Фармацевтические композиции противотуберкулезных лекарственных средств и способ их изготовления

Патент 2240795

Авторы

Реферат

Предложено: фармацевтические композиции противотуберкулезных лекарственных средств и способ их изготовления. Фармацевтическая композиция отличается тем, что выполнена в виде двухслойной таблетки, включающей сердцевинную таблетку с энтеросолюбильным покрытием, содержащую изониазид и наполнители, и наружную таблетку, содержащую рифампицин и наполнители, причем наружная таблетка имеет пленочное покрытие, обеспечивающее немедленное высвобождение рифампицина. Изобретение обеспечивает повышение биодоступности рифампицина за счет отсроченного во времени высвобождения с изониазидом и расширяет арсенал средств и способов указанного назначения. 2 н. и 1 з.п. ф-лы.

(56) (продолжение):

class="b560m"95/28147 A1, 26.10.1995. WO 98/48814 A1, 05.11.1998. WO 99/06032 A1, 11.02.1999. Технология лекарственных форм. - М.: Медицина, 1991, т.2, с.187 и 188.

Туберкулез является главной проблемой, в основном, в развивающихся странах, однако в последнее время участились инфекции, вызванные Mycobacterium, у ВИЧ-инфицированных лиц также и в развитых странах. Лечение туберкулеза дополнительно осложняется возникновением резистентности к лекарственным средствам. Резистентность к лекарственным средствам при туберкулезе возникает в результате неправильного назначения или приема лекарств, что часто происходит при проведении монотерапии. Для того чтобы уменьшить вероятность монотерапии, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Международный союз против туберкулеза и легочных заболеваний (IUATLD) рекомендовали назначение противотуберкулезных лекарственных средств в комбинации (комбинированные таблетки с фиксированной дозой для лечения туберкулеза, доклад неформальной встречи, проходившей в Женеве 27 апреля 1999 г., группа инфекционных заболеваний Всемирной организации здравоохранения, 1999 г.). Ряд комбинаций лекарственных средств первого выбора содержат рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол. Эти комбинированные, с фиксированной дозой (FDC) таблетки обеспечивают простой подход к доставке правильного количества лекарственных средств в правильных дозах, поскольку все необходимые лекарственные средства объединены в одну таблетку. Путем изменения количества таблеток в соответствии с массой тела пациента обеспечивается полное лечение без необходимости рассчитывать дозу. Однако указанные FDC таблетки имеют недостатки. Главной проблемой является неблагоприятное влияние на биодоступность рифампицина в присутствии других лекарственных средств. Различные исследователи работали над несколькими аспектами этой проблемы с FDC таблетками, и в научной литературе появилось несколько рекомендаций. ВОЗ сообщает, что в случае, когда рифампицин объединен с другим лекарственным средством в одной препаративной форме, на биодоступность оказывается отрицательное влияние, если процессы производства не контролируются тщательным образом. По этому поводу ВОЗ и IUATLD опубликовали в 1994 г. совместное заявление, в котором предписывается использование для лечения туберкулеза только FDC таблеток хорошего качества и с доказанной биодоступностью рифампицина (Anonymous; 1994; Tuber. Lung Dis.; 75: 180-181). Вскоре выйдет несколько статей в специальном приложении к журналу International Journal of Tuberculosis and Lung disease, посвященных гарантии качества FDC таблеток. Они включают упрощенный протокол для оценки биодоступности рифампицина и его использования в исследованиях, проводившихся в Южной Африке и Индии (Ellard, G.A.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov 3; 11; Suppl. 3: S284-5; Mclleron, H. et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov 3; 11; Suppl. 3: S329-35; Panchagnula, R. et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov 3; 11; Suppl. 3: S336-42), методики высокоэффективной жидкостной хроматографии для изучения рифампицина, изониазида и пиразинамида (Smith, Р. et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov 3; 11; Suppl. 3: S325-28), процедуры для гарантирования профессионализма лабораторных исследований биодоступности рифампицина (Ellard, G.A.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov 3; 11; Suppl. 3: S343-46), улучшенную методику тестов на растворение рифампицина в присутствии изониазида (Shishoo, C.J. et al.; 1999; Int. J. Pharm.; Nov 10; 190 (1): 109-23) и обзор по фармакологии рифампицина (Ellard, G.A. et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Bis.; Nov 3; 11; Suppl. 3: S301-8: S317-21).

