N-гетероциклические производные и их применение в качестве ингибиторов синтазы оксида азота

N-гетероциклические производные и их применение в качестве ингибиторов синтазы оксида азота

Реферат

 

Изобретение относится к новым N-гетероциклическим производным формулы (I):

где: А обозначает -OR¹, -С(О)N(R¹ )R² или -N(R¹)R²¹; каждый X, Y и Z независимо обозначает N или С(R¹⁹); каждый U обозначает N или C(R⁵), при условии, что U является N только тогда, когда Х обозначает N, и Z и Y обозначают CR ¹⁹; каждый W обозначает N или CH; V обозначает: (1) N(R ₄); (2) C(R₄)H; или (3) группу , непосредственно связанную с группой -(C(R¹⁴) R ²⁰)_n-A, обозначает 5-6-членный N-гетероциклил, необязательно содержащий в 6-членном кольце дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и NR⁶, где R⁶ обозначает водород, необязательно замещенный фенил, 6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, необязательно замещенный 5-членным гетероциклилом, содержащим 1-2 атома азота, аминосульфонил, моноалкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, С_1-6 алкоксикарбонил, ацетил, и др. 4 н. и 40 з.п. ф-лы, 7 табл.

Область техники

Это изобретение относится к ряду N-гетероциклических соединений и их производных, которые являются эффективными ингибиторами синтазы оксида азота (NOS), и к способам лечения различных болезней с помощью этих соединений.

Предпосылки изобретения

Моноксид азота (NO) участвует в целом ряде различных физиологических процессов, включая релаксацию гладких мышц, ингибирование тромбоцитов, нервную передачу, иммунную регуляцию и эрекцию полового члена. Оксид азота продуцируют в разных условиях практически все ядросодержащие клетки млекопитающих. Считается, что целый ряд патологических состояний связан с нарушениями в продуцировании NO, в том числе инсульт, инсулиннезависимые диабеты, септическая гипотензия, вызванная шоком, ревматоидный артрит и рассеянный склероз. Оксид азота синтезируется в биологических тканях ферментом, именуемым синтаза оксида азота (NOS), который использует NADPH и молекулярный кислород для окисления L-аланина в цитруллин и оксид азота.

Синтаза оксида азота (NOS) существует по крайней мере в трех изоформах, которые можно разделить на две главные категории: структурная и индуцируемая. Идентифицированы две структурные изоформы, которые находятся в зависимости от кальция и кальмодулина, и одна индуцируемая изоформа. К структурным изоформам относятся (1) нейронная изоформа, NOS-1 или nNOS, которая обнаружена в мозге и скелетных мышцах, и (2) эндотелиальная изоформа, NOS-3 или eNOS, которая обнаружена в эндотелии кровеносных сосудов, эпителии бронхиального дерева и в мозге. Эти структурные изоформы не являются объектом воздействия ингибиторов NOS по настоящему изобретению.

Индуцируемая изоформа (NOS2 или iNOS) образуется практически во всех ядросодержащих клетках млекопитающих под воздействием воспалительных цитокинов или липополисахарида. Ее присутствие в макрофагах и эпителиальных клетках легких заслуживает особого внимания. Эта индуцируемая изоформа не стимулируется кальцием и не блокируется антагонистами кальмодулина. Она содержит несколько тесно связанных кофакторов, включая FMN, FAD и тетрагидробиоптерин.

Оксид азота, генерируемый индуцируемой формой NOS, имеет непосредственное отношение к патогенезу воспалительных заболеваний. У экспериментальных животных с помощью ингибиторов NOS можно лечить гипотензию, вызванную липополисахаридом или -фактором опухолевого некроза. Причинами возникновения цитокин-индуцированной гипотензии могут быть септический шок, гемодиализ и интерлейкинная терапия раковых больных. На основании этого можно предположить, что ингибитор iNOS должен эффективно лечить цитокин-индуцированную гипотензию. Кроме того, недавние исследования позволили выявить роль NO в патогенезе воспалительных заболеваний, из чего следует, что ингибиторы NOS должны оказывать эффективное действие при воспалении кишечника, церебральной ишемии и артрите. Ингибиторы NOS могут быть также полезны для лечения респираторного дистресс-синдрома у взрослых (ARDS) и миокардита. Они могут быть также эффективными адъювантами для кратковременного подавления иммунитета при трансплантации органов.

