Аминобензофеноны в качестве ингибиторов интерлейкина il-1бета и фактора некроза опухолей tnf-альфа

Аминобензофеноны в качестве ингибиторов интерлейкина il-1бета и фактора некроза опухолей tnf-альфа

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которой R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (C₁ -С₃)алкила, (С₂-С₃)олефиновой группы, (C₁-С₃)алкокси, (C₁-С ₃)алкилтио, (C₁-С₆)алкиламино, (C₁-С₃)алкоксикарбонила, циано, карбамоила или фенила, R₁ и R₂ дополнительно представлены нитрогруппой, а R₃ карбоксигруппой; R₄ представляет собой водород, (C₁-С₃)алкил или аллил; Q представляет собой связь или -С(R₆)(R ₇) (-О-C=О)-, в этой формуле R₆ и R ₇ независимо означают водород, трифторметил или (C ₁-C₄)алкил; Y представляет собой либо (C ₅-C₁₅)алкил, (С₂-C₁₅)олефиновую группу, (С₃-С₁₀)моноциклический углеводород или фенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, представленными формулой R₅, или Y представляет собой (С₅ -С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С ₃-С₆)циклоалкил, (С₅-С₈ )циклоалкеновую группу или фенил, каждый из которых необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, (С ₁-С₂)алкокси, (С₁-С₄ )алкиламино, (С₁-С₃)алкоксикарбонил, циано, азидо, -СООН, -CONH₂, -CONHR’ или –CONRR^’ , где R и R^’ означают (С₁-С₂ )алкил, или Y представляет собой (С₁-С₄ )алкил, замещенный, по меньшей мере, одним или более заместителями формулы R₅ или –CONRR^’, где R и R^’ означают (С₁-С₂)алкил, или Y представляет собой группу формулы -СН₂-(Z-О)_n-Z, где Z представляет собой (C₁-С₃)алкил и где n представляет собой целое число > 1 и нет непрерывной линейной последовательности атомов в группе Y > 15; R₅ представляет собой галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, (C ₁-С₃)алкокси, (C₁-С₃)алкилтио, (C₁-С₆)алкиламино, (C₁-С ₃) алкоксикарбонил, циано, азидо, нитро, -СООН, -CONH ₂, -CONHR', -COONR'R', где R' означает (C₁-С₃)алкил; X означает кислород или серу, или к фармацевтически приемлемым солям этого соединения или гидратам этого соединения, или сольватам этого соединения, которые могут применяться для лечения человека и в ветеринарии. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Область техники

Настоящее изобретение относится к неизвестному до настоящего времени классу соединений, которые проявляют противовоспалительное действие, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к дозированным формам таких композиций, а также к их применению для лечения и профилактики астмы, аллергии, артритов, включая ревматоидные артриты и спондилоартриты, подагры, атеросклероза, хронического воспалительного заболевания кишечника (болезнь Крона), пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз и аллергический дерматит, увеита (воспаления слизистой оболочки глаз), септического шока, СПИДа и акне.

Уровень техники

Ранее был описан ряд близких по структуре аминобензофенонов (например, 4-(2-амино-4-нитрофениламино)бензофенон) (Hussein F.A. et al., Iraqi J. Sci., 22, 54-66 (1981)). Однако не было описано их применение. В PCT/DK98/00008 сообщается о аминобензофенонах – ингибиторах выделения интерлейкина 1 (IL-1) и фактора некроза опухолей (TNF-) in vitro, указанные соединения являются потенциально пригодными для лечения таких воспалительных заболеваний, при которых патогенез связан с продуцированием цитокинов, например, таких как астма, ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит и аллергический дерматит. Кроме того, соединения, описанные в PCT/DK98/00008, были протестированы in vivo в отношении противовоспалительных свойств на модели с 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (ТРА), индуцирующим хроническое воспаление кожи у мышей (De Yong, L. M. et al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989), Carlson, R.P. et al., Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J.G. et al., Agents Actions, 37, (1992); Stanley P.L. et al., Skin Pharmacol., 4, 262-271 (1991)). Для этой модели хронического воспаления кожи эти соединения оказались столь же эффективными, как и известное соединение гидрокортизон.

Целью настоящего изобретения является получение других фармакологически активных производных аминобензофенона и родственных соединений.

