Циннамоиламиноалкилзамещенные производные бензосульфонамида

Циннамоиламиноалкилзамещенные производные бензосульфонамида

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к циннамоиламиноалкилзамещенным производным бензолсульфонамида формулы (I),

где Х представляет кислород, серу; Y представляет -(CR(5) ₂)_n-; Z представляет NH или кислород. Соединения формулы (I) являются ценными фармацевтически активными соединениями, которые проявляют ингибирующее воздействие на АТФ-чувстительные калиевые каналы в сердечной мышце и пригодны для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы. Изобретение, кроме того, относится к способу получения соединений формулы (I), возможному их применению и фармацевтической композиции на основе этих соединений. 5 н. и 9 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к циннамоиламиноалкилзамещенным производным бензолсульфонамида формулы I

в которой А(1), А(2), А(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y и Z имеют значения, указанные ниже. Соединения формулы (I) являются ценными фармацевтически активными соединениями, которые проявляют, например, ингибирующее действие на АТФ-чувствительные калиевые каналы в сердечной мышце и/или сердечном нерве и пригодны, например, для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы, таких как ишемическая болезнь сердца, аритмия, сердечная недостаточность или кардиомиопатии, или для предотвращения внезапной остановки сердца или для улучшения пониженной сократимости сердечной мышцы. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений формулы I, к их применению и к включающим их фармацевтическим композициям. Гипогликемическое действие описано для некоторых бензолсульфонилмочевин. Глибенкламид, который используют терапевтически как агент для лечения сахарного диабета, считается прототипом гипогликемических сульфонилмочевин такого типа. Глибенкламид блокирует АТФ-чувствительные калиевые каналы, и его используют в исследованиях как инструмент для исследования калиевых каналов такого типа. В дополнение к своему гипогликемическому действию, глибенкламид проявляет еще другие воздействия, которые связывают с блокадой в точности тех же АТФ-чувстительных калиевых каналов, но которые, однако, пока еще не могут быть использованы терапевтически. Эти воздействия включают, в частности, антифибрилляторное воздействие на сердце. Однако при лечении желудочковой фибрилляции или ее ранних стадий глибенкламидом значительная гипогликемия, одновременно вызываемая этим веществом, может быть нежелательной или даже опасной, так как она может дополнительно ухудшить состояние пациента.

В различных заявках на патенты, например, US-A-5698596, US-A-5476850 или US-A-5652268 и WO-A-00/03978 (патентная заявка Германии 19832009.4), описываются антифибрилляторные бензолсульфонилмочевины и тиомочевины, имеющие пониженную гипогликемическую активность. WO-A-00/15204 (патентная заявка Германии 19841534.6) описывает действие некоторых из этих соединений на автономную нервную систему. Свойства этих соединений, однако, неудовлетворительны во многих отношениях, и поэтому, кроме того, существует потребность в соединениях, имеющих более благоприятный профиль фармакодинамических и фармакокинетических свойств, который лучше подходит, в частности, для лечения нарушенного сердечного ритма и его последствий. Различные бензолсульфонилмочевины, имеющие ациламиноалкильный заместитель, в котором ацильная группа может также быть получена, среди прочего, из коричной кислоты, описаны в германских выложенных заявках DE-A-1443878, DE-A-1518816, DE-A-1518877 и DE-A-1545810. Эти соединения имеют гипогликемическое действие, но их действие на сердце пока неизвестно. Неожиданно было обнаружено, что некоторые циннамоиламиноалкилзамещенных производных бензолсульфонамида характеризуются значительным воздействием на АФТ-чувствительные каналы в сердце и дополнительными благоприятными фармакологическими воздействиями.