Сообщается, что плохое всасывание рифампицина из комбинированных продуктов может происходить в результате разложения лекарственного средства в кислой среде желудка, которое ускоряется в присутствии изониазида (Shishoo, C.J. et al.; 1999; Int. J. Pharm.; Nov 10; 190 (1): 109-23; Singh, S. et al.; 2000; Pharm. Pharmacol. Commun.: 6: 491-494). Механизм этого разложения был предложен Singh et al. (Singh, S. et al.; 2000; Pharm. Pharmacol. Commun.: 6: 405-410). Исследования установили, что разложение рифампицина в кислой среде в отсутствие изониазида останавливалось после образования 3-формилрифамицина, в то время как реакция в присутствии изониазида продолжалась до образования гидразона между 3-формилрифамицином и изониазидом. Кроме того, было высказано предположение о том, что после того, как образуется 3-формилрифамицин, он взаимодействует с изониазидом с образованием гидразона, несмотря на быструю реакцию второго порядка. Поскольку гидразон является нестабильным в кислой среде, 3-формилрифамицин и изониазид регенерируют обратимым образом через более медленную реакцию первого порядка. В этом сложном реакционном процессе рифампицин подвергается дальнейшему разложению, в то время как изониазид восстанавливается.

Devani et al. (Devani, M.B. et al., 1985; J. Pharm. Sci.; 74: 427-432) также обсудили кинетику образования гидразона из изониазида в присутствии восстанавливающих сахаров.

Ни в одном из докладов не было предложено фармацевтического технологического решения описанной выше проблемы. Авторы настоящего изобретения после тщательного экспериментирования и значительных интеллектуальных и временных затрат обнаружили новый путь разрешения проблем с биодоступностью лекарственных средств в FDC таблетках.

Описанное в настоящем документе изобретение раскрывает композиции противотуберкулезных лекарственных средств, посредством которых были предприняты попытки предотвратить снижение биодоступности рифампицина в присутствии изониазида.

Во время проведения экспериментов авторы настоящего изобретения установили, что разложение рифампицина в присутствии изониазида является рН-зависимым. При рН около 1 разложение минимально и резко увеличивается в пределах рН от 2 до 3. После этих значений, при рН свыше 3, разложение минимально.

рН желудочного содержимого в норме составляет от 1 до 3, что приводит к значительному разложению рифампицина при пероральном введении совместно с другими противотуберкулезными агентами, в частности изониазидом.

Эта проблема была решена с помощью регулирования высвобождения или растворения обоих лекарственных средств таким образом, чтобы высвобождение происходило в различных участках желудочно-кишечного тракта, не оказывая неблагоприятного влияния на общую биодоступность ни одного из лекарственных средств. Это означает, что два лекарственных средства, т.е. рифампицин и изониазид, не контактируют между собой в растворенном состоянии в желудочно-кишечном тракте, что предотвращает их взаимодействие. Композиция может также включать другие известные противотуберкулезные лекарственные средства, такие как этамбутола гидрохлорид и пиразинамид.

Высвобождение активных ингредиентов в определенных участках достигается различными методиками, такими как

a) регулирование высвобождения рифампицина и изониазида в различных участках желудочно-кишечного тракта путем использования рН-чувствительных материалов;

b) регулирование растворения лекарственных средств путем формирования барьерного покрытия и/или матрикса из рН-нечувствительных материалов, таким образом, чтобы избегать контакта рифампицина и изониазида в растворенном состоянии;

c) использование различных кристаллических форм лекарственных средств, чтобы иметь значительную разницу в скорости растворения этих лекарственных средств;

d) модифицирование поверхностного действия рифампицина с помощью материалов, подобных метилполисилоксану, натуральным и синтетическим маслам.

Использование указанных материалов уменьшает поверхностное действие при соответствующем уменьшении растворимости рифампицина.

Предпочтительно лекарственное средство модифицируют таким образом, чтобы высвобождение происходило при рН около 5,0. При рН 5,0 высвобождение лекарственного средства происходит очень быстро, так, что при этом не происходит потери биодоступности. В то время как другое лекарственное средство или лекарственные средства высвобождаются в более кислой (рН 1,0-3,0) среде желудка.

Далее, настоящее изобретение описывает комбинацию противотуберкулезных лекарственных средств с фиксированной дозой в форме суспензии для перорального введения. Лекарственные формы типа суспензии являются особенно важными для комбинации с фиксированной дозой, в которой общее количество активных ингредиентов в однократной дозе становится очень большим. Подобные высокие дозы невозможно поместить в твердые или мягкие желатиновые капсулы. Даже прессованные таблетки становятся слишком большими, и их очень трудно глотать.