Эта цель достигается благодаря новым производным аминобензофенона согласно общей формуле I, которые являются потенциальными ингибиторами секреции интерлейкина 1 (IL-1) и фактора некроза опухолей (TNF-) in vitro, вследствие чего эти соединения потенциально пригодны для лечения таких воспалительных заболеваний, при которых секреция и регулирование уровня цитокинов, или более конкретно интерлейкина 1 (IL-1) и фактора некроза опухолей (TNF-), являются частью патогенеза. Ингибирование или снижение уровня цитокинов, возможно, является следствием ингибирования МАР-киназ.

Сущность изобретения

Соединения в соответствии с настоящим изобретением представлены приведенной ниже общей формулой I

в которой R₁ и R₂ независимо представляют собой один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (C₁-С₃)алкила, (С ₂-С₃)олефиновой группы, (C₁-С ₃)алкокси, (C₁-С₃)алкилтио, (C₁-С₆)алкиламино, (C₁-С ₃)алкоксикарбонил, циано, карбамоил, фенил или нитро;

R₃ представляет собой водород, галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, (C₁-С₃)алкил, (С₂-С₃)олефиновую группу, (C₁ -С₃)алкокси, (C₁-С₃)алкилтио, (C₁-С₆)алкиламино, (C₁-С ₃)алкоксикарбонил, фенил, циано, карбокси или карбамоил;

R₄ представляет собой водород, (C₁ -С₃)алкил или аллил;

Q представляет собой связь или -С(R₆) (R₇)(-О-С=О)-, в этой формуле R₆ и R₇ означают водород, трифторметил или (C₁-C₄)алкил;

Y представляет собой либо (C₅-C₁₅)алкил, (C₂ -C₁₅)олефиновую группу, (С₃-С₁₀ )моноциклический углеводород или фенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, представленными формулой R₅, или (C ₁-C₄)алкил, замещенный, по меньшей мере, одним или более заместителем формулы R₅, или Y представляет собой группу формулы CH₂(Z-О)_n-Z, где Z представляет собой (C₁-С₃)алкил и где n представляет собой целое число >1 и нет никакой непрерывной линейной последовательности атомов в группе Y>15;

R ₅ представляет собой галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, (C₁-С₃)алкокси, (C₁-С ₃)алкилтио, (C₁-С₆)алкиламино, (C₁-С₃)алкоксикарбонил, циано, азидо, нитро, -СООН, -CONH₂, -CONHR’ или -COONR’R’, где R’ означает (C₁-С₃)алкил;

Х означает кислород или серу,

а также его соли с фармакологически приемлемыми кислотами, гидраты и сольваты.

Подробное описание изобретения

Предпочтительные варианты изобретения

В соединениях формулы I R₁ предпочтительно представляет собой один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, амино, (C₁-C)алкила, (С₂-С₃)алкенила, (C₁-С₃)алкокси, (C₁-С₃ )алкоксикарбонила или циано. R₂ предпочтительно представляет собой один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, амино, (C₁-С₃)алкила, (С ₂-С₃)алкенила, (C₁-С₀ )алкокси. R₃ предпочтительно представляет собой один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, трифторметила, (C₁-С₃)алкила, (С₂-С₃ )алкенила, (C₁-С₃)алкокси, (C₁ -С₃)алкоксикарбонила, циано или карбокси. R₄ предпочтительно представляет собой водород, (C₁-C ₂)алкил или аллил. Х предпочтительно представляет собой кислород. Q предпочтительно представляет собой связь или -СН₂-O-С=O-.

Более предпочтительно Y представляет собой (C₁-C₄)алкил, замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, представленной галогеном, гидрокси, амино, (C₁ -C₂)алкокси, (C₁-C₄)алкиламино, (C₁-С₃)алкоксикарбонилом, циано, азидо, -СООН, -CONH₂, -CONHR’ или -CONRR’, где R и R’ означают (C₁-C₂)алкил, или Y представляет собой (С₅-С₆)алкил, (С₂-С₆ )алкенил, (С₃-С₆)циклоалкил, (C₅ -C₈)циклоалкеновую группу, или фенил, каждый из которых необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, амино, (C₁-C₂)алкокси, (C₁-C ₄)алкиламино, (C₁-С₃)алкоксикарбонил, циано, азидо, -СООН, -CONH₂, -CONHR’ или -CONRR’, где R и R’ означают (C₁-C₂)алкил.