Одним предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I

в которых

Х представляет кислород, серу или цианоимино;

Y представляет -(CR(5)₂)_n-;

Z представляет NH или кислород;

остатки А(1), А(2) и А(3), которые не зависят друг от друга и могут быть идентичными или различными, представляют водород, галоген, (С₁-С ₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкокси, метилендиокси, формил или трифторметил;

R(1) представляет

1) (С ₁-С₄)-алкил; или

2) - О(C₁-C ₄)-алкил; или

3) -О-(С₁-С₄ )-алкил-Е(1)-(С₁-С₄)-алкил-D(1), в котором D(1) представляет водород или -Е (2) (C₁-C₄ )-алкил-D (2), в котором D(2) представляет водород или -Е(3)-(С ₁-С₄)-алкил, где Е(1), Е (2) и Е (3), которые не зависят друг от друга и могут быть идентичными или различными, представляют О, S или NH; или

4) -O-(С₁-С ₄)-алкил, который замещен остатком насыщенного гетероцикла с числом членов от 4 до 1, который содержит один или два атома кислорода в качестве гетероатомов кольца; или

5) -O-(С ₂-С₄)-алкенил; или

6) -O-(С₁ -С₄)-алкил-фенил, в котором фенильная группа является незамещенной или замещена одним или двумя одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из галогена, (С₁ -С₄)-алкила, (С₁-С₄)-алкокси и трифторметила; или

7) -O-фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₄ )-алкила, (С₁-С₄)-алкокси и трифторметила; или

8) галоген; или

9) фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из галогена, (С_1-С₄ )-алкила, (С₁-С₄)-алкокси, -S(O)_m -(С₁-С₄)-алкила, фенила, амино, гидрокси, нитро, трифторметила, циано, гидроксикарбонила, карбамоила, (C ₁-C₄)-алкоксикарбонила и формила; или

10) (С₂-С₅)-алкенил, который является незамещенным или замещенным заместителем из группы, состоящей из фенила, циано, гидроксикарбонила и (С₁-С₄ )-алкоксикарбонила; или

11) (С₂-С₅ )-алкинил, который является незамещенным или замещенным заместителем из группы, состоящей из фенила и (C₁-С₄ )-алкокси; или

12) моноциклический или бициклический гетероарил, имеющий в кольце один или два одинаковых или различных гетероатома из группы, состоящей из кислорода, серы и азота; или

13) -S(О_m)-фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкокси, и трифторметила; или

14) -S(О_m)(C₁-C₄)-алкил;

R(2) представляет водород, (C₁-C₆)-алкил или (С₃-С₇)-циклоалкил, но не является водородом, если Z представляет кислород;

остатки R(3) и R(4), которые не зависят друг от друга и могут быть идентичными или различными, представляют фенил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкокси, и трифторметила или водорода или (C₁-C₄)-алкила;

остатки R(5), которые не зависят друг от друга и могут быть идентичными или различными, представляют водород или (C₁-С₃ )-алкил;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 1, 2, 3 или 4;

во всех своих стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически переносимые соли;

где исключены соединения формулы I, в которых одновременно Х представляет кислород, Z представляет NH, R(1) представляет галоген, (C₁-C₄)-алкил или -О-(C₁-C ₄)-алкил и R(2) представляет (C₂-C₄ )-алкил или (C₅-C₇)-циклоалкил.

Если остатки, заместители или переменные могут несколько раз встретиться в соединениях формулы I, все они имеют указанные значения независимо друг от друга и в каждом случае могут быть одинаковыми или различными.

Термин "алкил" означает насыщенный углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью. То же применимо к полученным из них остаткам, таким как, например, алкокси, алкилкарбонил или остаток -S (О)_m-алкил. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, изопентил, нео-пентил, трет-пентил, н-гексил или изогексил. Примерами алкокси являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, трет-бутокси, и т.д. То же применимо к замещенным алкильным остаткам, например, фенилалкильным остаткам, или к двухвалентным алкильным остаткам (алкандиильным остаткам), в которых заместители или связи, через которые остатки связаны с соседними группами, могут быть расположены в любых желаемых положениях. Примерами алкильных остатков такого типа, которые связаны с двумя соседними группами и которые, среди прочего, могут представлять группу Y, являются –СН₂-, -СН(СН ₃)_2, -С(СН₃)₂, -СН ₂-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂ -, -СН₂-СН(СН₃)-, -СН₂-СН ₂-СН₂ или -СН₂-СН₂-СН ₂-СН₂.

Алкенил и алкинил означают моно- или полиненасыщенные углеводородные остатки с прямой или разветвленной цепью, в которых двойные связи и/или тройные связи могут быть размещены в любых желаемых положениях. Предпочтительно остатки алкенил и алкинил содержат одну двойную связь и одну тройную связь. Примерами алкенила и алкинила являются винил, проп-2-енил (аллил), проп-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, 3-метилбут-2-енил, пент-2,4-диенил, этинил, проп-2-инил (пропаргил), проп-1-инил, бут-2-инил и бут-3-инил. В замещенных алкенильных остатках и алкинильных остатках заместители могут быть расположены в любых желаемых положениях.