Разнообразие и широкий диапазон действия NO в физиологических процессах требует уделить особое внимание лекарственному лечению болезней, связанных с NO. Поскольку эндогенное образование NO является результатом действия родственных, но отличающихся изоферментов, дифференцированное ингибирование изоферментов NOS позволяет сделать лечение более избирательным и сократить количество побочных эффектов.

Краткое изложение существа изобретения

Одним объектом этого изобретения являются соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III):

где:

А обозначает-R¹, -OR¹ , -C(O)N(R¹)R², -P(O)[N(R¹)R ²]₂, -N(R¹)C(O)R² , -N(R¹⁶)C(O)OR², -N(R¹)R ²¹, -N(R¹⁶)С(O)N(R¹)R¹⁶ , -S(O)_tR¹, -SO₂NHC(O)R ¹,-NHSO₂R²², -SO₂N(R ¹)H, -C(O)NHSO₂R²² и -CH=NOR ¹;

каждый X, Y и Z независимо обозначает N или С (R¹⁹);

каждый U обозначает N или С (R⁵ ) при условии, что U является N только тогда, когда Х обозначает N, и Z и Y обозначают CR¹⁹;

V обозначает N(R ⁴), S, О или C(R⁴)H;

каждый W обозначает N или СН;

Q выбирают из группы, включающей прямую связь, -С(О)-, -О-, -C(=N-R¹)-, -S(O)_t и -N(R ⁶)-;

m равно нулю или целому числу от 1 до 4;

n равно нулю или целому числу от 1 до 3;

q равно нулю или единице;

r равно нулю или единице при условии, что когда Q и V обозначают гетероатомы, m, q и r не могут быть все равны нулю;

когда А обозначает -OR¹, -N(R ¹)С(О)R², -N(R¹⁶)С(О)OR² , -N(R¹)R²¹, -N(R¹⁶)C(O)N(R ¹)R¹⁶, -S(O)_tR¹ (где t равно нулю) или -NHSO₂R²², n, q и r не могут быть все равны нулю; и когда Q обозначает гетероатом и А обозначает -OR¹, -N(R¹)С(О)R² , -N(R¹⁶)C(О)OR², -N(R¹)R ²¹, -N(R¹⁶)С(O)N(R¹)R¹⁶ , -S(O)_tR¹ (когда t равно нулю) или -NHSO ₂R²², m и n не могут быть оба равны нулю;

t равно нулю, единице или двум;

обозначает необязательно замещенный N-гетероциклил;

обозначает необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный N-гетероциклил;

каждый R¹ и R ² независимо выбирают из группы, включающей водород, необязательно замещенный C₁-C₂₀алкил, необязательно замещенный циклоалкил, -[С₀-С₈алкил]-R⁹ , -[С₂-С₈алкенил]-R⁹, -[С ₂-С₈алкинил]-R⁹, -[С₂-С ₈алкил]-R¹⁰ (необязательно замещенный гидроксилом), -[C₁-C₈]-R¹¹ (необязательно замещенный гидроксилом), необязательно замещенный гетероциклил;

либо R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают необязательно замещенный N-гетероциклил;

R³ выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил, галогеналкил, -[C₁-С₈алкил]-С(О)N(R¹)R ², -[C₁-С₈ алкил]-N(R¹ )R², -[C₁-С₈алкил]-R⁸ , -[С₂-С₈алкил]-R¹⁰, [C ₁-С₈алкил]-R¹¹ и гетероциклил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил, алкокси и имидазолил);

либо, когда Q обозначает-N(R⁶)- или прямую связь с R³, R³ может дополнительно быть аминокарбонилом, алкоксикарбонилом, алкилсульфонилом, моноалкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом и -С(=NR¹⁸)-NH₂;