Еще более предпочтительно, если R₁ представляет собой один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, гидрокси, метила или метокси, и R₁ представляет собой один заместитель в положении 2, предпочтительно R₁ означает 2-метил. R₂ наиболее предпочтительно представляет собой один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, метила или метокси, и R₂ представляет собой один заместитель в положении 2, предпочтительно R₂ означает 2-Сl. R ₃ и R₄ наиболее предпочтительно представляют собой водород. Y наиболее предпочтительно представляет собой (C₁-С₄)алкил, замещенный галогеном, гидрокси, амино, циано, азидо и -СООН, или Y представляет собой (С ₅-С₆)алкил, (C₅-C₆)карбоциклическую группу или фенильную группу, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей хлор, бром, гидрокси, амино, азидо, (C₁-C₂) алкоксикарбонил, циано, СООН, -CONH₂, -СОN(СН₃)₂.

Наиболее предпочтительно Y представляет собой метил, 1-хлорметил, 2-азидоэтил, гексил, 6-хлоргексил или фенил.

Конкретными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются

гексил-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 101),

6-хлоргексил-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 102),

фенил-N-[2-(4-бензоилфениламино)фенил]карбамат (соединение 103),

2-азидоэтил-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 104),

фенил-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 105),

1-хлорметил-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 106),

циклопентил-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 107),

циклогексил-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 108),

1-ацетоксиметил-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 109),

циклопентил-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2,3-диметилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 110),

циклопентил-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-н-бутил-2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 111),

циклопентил-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-хлор-2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 112),

циклопентил-N-[5-бром-2-[3-фтор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 113),

циклопентил-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2,4,5-триметилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 114),

циклопентил-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-фтор-2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 115),

циклопентил-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2,5-диметилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 116),

циклопентил-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(3-хлор-2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 117),

циклопентил-N-[5-бром-2-[3-фтор-4-(4-метокси-2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 118),

циклопентил-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-этокси-2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 119),

циклопентил-N-[5-бром-2-[3-этокси-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 120),

1-(3-(метоксикарбонил)пропаноилокси)метил-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 121),

1-(3-(метоксикарбонил)пропаноилокси)этил-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 122),

1-(3-карбоксипропаноилокси)метил-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 123),

1-(3-карбоксипропаноилокси)этил-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 124),

1-(гексаноилокси)метил-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 125),

1-(3-(метоксикарбонил)пропаноилокси)метил-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 126),

1-(3-карбоксипропаноилокси)метил-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 127),

1-хлорметил-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат (соединение 128),

а также их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидраты и сольваты.

Другими предпочтительными соединениями общей формулы I являются соединения, в которых R ₁, R₂ и R₃ представляют один заместитель, R₁ и R₂ предпочтительно находятся в орто-положении.

В описании изобретения, если не указано иное, приведенные ниже термины имеют следующее значение.

“Алкил” относится к любой одновалентной группе, полученной из алкана в результате удаления атома водорода от любого атома углерода, и включает подклассы нормальных алкилов (н-алкилов) и первичные, вторичные, третичные алкильные группы, соответственно содержащие указанное число атомов углерода, включающие, например, (C ₁-С₃)алкил, (C₁-C₄)алкил, (С₅)алкил, (C₅-C₁₅)алкил, (С ₆-С₁₀)алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин “алкан” относится к ациклическому разветвленному и неразветвленному углеводороду, соответствующему общей формуле С_nН_2n+2 и, следовательно, полностью состоящему из атомов водорода и насыщенных атомов углерода.

“Олефиновая группа” относится к линейному или разветвленному ациклическому углеводороду, содержащему одну или более углерод-углеродную двойную связь, по которой соединение имеет либо Е, либо Z стереохимическую конфигурацию, где это возможно, и имеющему указанное число атомов углерода. Данный термин включает, например, (C₂-C₁₅)олефиновую группу, предпочтительно (C₂-C₁₅)алкенил; (С₂-С₃ )олефиновую группу, предпочтительно (С₂-С ₃)алкенил; винил; аллил; 1-бутенил; 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил. Предпочтительными являются олефиновые группы, содержащие только одну углерод-углеродную двойную связь, именуемые здесь "алкенил".

“Алкокси” в общем относится к радикалу формулы -OR, в которой R представляет собой алкил, как определено выше, например (C₁-С₃)алкокси, (C₁-C₂ )алкокси, метокси, этокси, н-пропокси и подобные им радикалы.