Примерами циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклопентил.

Галоген представляет фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно хлор или фтор.

В замещенных фенильных остатках заместители могут находиться в любых возможных положениях. В монозамещенных фенильных остатках заместитель может быть расположен в положении-2, положении-3 или положении-4. В двузамещенных фенильных остатках заместители могут быть расположены в положении 2, 3, положении 2, 4, положении 2, 5, положении 2, 6, положении 3, 4 или положении 3, 5. Если фенильный радикал несет три заместителя, они могут быть расположены в положении 2, 3, 4, положении 2, 3, 5, положении 2, 3, 6, положении 2, 4, 5, положении 2, 4, 6 или положении 3, 4, 5. Если фенильный радикал несет другой фенильный остаток в качестве заместителя, этот второй фенильный остаток может также быть незамещенным или может быть замещен заместителями, которые приведены для первого фенильного остатка (помимо фенильного остатка).

Термин "гетероарил" понимается как означающий остатки моноциклических или бициклических ароматических кольцевых систем, которые в случае моноциклических систем имеют 5-членное кольцо или 6-членное кольцо, а в случае бициклических систем имеют два конденсированных 5-членных кольца, 6-членное кольцо, конденсированное с 5-членным кольцом или два конденсированных 6-членных кольца. Гетероарильные остатки могут быть представлены как остатки, производимые из циклопентадиенила, фенила, пенталенила, инденила или нафтила путем замены одной или двух групп СН и/или групп CH₂ на S, О, N, NH (или на атом N, несущий заместитель, такой, например, как N-СН₃), где сохранена ароматическая кольцевая система или образована кольцевая ароматическая система. В дополнение к одному или двум гетероатомам кольца они могут содержать от трех до девяти кольцевых углеродных атомов. Примерами гетероарилов являются, в частности, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, 1,3-оксазолил, 1,2-оксазолил, 1,3-тиазолил, 1,2-тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил, индолил, бензофуранил, хинолил, изохинолил или бензопиранил. Гетероарильный остаток может быть присоединен через любой подходящий атом углерода. Например, тиенильный остаток может быть представлен как 2-тиенильный остаток или 3-тиенильный остаток, фурильный остаток - как 2-фурильный остаток или 3-фурильный остаток, пиридильный остаток - как 2-пиридильный остаток, 3-пиридильный остаток или 4-пиридильный остаток. Остаток, который происходит от 1,3-тиазола или от имидазола, может быть присоединен по 2-положению, 4-положению или 5-положению. Подходящие азотные гетероциклы могут быть также представлены как N-оксиды или четвертичные соли, имеющие анион, происходящий от физиологически переносимой кислоты, в качестве противоиона. Пиридильные остатки могут быть представлены, в частности, в виде N-оксидов пиридина.

Если в насыщенном 4-7-членном гетероцикле, содержащем один или два атома кислорода в качестве гетероатомов кольца, присутствуют два кольцевых атома кислорода, то они не связаны непосредственно друг с другом, а между ними размещен по меньшей мере один атом углерода. Примерами насыщенных 4-7-членных гетероциклов, содержащих один или два атома кислорода в качестве гетероатомов кольца, являются оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, оксепан, 1,3-диоксалан или 1,4-диоксан. Предпочтительными гетероциклами являются те, которые содержат один кольцевой атом кислорода. Особо предпочтительными гетероциклами являются тетрагидрофуран и тетрагидропиран. Насыщенные кислородные гетероциклы могут быть присоединены по любому углеродному атому кольца, например, оксетан по положению-2 или положению-3, тетрагидрофуран по положению-2 или положению-3, тетрагидропиран по положению-2, положению-3 или положению-4, 1,3-диоксалан по положению-2 или положению-4. Тетрагидрофуран и тетрагидропиран предпочтительно присоединены по положению-2.

Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I. Все асимметричные центры, присутствующие в соединениях формулы I, могут независимо друг от друга иметь S конфигурацию или R-конфигурацию, или соединения могут быть представлены как смесь R/S по отношению к любому из асимметричных центров. Изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры, а также все смеси двух или нескольких стереоизомерных форм, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров во всех соотношениях. Таким образом, энантиомеры, например, являются предметом изобретения в энантиомерно чистой форме в виде как левовращающих, так и правовращающих антиподов, в форме рацематов и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. При наличии цис/транс изомерии (или E/Z изомерии) предметом изобретения являются и цис-форма, и транс-форма, и смеси этих форм во всех соотношениях. Получение индивидуальных стереоизомеров может быть осуществлено, если требуется, разделением смеси общепринятыми способами, например, хроматографией или кристаллизацией, или с использованием в синтезе стереохимически однородных исходных веществ, или путем стереоселективных реакций. Если целесообразно, дериватизация или образование соли могут быть осуществлены перед разделением стереоизомеров. Разделение смеси стереоизомеров может быть осуществлено на стадии соединений формулы I, или на стадии промежуточных соединений в ходе синтеза. Изобретение включает также все таутомерные формы соединений формулы I.

Физиологически переносимые соли соединений формулы I представляют собой, в частности, нетоксичные соли или фармацевтически применяемые соли. Они могут содержать неорганические или органические солевые компоненты. Такие соли могут быть получены, например, из соединений формулы I, которые содержат одну или несколько кислотных групп, и нетоксичных неорганических или органических оснований.

Возможными основаниями являются, например, подходящие соединения щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия, или аммиак, или органические аминосоединения, или гидроксиды четвертичного аммония. Реакции соединений формулы I с основаниями для получения солей обычно проводят в растворителе или разбавителе по общепринятым методикам. С точки зрения физиологической и химической стабильности предпочтительными солями при наличии кислотных групп во многих случаях являются соли натрия, калия, магния или кальция, или соли аммония, которые могут нести один или несколько органических остатков на атоме азота. Образование солей по атому азота бензолсульфонамидной группы ведет к соединениям формулы II:

в которой А(1), А(2), А{3), R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y и Z имеют значения, указанные выше, а катион М, например, является ионом щелочного металла или, эквивалентно, ионом щелочноземельного металла, например, ионом натрия, калия, магния или кальция, или незамещенным ионом аммония, или ионом аммония, имеющим один или несколько органических остатков. Ион аммония, который представляет М, может также быть, например, катионом, который получен из аминокислоты путем протонирования, в частности, из основной аминокислоты, такой как, например, лизин или аргинин.

Соединения формулы I, которые содержат одну или несколько протоноспособных групп, могут быть представлены и использоваться по изобретению в форме своих солей присоединения кислот с физиологически переносимыми неорганическими или органическими кислотами, например, в виде солей с хлористым водородом, фосфорной кислотой, серной кислотой, или с органическими карбоновыми кислотами или сульфокислотами, такими как, например, п-толуилсульфокислота, уксусная кислота, винная кислота, бензойная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, и т.д. Соли присоединения кислот могут быть также получены из соединений формулы I общепринятыми способами, известными специалистам, например, сочетанием с органической или неорганической кислотой в растворителе или разбавителе. Если соединение формулы I содержит в молекуле одновременно кислотные и основные группы, настоящее изобретение включает, в дополнение к описанным формам солей, также внутренние соли или бетаины (цвиттер-ионы). Настоящее изобретение включает также все соли соединений формулы I, которые из-за их низкой физиологической переносимости непригодны для непосредственного применения в фармацевтических препаратах, но пригодны, например, для использования в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения физиологически переносимых солей путем, например, анионного обмена или катионного обмена.

Настоящее изобретение включает, кроме того, все сольваты соединений формулы I, например, гидраты или аддукты со спиртами, а также производные соединений формулы 1, такие как, например, сложные эфиры и амиды кислотных групп, и пролекарства и активные метаболиты соединений формулы I.

В соединениях формулы I X предпочтительно представляет кислород или серу. Особо предпочтительная группа соединений образована теми соединениями, в которых Х представляет серу и Z представляет NH. В соединениях формулы I, в которых Z представляет кислород, Х наиболее предпочтительно представляет кислород. Особо предпочтительная группа соединений формулы I образована также теми соединениями, в которых Х представляет кислород и одновременно R(4) представляет водород или (C ₁-C₄)алкил, где в особо предпочтительной подгруппе этих соединений R(2) представляет метил.