либо Q-R³, вместе взятые, обозначают -С(О)ОН, -C(O)N(R¹)R², -C(=NH)-N(R¹)R ² или

R⁴ выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, аралкил и циклоалкил; при условии, что когда А обозначает -R¹ или -OR¹, R⁴ не может быть водородом, и когда V обозначает СН, R⁴ может дополнительно быть гидроксигруппой;

R⁵ выбирают из группы, включающей водород, галоген, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный арил, -OR¹⁶ , -S(O)_t-R¹⁶, -N(R¹⁶)R ²¹, -N(R¹⁶)С(O)N(R¹)R¹⁶ , -N(R¹⁶)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁶ )C(O)R¹⁶, -[С₀-С₈алкил] -С(O)OR ¹⁶, -[С₀-С₈алкил] -С(Н)[С(О)OR ¹⁶]₂ и -[С₀-С₈алкил] -C(O)N(R¹)R¹⁶;

R⁶ выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, -[C₁ -С₈алкил]-R⁸, -[С₂-С₈ алкил]-R¹⁰, -[C₁-С₈алкил]-R ¹¹, ацил, -C(O)R⁸, -C(O)-[C₁-C ₈алкил]-R⁸, алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, необязательно замещенный арилсульфонил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный ариламинокарбонил, аминосульфонил, моноалкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, арилсульфониламинокарбонил, необязательно замещенный N-гетероциклил, -С(=NH)-N(CN)R¹, -С(О)-R ²³-N(R¹)R², -С(O)-R²³ -N(R¹)С(О)-R²³-N(R¹)R² , -С(О)-N(R¹)-R²³-C(О)OR¹;

каждый R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, включающей галогеналкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, циано, алкилом или алкокси), карбоциклил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил и алкокси) и гетероциклил (необязательно замещенный алкилом, аралкилом или алкокси);

каждый R ¹⁰ независимо выбирают из группы, включающей галоген, алкокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный аралкокси, необязательно замещенный-S(O)_t-R²², ациламино, амино, моноалкиламино, диалкиламино, (трифенилметил)амино, гидрокси, меркапто, алкилсульфонамидо;

каждый R¹¹ независимо выбирают из группы, включающей циано, ди(алкокси)алкил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил и диалкиламинокарбонил;

каждый R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ и R²⁰ независимо обозначает водород или алкил;

каждый R¹⁶ независимо обозначает водород, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или циклоалкил;

R¹⁸ обозначает водород, NO₂ или толуолсульфонил;

каждый R ¹⁹ независимо обозначает водород, алкил (необязательно замещенный гидроксилом), циклопропил, галоген или галогеналкил;

каждый R²¹ независимо обозначает водород, алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, -C(O)R²² или -SO₂R²² ;

либо R²¹ вместе с R¹ и атомом азота, к которому они присоединены, обозначает необязательно замещенный N-гетероциклил;

либо R²¹ вместе с R¹⁶ и атомом азота, к которому они присоединены, обозначает необязательно замещенный N-гетероциклил;

каждый R²² независимо обозначает алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил;

и

R²³ обозначает аминокислотный остаток;

в виде одного стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли.

Другим объектом этого изобретения являются соединения формулы (IV):

где:

АА обозначает аминокислоту;

X, Y и Z независимо обозначают N или C(R¹⁹);

U обозначает N или C(R⁵) при условии, что U является N только тогда, когда Х обозначает N, и Z и Y обозначают CR¹⁹;

W обозначает N или СН;

R¹ и R² независимо выбирают из группы, включающей водород, необязательно замещенный C₁-C₂₀алкил, необязательно замещенный циклоалкил, -[С₀-С₈алкил]-R⁹ , -[С₂-С₈алкенил]-R⁹, -[С ₂-С₈алкинил]-R⁹, -[С₂-С ₈алкил]-R¹⁰ (необязательно замещенный гидроксилом), -[С₁-С₈]-R¹¹ (необязательно замещенный гидроксилом), необязательно замещенный гетероциклил;

либо R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают необязательно замещенный N-гетероциклил;

