадамантильный остаток, и гомоадамантильный остаток. Из них предпочтительны 1- и 2-адамантильный остаток.

(C₆-C₁₄)-арильные группы представляют собой, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, бифенилил, антрил или флуоренил; (C₆-C₁₂)-арильные группы представляют собой, например, фенил, нафтил или бифенилил; (C ₆-C₁₀)-арильные группы представляют собой, например, фенил или нафтил. Предпочтительными арильными остатками являются, в частности, 2-бифенилил, 3-бифенилил, 4-бифенилил, 1-нафтил, 2-нафтил и особенно фенил. Арильные остатки, в частности фенильные остатки, могут быть замещены один раз или несколько раз, предпочтительно один раз, дважды или трижды, одинаковыми или различными остатками из группы, включающей (C₁ -C₈)-алкил, в частности (C₁-C₄ )-aлкил, (C₁-C₈)-алкокси, в частности, (C₁-C₄)-алкокси, галоген, нитро, амино, трифторметил, гидрокси, метилендиокси, этилендиокси, циано-, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₄ )-aлкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензил, бензилокси, (R ^dO)₂P(О), (R^dO)₂P(О)-O-, тетразолил. То же самое относится, например, к таким остаткам, как арилалкил или арилкарбонил. Арилалкильные остатки, в частности, представляют собой бензил, 1- и 2-нафтилметил, 2-, 3- и 4-бифенилилметил и 9-флуоренилметил, далее 1-фенилэтил и 2-фенилэтил, причем все они могут быть также замещенными.

Замещенными арилалкильными остатками являются, например, замещенные одним или несколькими (C₁-C₈)-алкильными остатками, в частности (C₁-C₄)-алкильными остатками, в арильной части бензил и нафтилметил, например, 2-, 3- и 4-метилбензил, 4-изобутилбензил, 4-трет-бутилбензил, 4-октил-бензил, 3,5-диметилбензил, пентаметилбензил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8-метил-1-нафтилметил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- и 8-метил-2-нафтилметил, замещенный одним или несколькими (C₁-C₈)-алкокси-остатками, в частности (C₁-C₄)-алкокси-остатками, в арильной части бензил и нафтилметил, например 4-мет