Авторами настоящего изобретения неожиданно было установлено, что возможно удобное введение указанных комбинаций высоких доз противотуберкулезных лекарственных средств, при котором один или более активных ингредиентов могут быть представлены в форме с продолжительным или отсроченным высвобождением, в форме суспензии для перорального введения, при отсутствии потери биодоступности активных ингредиентов. Это достигается путем получения молекулярной дисперсии рифампицина и/или изониазида, имеющей рН-зависимые свойства отсроченного высвобождения, даже в тонко измельченном состоянии. Указанные порошки можно смешивать с другими лекарственными средствами и прессовать в таблетки или изготавливать из них суспензии с другими лекарственными средствами. Другим преимуществом является минимальное увеличение размеров, что является серьезной проблемой для лекарственных средств с содержанием высоких доз.

Кроме того, активные ингредиенты могут находиться в форме, маскирующей вкус. Указанные лекарственные формы будут очень желательны для массового лечения туберкулеза, а также для уменьшения вероятности развития лекарственной резистентности, которая часто наблюдается при неправильном приеме лекарственных форм существующего типа.

Активные ингредиенты могут иметь барьерное покрытие для предотвращения взаимодействий лекарственных средств между собой и с наполнителями.

Суспензия может быть в готовом виде или ее можно воссоздавать перед использованием. Предпочтительно готовые к употреблению суспензии будут иметь неводную основу/носитель. Подходящие примеры основ для суспензий включают гликоли и производные гликолей; карбонат пропилена; глицерин; масла животного, растительного или минерального происхождения; триглицериды со средней длиной цепи; продукты переэтерификации натуральных растительных масел с алкиленовыми полиолами; эфиры полиолов и жирных кислот.

Другие ингредиенты суспензионной лекарственной формы включают суспендирующие агенты, агенты, придающие вязкость, агенты, предотвращающие слеживание, подсластители, корригенты, окрашивающие агенты и т.п., известные специалистам.

Полимеры, которые используются для модификации высвобождения лекарственных средств, могут быть натуральными, полусинтетическими, синтетическими или модифицированными человеком. Подходящие материалы включают целлюлозу и производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, фталат ацетата целлюлозы, ацетат целлюлозы, бутират ацетата целлюлозы, пропионат ацетата целлюлозы, тримеллитат ацетата целлюлозы, карбоксиметиловые эфиры целлюлозы и их соли, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы. Полиэтилен; поликватерний-1; поливинилацетат (гомополимер); фталат поливинилацетата; альгинат пропиленгликоля; сополимер PVM/MA; PVP/диметиконилакрилат/поликарбамил/полигликолевый сложный эфир; сополимер PVP/диметиламинэтилметакрилат; PVP/диметиламинэтилметакрилат/поликарбамил полигликолевый сложный эфир; PVP/поликарбамил/полигликоль; сополимер PVP/VA; ланолин и производные ланолина, буферные агенты, липофильные материалы, такие как жиры, глицериды жирных кислот, олеиновая кислота, холестерин, продукты переэтерификации полиолов с жирными кислотами, глицерилмоностеарат, стеариновая кислота, парафины, пчелиный воск, карнаубский воск, трибегенин. Полиалкиленовые полиолы, такие как полиэтиленгликоли. Желатин и производные желатина. Альгинаты. Карбомеры. Поликарбофилы. Сополимеры метакриловой кислоты. Карагены, пектины, хитозаны, циклодекстрины, лецитины. Натуральные и синтетические камеди, содержащие галактоманнаны, такие как ксантановая камедь, трагакант, аравийская камедь, агар, гуаровая камедь и т.п. Ионообменные смолы, такие как полиакрилин-калий, сополимеры акриловой кислоты, сульфонат натрий-полистирола, сополимеры полистирола и т.п.

Буферы, такие как дигидроортофосфат натрия, динатрий гидрофосфат, дикалий гидрофосфат, дигидроортофосфат калия, боратный буфер, фталатный буфер, оксалатный буфер и т.п.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения активный ингредиент может находиться в микронизированной форме для достижения более быстрого всасывания. Микронизацию можно осуществлять с помощью таких методик, как размол с помощью воздушной струи, размол на шаровой мельнице и т.п. Средний размер частиц должен составлять менее 5 микрон.