Y предпочтительно представляет остаток -(CR(5)₂)_n-, в котором остатки R(5) представляют водород или метил, особо предпочтительно, водород. Величина n предпочтительно составляет 2 или 3, особо предпочтительно 2. Особо предпочтительной группой Y является группа –CH₂-CH₂-.

Z предпочтительно представляет NH, т.е. предпочтительными соединениями формулы I являются производные бензолсульфонамида формулы Iа:

в которой А(1), А(2), А(3), R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y и Z имеют значения, указанные выше, во всех своих стереоизомерных формах и их смесей во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли. Особо предпочтительными соединениями формулы I являются те соединения, в которых Х представляет кислород или серу, т.е. соединения, которые являются производными бензолсульфонмочевины или производными бензолсульфонтиомочевины.

Остатки А(1), А(2) и А(3) могут быть расположены в любом желаемом положении в фенильном кольце, к которому они прикреплены, как было объяснено выше по отношению к заместителям в фенильных остатках. Если одним из остатков А(1), А(2) и А(3) является водород, а два других имеют значения, отличные от водорода, два отличных от водорода остатка находятся предпочтительно в положении 2,4. Положения в фенильном кольце, к которым не прикреплен ни один из остатков А(1), А(2) и А(3), занимают атомы водорода. Предпочтительно, одним из остатков А(1), А(2) и А(3) является водород, а два других являются одинаковыми или разными остатками из группы, состоящей из водорода, галогена, (С₁-С₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкокси, метилендиокси, формила и трифторметила, т.е. фенильный остаток, несущий остатки А(1), А(2) и А(3), является предпочтительно незамещенным или замещенным одним или двумя одинаковыми или различными заместителями. Особо предпочтительно, одним из остатков А(1), А(2) и А(3) является водород, одним из остатков А(1), А(2) и А(3) является водород, галоген, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С ₄)-алкокси, метилендиокси, формил или трифторметил, и еще одним из остатков А(1), А(2) и А(3) является водород, галоген, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄ )-алкокси, метилендиокси, формил или трифторметил, т.е. фенильный остаток, несущий остатки А(1), А(2) и А(3), особо предпочтительно представляет собой замещенный фенильный остаток, который несет один или два одинаковых или разных заместителя. Если остатки А(1), А(2) и А(3) имеют значения, отличные от водорода, они предпочтительно представляют собой одинаковые или разные остатки из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (С₁ -С₄)-алкокси, метилендиокси, и трифторметила, в частности, одинаковые или различные остатки из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (C₁-C₄ )-алкокси и трифторметила. Наиболее предпочтительно остатки А(1), А(2) и А(3) являются одинаковыми или разными остатками из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, этокси, фтора, хлора и трифторметила. В особенно предпочтительном осуществлении фенильный остаток, несущий остатки А(1), А (2) и А(3), представляет собой замещенный фенильный остаток, который несет один или два одинаковых или разных заместителя из группы, состоящей из метила, метокси, этокси, фтора, хлора и трифторметила. Еще более предпочтительно, когда фенильный остаток, несущий остатки А(1), А(2) и А(3), представляет собой 2,4-диметоксифенильный остаток.

Остаток (С₁ -С₄)-алкил, представляющий R(1), предпочтительно является одним из остатков метил, этил и иэопропил. Остаток (С₁ -С₄)-алкокси, представляющий R(1), предпочтительно является одним из остатков метокси или этокси, предпочтительно, метокси.

В остатке -O-(С₁-С₄)-алкил-Е(1)-(С ₁-С₄)-алкил-D(1), представляющем остаток R(1), группы Е (1), Е(2) и Е(3), которые могут присутствовать в нем, предпочтительно представляют кислород. D(1) предпочтительно представляет водород. Если D(1) имеет значения, отличные от водорода, D(2) предпочтительно представляет водород. Предпочтительными значениями остатка -O-(С₁-С₄)-алкил-Е(1)(С ₁-С₄)-алкил-D(1) являются -O-(С₁ -С₄)-алкил-O-(С₁-С₄)-алкил и -O-(С₁-С₄)-алкил-O-(С₁-С ₄)-алкил-O-(С₁-С₄)-алкил, особо предпочтительным значением является -O-(C₁-C₄)-алкил-O-(С ₁-С₄)-алкил. Наиболее предпочтительными значениями остатка -O-(С₁-С₄)-алкил-Е(1)-(С ₁-С₄)-алкил-D(1) являются 2-метоксиэтокси 2-(2-метоксиэтокси)этокси-, в особенности 2-метоксиэтокси.