“(C₁-С₃)алкилтио” в общем относится к радикалу формулы -SR, в которой R представляет собой алкил, как определено выше, и включает метилтио, этилтио, н-пропилтио и 2-пропилтио.

“(C₁-С₆)алкиламино” в общем относится к радикалу формулы -NHR или NR₂, в котором R представляет собой алкил, как определено выше, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и включает, например, метиламино, диметиламино, ди(н-пропиламино) и н-бутил(этил)амино.

“(C ₁-С₃)алкоксикарбонил” в общем относится к радикалу формулы -COOR, в котором R представляет собой алкил, как определено выше, и включает метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил и изо-пропоксикарбонил.

“(С₃ -С₁₀)моноциклическая углеводородная группа” включает насыщенные циклоалканы и ненасыщенные циклические олефины, например, такие как циклоалкены, имеющие одну эндоциклическую двойную связь и содержащие от 3 до 10 атомов углерода, и включает, например, (С₃-С₈)циклоалкил, циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклооктил, (С₃-С₈)циклоалкеновую группу и (С₃-С₁₀)циклоалкеновую группу. Конкретными примерами являются циклопроп-2-енил, циклобут-2-енил, циклопент-2-енил, циклогекс-3-енил и циклонон-4-енил.

“Амино” означает группу –NH₂.

“Карбамоил” относится к любой из групп –CONH₂, -CONHR или -CONRR’, где R и R’ означают алкил, как определено выше.

“Карбокси” относится к радикалу формулы -СООН.

“Галоген” означает, одинаковые или различные радикалы, фтор, хлор, бром и иод; фтор, хлор и бром являются предпочтительными.

Фенильная группа R ₁ и R₂ может быть необязательно замещенной, например, гидрокси-, амино-, нитро-, цианогруппами; галогеном, предпочтительно фтором, хлором или бромом; метилом или метокси.

Соединения в соответствии с изобретением могут быть использованы в виде их солей, которые образованы с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, например, такими как хлористоводородная, бромистоводородная и иодистоводородная кислоты, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота и пропионовая кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, эти примеры рассматриваются как неограничивающие объем изобретения.

Фармакологические методы

Для того чтобы исследовать действие соединения в соответствии с настоящим изобретением in vitro, оценивали ингибирование секреции IL-1 и TNF-, используя следующую методику.

Продуцирование цитокина измеряли в среде мононуклеарных клеток периферической крови, стимулированных липополисахаридами (LPS). Мононуклеарные клетки выделяли из периферической крови человека фракционированием с использованием Lymphoprep® (фирма "Nycomed", Норвегия) и суспендировали в RPMI 1640 (среда роста) с фетальной телячьей сывороткой (FCS, 2%) при концентрации 5×10⁵ клеток/мл. Клетки инкубировали в 24-луночном планшете для культур ткани в 1 мл аликвотах. Тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO, 10 мМ) и разбавляли средой. Соединения добавляли к клеткам на 30 мин, затем добавляли LPS (конечная концентрация 1 мг/мл). Планшеты инкубировали в течение 18 ч и определяли концентрацию IL-1 и TNF- в среде, используя твердофазный иммуноферментный анализ. Рассчитывали значение концентрации ингибирования (IС₅₀) для соединений. Полученные результаты приведены в таблице 1.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением также проявляли сходную активность, выраженную способностью ингибировать PMN (полиморфонуклеарную) секрецию пероксида, что также является признаком возможного использования в качестве противовоспалительных лекарственных средств. Соединения тестировали с использованием следующей методики.

Полиморфонуклеарные (PMN) гранулоциты выделяли из крови человека посредством осаждения декстраном, фракционирования с использованием Lymphoprep® и гипотонического лизиса загрязняющих эритроцитов.

Генерирование пероксид-аниона измеряли как восстановление феррицитохрома С, ингибируемое пероксиддисмутазой (Madhu, S.B. et al., Inflammation, 16, 241, (1992)). Клетки суспендировали в сбалансированном солевом растворе Хэнкса и инкубировали в течение 10 мин при 37°С с исследуемыми соединениями. Клетки первоначально обрабатывали добавлением TNF- (конечная концентрация 3 нг/мл) в течение 10 мин и затем в течение 3 мин добавляли феррицитохром С (конечная концентрация 750 мкг/мл), бычий сывороточный альбумин (BSA, конечная концентрация 1 мг/мл) и формил-метионил-лейцил-фенилаланин (fMLP, конечная концентрация 10^-7 М). Клетки охлаждали на льду и центрифугировали. С помощью спектрофотометра измеряли оптическую плотность свободного от клеток супернатанта. Рассчитывали значение концентрации ингибирования (IC₅₀) для соединений. Полученные результаты приведены в таблице 1.