Далее в настоящем изобретении описывается также применение усилителей биодоступности, таких как пиперин и его производные. Аурведические препараты, такие как Trikatu, совместно с композициями по настоящему изобретению также могут способствовать увеличению биодоступности.

Настоящее изобретение далее описывается с помощью следующих примеров, которые не должны истолковываться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

1. Микроинкапсуляция рифампицина.

Фталат ацетата целлюлозы 64 гРифампицин 800 гПолиэтиленгликоль 4000 6,4 гВода 1200 млХлористоводородная кислота 0,5 млДихлорметан 200 млИзопропиловый спирт100 мл

Процедура

1. Растворяют фталат ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоль 4000 в смеси изопропилового спирта и дихлорметана.

2. Диспергируют рифампицин в воде, содержащей 0,5 мл хлористоводородной кислоты, с получением взвеси и держат ее на водяной бане при 50°С.

3. Добавляют раствор CAP к взвеси при постоянном перемешивании.

4. Отфильтровывают микрокапсулы и сушат их.

Упомянутые выше микрокапсулы рифампицина можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензии.

2. Микроинкапсуляция рифампицина.

Альгинат натрия20 г Рифампицин100 г Раствор хлорида кальция 5% (мас./об.)Вода 500 мл

Процедура

1. Растворяют альгинат натрия в очищенной воде.

2. Диспергируют рифампицин в полученном растворе.

3. Добавляют по каплям полученную выше суспензию к раствору хлорида кальция при постоянном перемешивании.

4. Отфильтровывают микрокапсулы и сушат их.

3. Изготовление микрокапсул рифампицина.

Рифампицин100 г Этилцеллюлоза М20100 гВода600 мл Дихлорметан300 мл

Процедура

1. Растворяют этилцеллюлозу в дихлорметане.

2. Диспергируют рифампицин в воде и держат дисперсию на водяной бане при 40°С.

3. Добавляют раствор этилцеллюлозы к взвеси лекарственного средства при постоянном перемешивании.

4. Отфильтровывают микрокапсулы, промывают их водой и оставляют сушиться на воздухе.

4. Микросферы рифампицина.

Хитозан500 мг Pluronic F682 г Рифампицин10 мг Триполифосфат натрия (в виде 10% (мас./об.) в воде) 10 гВода200 мл

Процедура

1. Растворяют хитозан в уксусной кислоте, содержащей Pluronic F-68 в качестве поверхностно-активного агента.

2. Добавляют 10 мг лекарственного средства к раствору хитозана. Затем добавляют по каплям триполифосфат натрия при интенсивном встряхивании. В результате образования поперечных связей и выпадения в осадок микросфер хитозана образуется мутная суспензия.

3. Центрифугируют микросферы при 3000 об/мин в течение 10 минут и дважды промывают осадок, образованный при центрифугировании дистиллированной водой, и сушат их. Упомянутые выше микросферы рифампицина можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензии.

5. Микросферы рифампицина.

Рифампицин10 г Агар-агар4 г Лимонная кислота2 г Вода50 мл Поливиниловый спирт15 г Этанол100 мл

Процедура

1. Растворяют лимонную кислоту в воде и диспергируют в полученном растворе рифампицин и агар-агар при постоянном перемешивании.

2. Тем временем растворяют поливиниловый спирт в этаноле.

3. Добавляют водный раствор к спиртовому раствору поливинилового спирта при постоянном перемешивании.

4. Выпаривают досуха и отделяют микросферы. Указанные микросферы могут быть изготовлены в виде суспензионной лекарственной формы следующим образом:

Рифампицин (в виде микросфер по примеру 5) 0,200 гИзониазид (в маскирующей вкус форме примера 39)0,300 г Пиразинамид0,750 г Этамбутола гидрохлорид (в маскирующей вкус форме примера 28) 0,400 гАспартам 0,025 гLabrafac PG (Gattefosse, Франция) 5,000 гКукурузное масло3,000 г Бутилированный гидроксианизол0,0015 г Корригент0,097 г

Процедура

1. Смешивают Labrafac PG и кукурузное масло и растворяют в смеси бутилированный гидроксианизол.

2. Затем к массе добавляют рифампицин, изониазид, пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, корригент и аспартам при перемешивании.

6. Двухслойная таблетка.

Слой I

Рифампицин0,225 г Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы 0,050 гИзопропиловый спирт 2,000 г

Слой II

Изониазид0,150 г Пиразинамид0,750 гЭтамбутола гидрохлорид 0,400 гКрахмал 0,075 гВода 0,500 г

Процедура

1. Гранулируют рифампицин с раствором фталата гидроксипропилметилцеллюлозы в изопропиловом спирте и сушат гранулы.