R⁵ выбирают из группы, включающей водород, галоген, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный арил, -OR¹⁶, -S(O) _t-R¹⁶, -N(R¹⁶)R²¹ , -N(R¹⁶)С(O)N(R¹)R¹⁶, -N(R ¹⁶)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁶)С(О)R¹⁶ , -[C₀-C₈алкил] -С(O)OR¹⁶, -[С ₀-С₈алкил] -С(Н)[С(О)OR¹⁶] ₂ и -[С₀-С₈алкил] -C(O)N(R¹ )R¹⁶;

каждый R⁹ независимо выбирают из группы, включающей галогеналкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, циано, алкилом или алкокси), карбоциклил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил и алкокси) и гетероциклил (необязательно замещенный алкилом, аралкилом или алкокси);

каждый R¹⁰ независимо выбирают из группы, включающей галоген, алкокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный аралкокси, необязательно замещенный -S(O)_t-R²², ациламино, амино, моноалкиламино, диалкиламино, (трифенилметил)амино, гидрокси, меркапто, алкилсульфонамидо;

каждый R¹¹ независимо выбирают из группы, включающей циано, ди(алкокси)алкил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил и диалкиламинокарбонил;

каждый R ¹⁶ независимо обозначает водород, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или циклоалкил;

R¹⁹ обозначает водород, алкил (необязательно замещенный гидроксилом), циклопропил, галоген или галогеналкил;

каждый R²¹ обозначает водород, алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, -C(O)R²² или -SO₂R²²;

либо R²¹ вместе с R¹ и атомом азота, к которому они присоединены, обозначает необязательно замещенный N-гетероциклил;

либо R²¹ вместе с R¹⁶ и атомом азота, к которому они присоединены, обозначает необязательно замещенный N-гетероциклил;

каждый R²² независимо обозначает алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил;

и

t равно нулю, единице или двум;

в виде одного изомера, смеси изомеров или фармацевтически приемлемой соли.

Еще одним объектом этого изобретения являются соединения формулы (Va), формулы (Vb) или формулы (Vc):

где:

В обозначает конденсированный 5- или 6-членный необязательно замещенный карбоциклил или гетероциклил; и

А обозначает -R¹, -OR¹, -С(О)N(R¹ )R², -Р(О)[N(R¹)R²]₂ , -N(R¹)C(O)R², -N(R¹⁶)C(O)OR ², -N(R¹)R²¹, -N(R¹⁶ )С(О)N(R¹)R¹⁶, -S(O)_tR¹ , -SO₂NHC(O)R¹, -NHSO₂ R²², -SO₂N(R¹)H, -C(O)NHSO ₂R²² и -CH=NOR¹;

каждый Х и Y независимо обозначает N или C(R¹⁹);

V обозначает N(R⁴), S, О или C(R⁴)H;

каждый W обозначает N или СН;

Q выбирают из группы, включающей прямую связь, -С(О)-, -О-, -C(=N-R¹)-, -S(O)_t и -N(R⁶)-;

m равно нулю или целому числу от 1 до 4;

n равно нулю или целому числу от 1 до 3;

q равно нулю или единице;

r равно нулю или единице при условии, что, когда Q и V обозначают гетероатомы, m, q и r не могут быть все равны нулю;

когда А обозначает -OR¹ , -N(R¹)С(О)R², -N(R¹⁶ )С(О)OR², -N(R¹)R²¹, -N(R ¹⁶)C(O)N(R¹)R¹⁶, -S(O)_t R¹ (где t равно нулю) или -NHSO₂R²² , n, q и r не могут быть все равны нулю; и когда Q обозначает гетероатом и А обозначает -OR¹, -N(R¹)С(О)R ², -N(R¹⁶)С(О)OR², -N(R ¹)R²¹, -N(R¹⁶)C(O)(R¹)R ¹⁶, -S(O)_tR¹ (когда t равно нулю) или -NHSO₂R²², m и n не могут быть оба равны нулю;

t равно нулю, единице или двум;

обозначает необязательно замещенный N-гетероциклил;

обозначает необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный N-гетероциклил;

каждый R¹ и R ² независимо выбирают из группы, включающей водород, необязательно замещенный C₁-C₂₀алкил, необязательно замещенный циклоалкил, -[С₀-С₈алкил]-R⁹ , -[С₂-С₈алкенил]-R⁹, -[С ₂-С₈алкинил]-R⁹, -[С₂-С ₈алкил]-R¹⁰ (необязательно замещенный гидроксилом), -[C₁-C₈]-R¹¹ (необязательно замещенный гидроксилом), необязательно замещенный гетероциклил;