Эти результаты свидетельствуют о том, что соединения в соответствии с настоящим изобретением способны ингибировать продуцирование IL-1, TNF- и PMN-пероксида, вследствие чего эти соединения потенциально пригодны для лечения воспалительных заболеваний.

Для того чтобы исследовать in vivo соединения в соответствии с настоящим изобретением была использована модель с 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (ТРА), индуцирующим хроническое воспаление кожи у мышей (De Yong L.M. et al., Agents Actions, 26, 335-241 (1989); Carlson R.P. et al., Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford J.G. et al., Agents Actions, 37, (1992); Stanley P.L. et al., Skin Pharmacol., 4, 262-271 (1991)), перенесено описание метода из PCT/DK98/00008, включенного в настоящее описание в качестве ссылки. Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают той же эффективностью в сравнении с известными описанными соединениями, например гидрокортизоном, обладающим известными побочными эффектами, в то время как соединения в соответствии с настоящим изобретением высокотолерантны и нетоксичны. Некоторым из данного класса соединений свойственна очень низкая абсорбция, вследствие чего эти соединения особенно полезны для лечения различных дерматологических заболеваний. Как правило, эти соединения могут быть введены, например, перорально, внутривенно, назально, местно и трансдермально.

Способ получения

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены рядом способов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть синтезированы с использованием методов, приведенных ниже, в сочетании с методами, известными в области органической химии, или с вариантами таких методов, как принято у специалистов в данной области техники. Предпочтительные методы включают описанные ниже, но не ограничиваются ими.

Новые соединения формулы I могут быть получены с использованием реакций и методик, описанных в данном разделе. Эти реакции проводят в среде растворителей, подходящих для используемых реагентов и веществ и для осуществления превращений. Также в случае синтетических методик, описанных ниже, следует понимать, что все предлагаемые условия реакций, включая выбор растворителя, газовой среды, в которой проводится реакция, температуры реакции, продолжительности эксперимента и методик выделения, подобраны таким образом, чтобы быть обычными для данной реакции, что может быть легко определено специалистами в данной области техники. Специалистам в области органического синтеза понятно, что функциональность, присущая различным частям образующейся молекулы, должна быть совместима с предполагаемыми реагентами и условиями проведения реакции. Не все соединения формулы I, попавшие в данный класс, могут быть совместимы с некоторыми из условий реакций, необходимыми для некоторых из описанных методов. Такие ограничения в отношении заместителей, которые необходимы для совместимости с условиями реакции, будут легко понятны специалистам в данной области техники, и в этом случае могут быть использованы альтернативные методы.

Схема 1

и R₁, R₂, R₃, R_4, Х и Y имеют указанные выше значения.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены способом, включающим взаимодействие амина формулы II со сложным хлорформиатным эфиром, со сложным 4-нитрофенилформиатным эфиром или другими подходящими активированными производными формулы III, как показано на схеме 1, где R₁, R₂, R₃, R_4, Х и Y являются такими, как определено в общей формуле I, с тем исключением, что любые заместители или функциональные группы, которые потенциально реакционноспособны в реакции сочетания, могут быть защищены перед проведением реакции сочетания, и впоследствии защита может быть удалена.

В особенности в том случае, когда Q представляет собой связь, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены способом, согласно которому реакционноспособное промежуточное соединение формулы III сначала образуется in situ из соответствующего спирта общей формулы IV, например, при обработке фосгеном, бис(трихлорметил)карбонатом, ди(2-пиридил)карбонатом и тому подобным образом, с последующей обработкой амином общей формулы II, в которой R₁, R₂, R₃, R_4, Х и Y являются такими, как определено в общей формуле I, за исключением того, что любые заместители или функциональные группы, которые потенциально реакционноспособны в реакции сочетания, могут быть защищены перед проведением реакции сочетания, и впоследствии защита может быть удалена.