2. Отдельно гранулируют изониазид, пиразинамид, этамбутола гидрохлорид с крахмальной пастой в воде и сушат гранулы.

3. Прессуют гранулы в двухслойные таблетки на ротационном прессе. Изониазид (слой II) высвобождается немедленно. Слой рифампицина высвобождается с задержкой, при рН 5,5 и выше.

7. Гранулы рифампицина с энтеросолюбильным покрытием.

Рифампицин0,5 кг Гранулы нонпарель 1,2 кгПоливинилпирролидон 0,100 кгИзопропиловый спирт 7,00 лEudragit L 1000,40 кгАцетон 6,00 лВода 1,00 лТриэтилцитрат 0,04 кг

Процедура

1. Изготавливают гранулы рифампицина с энтеросолюбильным покрытием с помощью аппарата для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое.

2. Распыляют дисперсию рифампицина и поливинилпирролидона в изопропиловом спирте на гранулы нонпарель в псевдоожиженном слое.

3. Распыляют дисперсию Eudragit L 100 и триэтилцитрата в смеси вода/ацетон на гранулы рифампицина.

Указанные гранулы можно использовать в сочетании с другими лекарственными средствами для изготовления композиций, как описано ниже.

(i) рифампицин (в форме гранул с энтеросолюбильным покрытием примера 6)600 мг (ii) изониазид150 мг

Смешивают (i) и (ii) и наполняют твердые желатиновые капсулы или смешивают (i) и (ii) с подходящими смазывающими агентами и разбавителем, таким как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, и прессуют в таблетки или наполняют твердые капсулы.

8. Гранулы рифампицина (с отсроченным высвобождением).

Рифампицин9,00 кг Eudragit L 100 (Rohm Pharma, Германия) 1,00 кгАцетон 3,0 лВода0,5 л

Процедура

1. Растворяют Eudragit L 100 в смеси ацетона и воды.

2. Гранулируют рифампицин в скоростной мешалке-грануляторе с описанным выше раствором. Просеивают влажную массу через сито 10 меш и сушат.

3. После сушки просеивают гранулы через сито 30 меш.

Указанные гранулы можно добавлять в суспензию для перорального введения или прессовать в таблетки вместе с другими активными агентами и наполнителями.

Упомянутые выше гранулы рифампицина можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензии.

9. Молекулярная дисперсия рифампицина с эффектом высвобождения в кишечнике (отсроченного высвобождения).

Рифампицин9,00 кг Eudragit L 100 (Rohm Pharma, Германия) 0,50 кгФталат ацетата целлюлозы 1,00 кгИзопропиловый спирт5,0 лМетиленхлорид 10,0 л

Процедура

1. Растворяют Eudragit L 100 и фталат ацетата целлюлозы в смеси изопропилового спирта и метиленхлорида по отдельности. Смешивают оба раствора.

2. Растворяют рифампицин в метиленхлориде, добавляют к полученному выше раствору и перемешивают в течение одного часа.

3. Выпаривают растворители на водяной бане и пропускают остаток через сито 100 меш.

Упомянутый выше порошок рифампицина почти не имеет высвобождения на кислой стадии, т.е. при рН 1-3, в течение периода времени до 2 часов. В то время как при рН выше 5,5 высвобождается более 85% лекарственного средства в течение периода времени 45 минут. Указанный порошок можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензии. После прессования изменений в высвобождении рифампицина на кислой стадии не происходит.

10. Молекулярная дисперсия рифампицина с эффектом высвобождения в кишечнике (отсроченного высвобождения).

Рифампицин8,00 кг Eudragit L 100 (Rohm Pharma, Германия) 0,50 кгФталат поливинилацетата 0,75 кгИзопропиловый спирт4,0 лДихлорметан 8,0 л

Процедура

1. Растворяют Eudragit L 100 и фталат поливинилацетата в смеси изопропилового спирта и дихлорметана по отдельности. Смешивают оба раствора.

2. Растворяют рифампицин в дихлорметане, добавляют к полученному выше раствору и перемешивают в течение одного часа.

3. Выпаривают растворители на водяной бане и пропускают остаток через сито 100 меш.

Упомянутый выше порошок рифампицина можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензии.

11. Молекулярная дисперсия рифампицина с эффектом высвобождения в кишечнике (отсроченного высвобождения).