либо R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают необязательно замещенный N-гетероциклил;

R³ выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил, галогеналкил, -[C₁-C₈aлкил]-C(O)N(R¹)R ², -[C₁-C₈алкил] -N(R¹ )R², -[C₁-C₈алкил]-R⁸ , -[C₂-C₈алкил]-R¹⁰, -[C ₁-C₈алкил]-R¹¹ и гетероциклил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил, алкокси и имидазолил);

либо, когда Q обозначает -N(R⁶)- или прямую связь с R³, R³ может дополнительно быть аминокарбонилом, алкоксикарбонилом, алкилсульфонилом, моноалкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом и -С(=NR¹⁸)-NH₂;

либо Q-R³, вместе взятые, обозначают -С(О)ОН, -C(O)N(R¹)R², -C(=NH)-N(R¹)R ² или

R⁴ выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, аралкил и циклоалкил; при условии, что, когда А обозначает -R¹ или -OR¹, R⁴ не может быть водородом, и когда V обозначает СН, R⁴ может дополнительно быть гидроксигруппой;

R⁶ выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, -[C ₁-C₈алкил]-R⁸, -[C₂ -C₈-алкил]-R¹⁰, -[C₁-C₈ алкил]-R¹¹, ацил, -C(O)R⁸, -C(O)-[C ₁-C₈алкил]-R⁸, алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, необязательно замещенный арилсульфонил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный ариламинокарбонил, аминосульфонил, моноалкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, арилсульфониламинокарбонил, необязательно замещенный N-гетероциклил, -С(=NH)-N(CN)R¹, -С(О)-R ²³-N(R¹)R², -C(O)-R²³ -N(R¹)C(O)-R²³-N(R¹)R² , -С(О)-N(R¹)-R²³-C(О)OR¹;

каждый R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, включающей галогеналкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, циано, алкилом или алкокси), карбоциклил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил и алкокси) и гетероциклил (необязательно замещенный алкилом, аралкилом или алкокси);

каждый R ¹⁰ независимо выбирают из группы, включающей галоген, алкокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный аралкокси, необязательно замещенный -S(O)_t-R²², ациламино, амино, моноалкиламино, диалкиламино, (трифенилметил)амино, гидрокси, меркапто, алкилсульфонамидо;

каждый R¹¹ независимо выбирают из группы, включающей циано, ди(алкокси)алкил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил и диалкиламинокарбонил;

каждый R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ и R²⁰ независимо обозначает водород или алкил;

каждый R¹⁶ независимо обозначает водород, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или циклоалкил;

R¹⁸ обозначает водород, NO₂ или толуолсульфонил;

каждый R ¹⁹ независимо обозначает водород, алкил (необязательно замещенный гидроксилом), циклопропил, галоген или галогеналкил;

каждый R²¹ независимо обозначает водород, алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, -C(O)R²² или -SO₂R²² ;

либо R²¹ вместе с R¹ и атомом азота, к которому они присоединены, обозначает необязательно замещенный N-гетероциклил;

либо R²¹ вместе с R¹⁶ и атомом азота, к которому они присоединены, обозначает необязательно замещенный N-гетероциклил;

каждый R²² независимо обозначает алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил;

и

R²³ обозначает аминокислотный остаток;

в виде одного стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли.