Соединения согласно настоящему изобретению, соответствующие общей формуле II (Х=O), могут быть получены несколькими способами, известными специалистам в области органического синтеза. Одна из полезных последовательностей реакций для получения продукта общей формулы VIII приведена на схеме 2, согласно которой ключевой способ включает взаимодействие амина формулы VII с фторидом, хлоридом, бромидом, иодидом или трифторметилсульфонатом общей формулы VIII, как показано на схеме 2, где R₁, R₂, R₃, R₄, являются такими, как определено в общей формуле I, с получением продукта общей формулы VI, за исключением того, что любые заместители или функциональные группы, которые потенциально реакционноспособны в реакции сочетания, могут быть защищены перед проведением реакции сочетания, и впоследствии защита может быть удалена. Это соединение VI может быть затем восстановлено до соответствующего амина общей формулы II путем обработки известными восстанавливающими агентами. Примеры таких восстанавливающих агентов включают дигидрат хлорида двухвалентного олова; водород, формиат аммония, гидразингидрат и каталитическое количество палладия на углероде, но не ограничиваются ими.

Схема 2

FGI: взаимопревращение функциональных групп и

R ₁, R₂, R₃, R₄ имеют вышеуказанные значения.

Реакцию сочетания проводят, используя любой из методов получения дифениламинов, известных специалисту в области органического синтеза. Предпочтительным методом является метод нуклеофильного ароматического замещения, который включает сочетание амина с арилфторидом или арилхлоридом в присутствии основания в подходящем растворителе. Было подтверждено, что наилучшими основаниями для осуществления этого способа являются калий-трет-бутоксид (KOt-Bu), натрий-трет-бутоксид (NaOt-Bu), гидрид натрия (NaH) и гидрид калия (КН), но также могут быть использованы и другие основания.

Реакцию обычно проводят при комнатной температуре (20-25°С) в биполярных апротонных растворителях, например, таких как диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамид (DMF) или N-метилпирролидон (NMP) в инертной атмосфере, такой как аргон или азот.

Альтернативно реакция сочетания может быть осуществлена методом катализируемого палладием аминирования, который включает взаимодействие амина с арилгалогенидом (иодидом, бромидом, трифторметансульфонатом или, в некоторых случаях, хлоридом) в присутствии основания, подходящего источника Pd и подходящего фосфинового лиганда в инертном растворителе.

Соединение палладия, используемое при осуществлении способа, особенно не ограничено, конкретные примеры представляют собой ацетат палладия(II), хлорид палладия(II), бромид палладия(II), дихлоробис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительные лиганды включают, но не ограничиваются этим, рацемический или нерацемический 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил (здесь и далее обозначается как BINAP), три-о-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен, бис[(2-дифенилфосфино)фенил]простой эфир (DPEphos), 2-дициклoгeкcилфocфaнил-2’-диметиламинобифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил и 9,9-диметил-4,6-бис(дифенилфосфино)ксантен (Xantphos). Количество палладия и лиганда, используемых при осуществлении способа, обычно находится в интервале от 0,1 до 10 мол.% по отношению к количеству используемого ароматического галогенида (или трифторметансульфоната). Было показано, что наилучшими основаниями для использования в этом способе являются трет-бутоксид натрия (NaOt-Bu) и карбонат цезия (Сs₂СО₃), но также могут быть использованы и другие основания. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре (80-120°С) в инертных растворителях, например, в таких как 1,4-диоксан, толуол, бензол и тетрагидрофуран, в инертной атмосфере, такой как аргон или азот.

Соединения согласно настоящему изобретению, в которых R₄ не является водородом, могут быть получены способом, включающим взаимодействие амина формулы VI (R₄ - H) с алкилирующим агентом, как показано на схеме 2, где R₁, R₂, R₃, R ₄, являются такими, как определено в общей формуле I, с тем исключением, что любые заместители или функциональные группы, которые потенциально реакционноспособны в реакции сочетания, могут быть защищены перед проведением реакции сочетания и впоследствии защита может быть удалена.

Обычные алкилирующие агенты формулы R-Y включают, но не ограничиваются этим, иодиды (Y - I), бромиды (Y - Br), хлориды (Y - Cl) и сульфонаты (Y - OSO ₂R’, где R’ представляет собой метил, трифторметил или 4-метилфенил).