Рифампицин2,00 кг Шеллак0,10 кг Изопропиловый спирт 1,0 лМетиленхлорид 2,0 л

Процедура

1. Растворяют шеллак в смеси изопропилового спирта и метиленхлорида по отдельности.

2. Растворяют рифампицин в метиленхлориде, добавляют к полученному выше раствору и перемешивают в течение двух часов.

3. Выпаривают растворители на водяной бане и пропускают остаток через сито 100 меш.

12. Гранулы рифампицина (с отсроченным высвобождением).

Рифампицин2,00 кг Eudragit L 30D0,20 кг Очищенная вода0,50 л

Процедура

1. Разбавляют Eudragit L 30D очищенной водой.

2. Гранулируют рифампицин с описанным выше раствором в масс-миксере в течение 1,5-2,0 ч.

3. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы.

Суспензия для перорального введения с использованием указанных гранул описана ниже.

Суспензия для перорального введения

Рифампицин (в форме гранул с отсроченным высвобождением примера 12) 225 мгИзониазид (в маскирующей вкус форме примера 39)150 мг Этамбутола гидрохлорид (в ионообменной комплексной форме для маскировки вкуса примера 28) 400 мгПиразинамид 750 мгКоллоидный диоксид кремния 100 мгАспартам 20 мгКорригент Сколько необходимо Триглицерид со средней длиной цепиСколько необходимо до 10 мл

Процедура

Диспергируют коллоидный диоксид кремния, аспартам в триглицериде со средней длиной цепи. Добавляют гранулы рифампицина, изониазид, этамбутол и пиразинамид и корригент при перемешивании.

13. FDC композиция, содержащая пиперин в качестве усилителя всасывания.

Рифампицин (в форме гранул с отсроченным высвобождением примера 12) 225 мгПиперин 60 мгИзониазид (в маскирующей вкус форме примера 39)150 мг Этамбутола гидрохлорид (в ионообменной комплексной форме для маскировки вкуса примера 28) 400 мгПиразинамид 750 мгКоллоидный диоксид кремния 100 мгАспартам 20 мгКорригент Сколько необходимо Триглицерид со средней длиной цепиСколько необходимо до 10 мл

Процедура

Диспергируют коллоидный диоксид кремния, аспартам в триглицериде со средней длиной цепи. Добавляют гранулы рифампицина, пиперин, изониазид, этамбутол и пиразинамид и корригент при перемешивании.

14. рН-чувствительные гранулы рифампицина с быстрым высвобождением.

Ядро

Рифампицин20 частей Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза 52 частиЛактоза 13 частейГидроксипропилцеллюлоза 5 частейСпирт (этанол 95%, об.)20 частей

Пленка

Eudragit L 1005,5 части Изопропиловый спирт 60,2 частиАцетон 33,5 частиДибутилфталат 0,8 части

Процедура

1. Смешивают рифампицин, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, лактозу.

2. Гранулируют полученную массу со спиртовым раствором гидроксипропилцеллюлозы.

3. Сушат гранулы и просеивают через сито меш 60.

4. Покрывают гранулы раствором Eudragit L 100 и дибутилфталата в изопропиловом спирте и ацетоне, образующим энтеросолюбильную пленку, с использованием аппарата для нанесения покрытия в текущем слое.

Указанные гранулы можно использовать для изготовления капсул, таблеток или суспензии для перорального введения.

15. Миллисферы рифампицина.

Фаза I

Рифампицин10 г Альгинат натрия20 г Вода90 г

Фаза II

Хитозан5 г Хлорид кальция5 г Вода200 мл

Изготавливают раствор фазы I диспергированием рифампицина и альгината натрия в воде. Растворяют хитозан, хлорид кальция в воде для получения фазы II. Добавляют по каплям фазу I при перемешивании к фазе II. Образуются мягкие миллисферы рифампицина. Их отделяют фильтрованием и сушат в условиях вакуума.

Указанные миллисферы можно использовать для изготовления лекарственной формы в виде суспензии для перорального введения вместе с другими противотуберкулезными агентами.

16. Рифампицин в липофильном матриксе.

Рифампицин5,0 кг Глицерилмоностеарат 2,0 кгПолоксамер 188 0,1 кгЛактоза 2 кгЭтилцеллюлоза 0,5 кгСпирт (этанол 95%, об.) 2,0 л

Процедура

1. Растворяют глицерилмоностеарат и полоксамер в спирте и нагревают до 70°С до получения прозрачного раствора.