Еще одним объектом этого изобретения является соединение формулы (VIa), формулы (VIb) или формулы (VIc):

где:

В обозначает конденсированный 5- или 6-членный необязательно замещенный карбоциклил или гетероциклил; и

А обозначает -R¹, -OR¹, -С(O)N(R¹ )R², -Р(О)[N(R¹)R²]₂ , -N(R¹)C(O)R², -N(R¹⁶)C(O)OR ², -N(R¹)R²¹, -N(R¹⁶ )С(О)N(R¹)R¹⁶, -S(O)_tR¹ , -SO₂NHC(O)R¹, -NHSO₂ R²², -SO₂N(R^l)H, -C(O)NHSO ₂R²² и -CH=NOR¹;

каждый X и Y независимо обозначает N или C(R¹⁹);

V обозначает N(R⁴), S, О или C(R⁴)H;

каждый W обозначает N или СН;

Q выбирают из группы, включающей прямую связь, -С(О)-, -О-, -C(=N-R¹)-, -S(O)_t и -N(R⁶)-;

m равно нулю или целому числу от 1 до 4;

n равно нулю или целому числу от 1 до 3;

q равно нулю или единице;

r равно нулю или единице при условии, что, когда Q и V обозначают гетероатомы, m, q и r не могут быть все равны нулю;

когда А обозначает -OR¹ , -N(R¹)С(О)R², -N(R¹⁶ )С(О)OR², -N(R¹)R²¹, -N(R ¹⁶)C(O)N(R¹)R¹⁶, -S(O)_t R¹ (где t равно нулю) или -NHSO₂R²² , n, q и r не могут быть все равны нулю; и когда Q обозначает гетероатом и А обозначает -OR¹, -N(R¹)С(О)R ², -N(R¹⁶)С(О)OR², -N(R ¹)R²¹, -N(R¹⁶)C(O)N(R¹ )R¹⁶, -S(O)_tR¹ (когда t равно нулю) или -NHSO₂R²², m и n не могут быть оба равны нулю;

t равно нулю, единице или двум;

обозначает необязательно замещенный N-гетероциклил;

обозначает необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный N-гетероциклил;

каждый R¹ и R ² независимо выбирают из группы, включающей водород, необязательно замещенный C₁-C₂₀ алкил, необязательно замещенный циклоалкил, -[C₀-C₈алкил]-R ⁹, -[C₂-C₈алкенил]-R⁹, -[C₂-C₈алкинил]-R⁹, -[C ₂-C₈алкил]-R¹⁰ (необязательно замещенный гидроксилом), -[C₁-C₈]-R¹¹ (необязательно замещенный гидроксилом), необязательно замещенный гетероциклил;

либо R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают необязательно замещенный N-гетероциклил;

R³ выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил, галогеналкил, -[C₁-C₈алкил]-С(О)N(R¹)R ², -[C₁-C₈алкил]-N(R¹)R ², -[C₁-C₈алкил]-R⁸ , -[C₂-C₈алкил]-R¹⁰, -[C ₁-C₈алкил]-R¹¹ и гетероциклил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил, алкокси и имидазолил);

либо, когда Q обозначает-N(R⁶)- или прямую связь с R³, R³ может дополнительно быть аминокарбонилом, алкоксикарбонилом, алкилсульфонилом, моноалкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом и -С(=NR¹⁸)-NH₂;

либо Q-R³, вместе взятые, обозначают -С(О)ОН, -C(O)N(R¹)R², -C(=NH)-N(R¹)R ² или

R⁴ выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, аралкил и циклоалкил; при условии, что, когда А обозначает -R¹ или -OR¹, R⁴ не может быть водородом, и когда V обозначает СН, R⁴ может дополнительно быть гидроксигруппой;

R⁶ выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, -[C ₁-C₈алкил]-R⁸, -[C₂ -C₈алкил]-R¹⁰, -[C₁-C₈ алкил]-R¹¹, ацил, -C(O)R⁸, -C(O)-[C ₁-C₈алкил]-R⁸, алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, необязательно замещенный арилсульфонил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный ариламинокарбонил, аминосульфонил, моноалкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, арилсульфониламинокарбонил, необязательно замещенный N-гетероциклил, -С(=NH)-N(CN)R¹, -С(О)-R ²³-N(R¹)R², -C(O)-R²³ -N(R¹)C(O)-R²³-N(R¹)R² , -C(O)-N(R¹)-R²³-C(O)OR¹;

каждый R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, включающей галогеналкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, циано, алкилом или алкокси), карбоциклил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил и алкокси) и гетероциклил (необязательно замещенный алкилом, аралкилом или алкокси);