Соединения согласно настоящему изобретению в некоторых случаях могут быть получены простым взаимопревращением функциональных групп (FGI), означающим обычный способ, известный специалистам в области органического синтеза, где функциональная группа в соединении общей формулы I (или в любом другом описанном здесь промежуточном соединении) трансформируется в другую функциональную группу за одну или более стадий синтеза, что приводит к получению нового соединения общей формулы I. Примерами таких способов являются, но не ограничиваются этим, гидролиз сложного эфира в щелочных условиях с образованием кислоты; снятие защиты посредством простого метилового эфира с получением фенола при обработке, например, трибромидом бора (ВВr₃); каталитическое гидрирование олефина с получением насыщенного углеводорода.

Соединения согласно настоящему изобретению, в которых С=Х представляет собой -(CS)-, могут быть получены из соединений согласно настоящему изобретению (или любого другого описанного здесь промежуточного соединения), в которых С=Х представляет собой -(СО)-, посредством способа, в котором используют тиокарбонилирующий агент, например, такой как пентасульфид фосфора (Р₄S₁₀) или реагент Лоуссона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиафосфетан-2,4-дисульфид) или подобные реагенты.

Схема 3

Наl - Br, I;

R₁ и R₂ имеют указанные выше значения.

Соединения согласно настоящему изобретению, соответствующие общей формуле VII, могут быть получены несколькими способами, известными специалистам в области органического синтеза. Одна из полезных последовательностей реакций для получения продукта общей формулы Х приведена на схеме 3. Ключевая стадия включает взаимодействие бромида (или иодида) общей формулы Х с хлорангидридом кислоты общей формулы XI с образованием бензофенона общей формулы IX. Это соединение IX может затем быть восстановлено до соответствующего амина общей формулы VII обработкой обычным восстанавливающим агентом. Примеры таких восстанавливающих агентов включают, но не ограничиваются этим, дигидрат хлорида двухвалентного олова; водород, формиат аммония, гидразингидрат и каталитическое количество палладия на углероде. Реакция сочетания осуществляется путем превращения бромида (X) в реакционноспособное металлоорганическое промежуточное соединение, например, обработкой бутиллитием, позволяющей получить производное лития, или обработкой магнием, позволяющей получить производное магния. Реакционная способность этого производного затем регулируется путем трансметаллирования, например, цинком, обработкой ZnCl₂, ZnBr₂ или ZnI₂ . Это цинкорганическое соединение затем взаимодействует с хлорангидридом общей формулы XI в присутствии комплекса палладия(0), используемого в каталитических количествах. Примеры такого катализатора включают, но не ограничиваются этим, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), тетракис(трифениларсин)палладий(0), дихлоробис(трифенилфосфин)палладий(II) или бензилхлоробис(трифенилфосфин)палладий(II).

В некоторых случаях может быть выгоднее видоизменить последовательность реакций в способах, описанных выше. Описанные стадии способа не рассматриваются как ограничивающие получение соединения общей формулы I, и изменение последовательности реакций является очевидной альтернативой для специалиста в области органического синтеза.

Данные соединения предполагается использовать в фармацевтических композициях, которые пригодны для лечения указанных выше заболеваний.

Необходимое для терапевтического действия количество соединения формулы I (здесь и далее обозначается как активный ингредиент) будет, безусловно, варьироваться в зависимости от конкретного соединения, способа введения и млекопитающего, подвергаемого лечению. Подходящая доза соединения формулы I для систематического лечения составляет от 0,1 до 200 мг/кг массы тела, наиболее предпочтительная доза составляет от 0,2 до 50 мг/кг массы тела млекопитающего, при введении один раз или более в день.

Хотя возможно вводить один активный ингредиент в виде собственно химического продукта, но предпочтительно использовать активный ингредиент в виде фармацевтической композиции. Удобно, когда количество активного ингредиента составляет от 0,1 до 100% по массе композиции. Удобно, когда дозированная форма композиции содержит от 0,07 мг до 1 г активного ингредиента. Для местного введения количество активного ингредиента предпочтительно составляет от 1 до 20% от массы композиции, но активный ингредиент может составлять до 50% (маc./маc.). Композиции, подходящие для назального или трансбуккального введения, могут включать от 0,1 до 20% (маc./маc.), например примерно 2% (маc./маc.), активного ингредиента.

Под термином “дозированная форма” понимается единичная, т.е. разовая доза, которая может быть введена пациенту, с которой удобно обращаться и которая может быть удобно упакована, оставаясь физически и химически стабильной разовой дозированной формой, включающей активное вещество как таковое или его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением, предназначенные как для и