2. Добавляют к полученному раствору лекарственное средство и охлаждают.

3. Выпаривают спирт и гранулируют остаток с лактозой в качестве разбавителя и этилцеллюлозой в качестве связывающего агента.

Указанные гранулы можно использовать для изготовления таблетки, капсулы, лекарственной формы или лекарственной формы в виде суспензии для перорального введения вместе с другими противотуберкулезными агентами.

17. Рифампицин в карбомерном матриксе.

Рифампицин5,0 кг Карбомер (Carbopol 934P, BF Goodrich) 1,0 кгЛактоза 5,0 кгЭтилцеллюлоза 0,5 кгАцетон 2,0 лСпирт (этанол 95% об.)10,0 л Вода 5,0 л

Процедура

1. Растворяют лекарственное средство в спирте и карбопол в воде. Смешивают оба раствора и оставляют на один час.

2. Выпаривают растворители, распыляют массу в порошок и гранулируют с лактозой в качестве разбавителя и этилцеллюлозой в ацетоне в качестве связывающего агента.

18. Мезосомы рифампицина.

Рифампицин2,0 кг Глицерилмоностеарат 1,0 кгПальмитиновая кислота 0,5 кгТвин 60 0,1 кгВода 5,0 л

Расплавляют глицерилмоностеарат и пальмитиновую кислоту на водяной бане и диспергируют в них лекарственное средство. Выливают расплавленную массу в горячую очищенную воду, содержащую Твин 60, при перемешивании. Затем добавляют полученную смесь в ледяную воду при непрерывном перемешивании. Отфильтровывают мезосомы и сушат их на воздухе.

Упомянутые выше мезосомы рифампицина можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензий.

19. Композиция "таблетка в таблетке" (рифампицин в форме с отсроченным высвобождением).

Сердцевинная таблеткаНа таблетку Рифампицин225 мг Крахмал20 мг Лактоза28 мг Вода- Стеарат магния10 мг Лаурилсульфат натрия10 мгГликолят натрий-крахмала 30 мг

Пропускают рифампицин и лактозу через сито, гранулируют с крахмальной пастой и пропускают через мельницу multimill. Сушат гранулы при температуре 50-60°С и пропускают через сито меш 18. Пропускают гликолят натрий-крахмала, лаурилсульфат натрия и стеарат магния через сито меш 40, смешивают с высушенными гранулами и прессуют.

Энтеросолюбильное покрытие таблеток рифампицина (размер партии 2,0 кг).

Eudragit L 10088,00 г Очищенный тальк20,00 гТриэтилцитрат 18,00 гДихлорметан 1,3 лИзопропиловый спирт 0,60 л

Растворяют Eudragit L 100 в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе триэтилцитрат и тальк и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 6-8 мас.%.

Наружная таблетка

Пиразинамид750 мг Этамбутола гидрохлорид 400 мгИзониазид 150 мгСтеарат магния 10 мгГликолят натрий-крахмала 30 мгЛактоза 65 мгПовидон 50 мгОчищенная вода -

Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, изониазид и лактозу через сито и гранулируют с раствором повидона в воде. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при температуре 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Пропускают стеарат магния и гликолят натрий-крахмала через сито меш 60 и смешивают с высушенными гранулами. Прессуют таблетки вместе с таблетками рифампицина с энтеросолюбильным покрытием между ними.

Пленочное покрытие наружных таблеток (размер партии 2,0 кг).

Гипромеллоза40,00 г Очищенный тальк2,00 гПолиэтиленгликоль 400 8,00 гДиоксид титана 2,00 гКраситель Сколько необходимоДихлорметан 0,66 лИзопропиловый спирт0,33 л

Растворяют гипромеллозу в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе полиэтиленгликоль 400, диоксид титана, очищенный тальк и краситель и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 3-4 мас.%.

20. Композиция "таблетка в таблетке" (изониазид в форме с отсроченным высвобождением).

Сердцевинная таблетка На таблеткуИзониазид 150 мгЛактоза 30 мгКрахмал 5 мгВода- Стеарат магния3 мгОчищенный тальк 3 мг

Пропускают изониазид и лактозу через сито, гранулируют с крахмальной пастой и пропускают через мельницу multimill. Сушат гранулы при температуре 50-60°С и пропускают через сито меш 18. Пропускают стеарат магния и тальк через сито меш 60, смешивают с высушенными гранулами и прессуют.

Энтеросолюбильное покрытие таблеток изониазида (размер партии 2,0 кг).

Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы 80,00 гОчищенный тальк 25,00 гДибутилсебакат 15,00 гДихлорметан 1,30 лИзопропиловый спирт 0,60 л

Растворяют фталат гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе дибутилсебакат и тальк и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 4-6 мас.%.

Наружная таблетка

Пиразинамид750 мг Этамбутола гидрохлорид 400 мгРифампицин 225 мгЛактоза 70 мгСтеарат магния 10 мгГликолят натрий-крахмала 15 мгПовидон 30 мгОчищенная вода -

Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, рифампицин и лактозу через сито и гранулируют с раствором повидона в воде. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при температуре 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Пропускают стеарат магния и гликолят натрий-крахмала через сито меш 60 и смешивают с высушенными гранулами. Прессуют таблетки вместе с таблетками изониазида с энтеросолюбильным покрытием между ними.

Пленочное покрытие наружных таблеток (размер партии 2,0 кг).

21. Композиция для таблеток, содержащая изониазид в форме с отсроченным высвобождением.

Сердцевинная таблетка На таблеткуИзониазид 150 мгЛактоза 30 мгEudragit L 30D (Rohm Pharma, Германия) 50 мгОчищенная вода -

Пропускают изониазид и лактозу через сито и гранулируют с водной дисперсией Eudragit L 30D в масс-миксере в течение по меньшей мере 2 часов. Пропускают гранулы через сито и сушат их.

Наружная таблетка

Изониазид с энтеросолюбильным покрытием, эквивалентный 150 мг изониазида 230 мгЭтамбутола гидрохлорид400 мг Пиразинамид750 мг Рифампицин225 мг Лактоза20 мг Стеарат магния10 мг Гликолят натрий-крахмала35 мг Повидон30 мг Очищенная вода-

Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, рифампицин и лактозу через сито и гранулируют с раствором повидона в воде. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при температуре 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Смешивают стеарат магния, гликолят натрий-крахмала и гранулы изониазида с полученными выше гранулами и прессуют.

Пленочное покрытие таблеток (размер партии 2,0 кг).

Гипромеллоза40,00 г Очищенный тальк2,00 г Полиэтиленгликоль 400 8,00 гДиоксид титана 2,00 гКраситель Сколько необходимоДихлорметан 0,66 лИзопропиловый спирт0,33 л

22. Молекулярная дисперсия изониазида с эффектом высвобождения в кишечнике (отсроченного высвобождения).

Изониазид10,00 кг Eudragit L 100 (Rohm Pharma, Германия) 2,00 кгИзопропиловый спирт 5,0 лСпирт (этанол 95%, об.) 15,0 л

Растворяют Eudragit L 100 в изопропиловом спирте. Растворяют изониазид в спирте, добавляют к упомянутому выше раствору и перемешивают в течение одного часа. Выпаривают растворители на водяной бане и пропускают остаток через сито 100 меш.

Упомянутый выше порошок можно использовать для изготовления капсул, таблеток или суспензии для перорального введения.

23. Молекулярная дисперсия изониазида с эффектом высвобождения в кишечнике (отсроченного высвобождения).

Изониазид8,00 кг Eudragit L 100 (Rohm Pharma, Германия) 1,00 кгФталат поливинилацетата 0,75 кгИзопропиловый спирт4,0 лСпирт (этанол 95%, об.)15,0 л

Растворяют Eudragit L 100 и фталат поливинилацетата в изопропиловом спирте по отдельности. Смешивают оба раствора, растворяют изониазид в спирте, добавляют к упомянутому выше раствору и перемешивают в течение одного часа. Выпаривают растворители на водяной бане и пропускают остаток через сито 100 меш.

24. Молекулярная дисперсия изониазида с эффектом высвобождения в кишечнике (отсроченного высвобождения).

Изониазид2,00 кг Шеллак0,10 кг Изопропиловый спирт 1,0 лСпирт (этанол 95%, об.) 5,0 л

Растворяют шеллак в изопропиловом спирте. Растворяют изониазид в спирте, добавляют к упомянутому выше раствору и перемешивают в течение двух часов. Выпаривают растворители на водяной бане и пропускают остаток через сито 100 меш.

Суспензия для перорального введения с использованием указанной выше молекулярной дисперсии описана ниже.

Суспензия для перорального введения

Изониазид (в форме молекулярной дисперсии с отсроченным высвобождением примера 23) 150 мгРифампицин 225 мгЭтамбутола гидрохлорид (в ионообменно