каждый R ¹⁰ независимо выбирают из группы, включающей галоген, алкокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный аралкокси, необязательно замещенный -S(O)_t-R²², ациламино, амино, моноалкиламино, диалкиламино, (трифенилметил)амино, гидрокси, меркапто, алкилсульфонамидо;

каждый R¹¹ независимо выбирают из группы, включающей циано, ди(алкокси)алкил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил и диалкиламинокарбонил;

каждый R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ и R²⁰ независимо обозначает водород или алкил;

каждый R¹⁶ независимо обозначает водород, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или циклоалкил;

R¹⁸ обозначает водород, NO₂ или толуолсульфонил;

каждый R ¹⁹ независимо обозначает водород, алкил (необязательно замещенный гидроксилом), циклопропил, галоген или галогеналкил;

каждый R²¹ независимо обозначает водород, алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, -C(O)R²² или -SO₂R²² ;

либо R²¹ вместе с R¹ и атомом азота, к которому они присоединены, обозначает необязательно замещенный N-гетероциклил;

либо R²¹ вместе с R¹⁶ и атомом азота, к которому они присоединены, обозначает необязательно замещенный N-гетероциклил;

каждый R²² независимо обозначает алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и

R²³ обозначает аминокислотный остаток;

в виде одного стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли.

Еще одним объектом этого изобретения являются соединения формулы (VIIa), формулы (VIIb) или формулы (VIIс):

где

А обозначает -R¹, -OR¹ , -C(O)N(R¹)R², -P(O)[N(R¹)R ²]₂, -N(R¹)C(O)R² , -N(R¹⁶)С(О)ОR², -N(R¹)R ²¹, -N(R¹⁶)С(O)N(R¹)R¹⁶ , -S(O)_tR¹, -SO₂NHC(O)R ¹, -NHSO₂R²², -SO₂N(R ¹)H, -C(O)NHSO₂R²² и -CH=NOR ¹;

каждый X, Y и Z независимо обозначает N или C(R ¹⁹);

каждый U обозначает N или C(R⁵ ) при условии, что U является N только тогда, когда Х обозначает N и Z и Y обозначают CR¹⁹;

V обозначает N(R ⁴), S, О или C(R⁴)H;

каждый W обозначает N или СН;

Q выбирают из группы, включающей прямую связь, -С(О)-,

-О-, -C(=N-R¹)-, -S(O)_t и-N(R ⁶)-;

m равно нулю или целому числу от 1 до 4;

n равно нулю или целому числу от 1 до 3;

q равно нулю или единице;

r равно нулю или единице при условии, что, когда Q и V обозначают гетероатомы, m, q и r не могут быть все равны нулю;

когда А обозначает -OR¹, -N (R¹) С (О) R², -N (R¹⁶) С (О) OR², -N(R¹)R²¹, -N(R¹⁶ )C(O)N(R¹)R¹⁶, -S(O)_tR¹ (где t равно нулю) или -NHSO₂R²² , n, q и r не могут быть все равны нулю; и когда Q обозначает гетероатом и А обозначает -OR¹, -N(R¹)С(О)R ², -N(R¹⁶)С(О)OR², -N(R ¹)R²¹, -N(R¹⁶)C(O)N(R¹ )R¹⁶, -S(О)_tR¹ (когда t равно нулю) или -NHSO₂R²², m и n не могут быть оба равны нулю;

t равно нулю, единице или двум;

обозначает необязательно замещенный N-гетероциклил;

обозначает необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный N-гетероциклил;

каждый R¹ и R ² независимо выбирают из группы, включающей водород, необязательно замещенный C₁-C₂₀алкил, необязательно замещенный циклоалкил, -[С₀-С₈алкил]-R⁹ , -[C₂-C₈алкенил]-R⁹, -[С ₂-С₈алкинил]-R⁹, -[С₂-С ₈алкил]-R¹⁰ (необязательно замещенный гидроксилом), -[C₁-C₈]-R¹¹ (необязательно замещенный гидроксилом), необязательно замещенный гетероциклил;

либо R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают необязательно замещенный N-гетероциклил;

R³ выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил, галогеналкил, -[C₁-С₈aлкил]-C(O)N(R^l)R ², -[C₁-С₈алкил]-N(R¹)R ², -[C₁-С₈алкил]-R⁸ , -[C₂-С₈алкил]-R¹⁰, -[C ₁-С₈алкил]-R¹¹ и гетероциклил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил, алкокси и имидазолил);

либо, когда Q обозначает -N(R⁶)- или прямую связь с R³, R³ может дополнительно быть аминокарбонилом, алкоксикарбонилом, алкилсульфонилом, моноалкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом и -С(=NR¹⁸)-NH₂;

либо Q-R³, вместе взятые, обозначают -С(О)ОН, -C(O)N(R¹)R², -C(=NH)-N(R¹)R ² или

R⁴ выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, аралкил и циклоалкил; при условии, что, когда А обозначает -R¹ или -OR¹, R⁴ не может быть водородом, и когда V обозначает СH, R⁴ может дополнительно быть гидроксигруппой;

R⁵ выбирают из группы, включающей водород, галоген, алкил, галогеналкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный арил, -OR¹⁶, -S(O)_t-R¹⁶, -N(R ¹⁶)R²¹, -N(R¹⁶)C(O)N(R¹ )R¹⁶, -N(R¹⁶)C(O)OR¹⁶, -N(R ¹⁶)С(O)R¹⁶, -[C₀-С₈алкил]-С(O)ОR ¹⁶, -[C₀-С₈алкил] -С(Н)[C(O)OR ¹⁶]₂ и -[C₀-С₈алкил] -C(O)N(R¹)R¹⁶;

R⁶ выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, -[C₁ -С₈алкил]-R⁸, -[C₂-С₈ алкил]-R¹⁰, -[C₁-С₈алкил]-R ¹¹, ацил, -С(O)R⁸, -С(О)-[C₁-С ₈алкил]-R⁸, алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, необязательно замещенный арилсульфонил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный ариламинокарбонил, аминосульфонил, моноалкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, арилсульфониламинокарбонил, необязательно замещенный N-гетероциклил, -С(=NH)-N(CN)R¹, -С(О)-R ²³-N(R¹)R², -С(O)-R²³ -N(R¹)С(О)-R²³-N(R¹)R² , -С(О)-N(R¹)-R²³-C(О)OR¹;

каждый R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, включающей галогеналкил, циклоалкил (необязательно замещенный галогеном, циано, алкилом или алкокси), карбоциклил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил и алкокси) и гетероциклил (необязательно замещенный алкилом, аралкилом или алкокси);

каждый R ¹⁰ независимо выбирают из группы, включающей галоген, алкокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный аралкокси, необязательно замещенный -S(O)_t-R²², ациламино, амино, моноалкиламино, диалкиламино, (трифенилметил) амино, гидрокси, меркапто, алкилсульфонамидо;

каждый R¹¹ независимо выбирают из группы, включающей циано, ди(алкокси)алкил, карбокси, алкоксикарбонил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил и диалкиламинокарбонил;

каждый R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷ и R²⁰ независимо обозначает водород или алкил;

каждый R¹⁶ независимо обозначает водород, алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или циклоалкил;

R¹⁸ обозначает водород, NO₂ или толуолсульфонил;

каждый R ¹⁹ независимо обозначает водород, алкил (необязательно замещенный гидроксилом), циклопропил, галоген или галогеналкил;

каждый R²¹ независимо обозначает водород, алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, -С(О)R²² или -SO₂R²² ;

либо R²¹ вместе с R¹ и атомом азота, к которому они присоединены, обозначает необязательно замещенный N-гетероциклил;

либо R²¹ вместе с R¹⁶ и атомом азота, к которому они присоединены, обозначает необязательно замещенный N-гетероциклил;

каждый R²² независимо обозначает алкил, циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил;

и

R²³ обозначает аминокислотный остаток;

в виде одного стереоизомера, смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемой соли.

Еще одним объектом этого изобретения является соединение формулы (VIII):

где два элемента из X, Y и Z обозначают азот, и третий элемент обозначает СН.

Еще одним объектом этого изобретения являются соединения формулы (IХа), формулы (IXb) или формулы (IХс):