Остаток -О(С₁-С₄)-алкил, представляющий R(1), который замещен остатком кислородного гетероцикла, представляет предпочтительно один из остатков тетрагидрофуран-2-илметокси и тетрагидропиран-2-илметокси. Остатком -О(С₂-С ₄)-алкенил, представляющим R(1), предпочтительно является аллилокси. Остатком -О(C₁-C₄)-алкилфенил, представляющим R(1), предпочтительно является бензилокси. Остатком -O-фенил, представляющим R(1), предпочтительно является незамещенный или монозамещенный фенокси, особенно предпочтительно незамещенный фенокси или фенокси, замещенный в положение-4, в частности незамещенный фенокси, 4-метилфенокси, 4-метоксифенокси, 4-фторфенокси или 4-трифторметилфенокси. Присутствующим в R(1) галогеном предпочтительно является бром или иод.

Фенильным остатком, представляющим R(1), предпочтительно является незамещенный или монозамещенный фенил, особо предпочтительно, незамещенный фенил или фенил, замещенный в положение-4, в частности незамещенный фенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил или 4-трифторметилфенил, в особенности незамещенный фенил. Остатком (С₂-С₅)-алкенил, представляющим R(1), предпочтительно является аллил. Остатком (С₂-С₅)-алкинил, представляющим R(1), предпочтительно является этинил. Гетероарильный остаток, представляющий R(1), предпочтительно содержит один гетероатом и предпочтительно представляет моноциклический остаток, особенно предпочтительно, пиридильный остаток, тиенильный остаток или фурильный остаток, в частности, один из остатков 2-пиридил, 3-пиридил, 2-тиенил и 2-фурил, в особенности 2-фурил.

Остаток -S(О_m)-фенил, представляющий R(1), предпочтительно представляет незамещенный или монозамещенный -S(О_m)-фенил, особенно предпочтительно, незамещенный -S(О_m)-фенил, и в особенности незамещенный остаток -S-фенил. Остатком -S(O)_m-(С₁-С₄ )-алкил, который представляет R(1), предпочтительно является -S(О_m)-метил, в частности, -S-метил.

Значение m предпочтительно равно 0 или 2, особо предпочтительно равно 0.

R(1) предпочтительно представляет:

1) метил, этил или изопропил; или

2) метокси или этокси; или

3) 2-метоксиэтокси; или

4) тетрагидрофуран-2-илметокси или тетрагидропиран-2-ил-метокси; или

5) аллилокси; или

6) бензилокси; или

7) фенокси, 4-метилфенокси, 4-метоксифенокси, 4-фторфенокси или 4-трифторметилфенокси; или

8) бром или иод; или

9) фенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил или 4-трифторметилфенил; или

10) аллил; или

11) этинил; или

12) пиридил, фурил или тиенил; или

13) -S-фенил; или

14) -S-метил.

Особенно предпочтительно, R(1) представляет один из остатков, упомянутых в общем или в предпочтительном определении R(1), которые присоединены к бензольному кольцу, несущему группу R(1) через атом кислорода, или необязательно замещенный фенильный остаток или гетероарильный остаток. Весьма предпочтительно, R(1) представляет один из остатков метокси, 2-метоксиэтокси-, тетрагидрофуран-2-илметокси-, тетрагидро-пиран-2-илметокси-, аллилокси, бензилокси и фенокси, наиболее предпочтительно, один из остатков метокси, 2-метоксиэтокси.

Если Z представляет NH, R(2) предпочтительно представляет водород, (С₁ -С₄)-алкил или (С₃-С₆)-циклоалкил, особенно предпочтительно водород, метил, этил, изопропил или циклогексил. Группа наиболее предпочтительных соединений формулы I, в которых Z представляет NH, образована соединениями, в которых R(2) представляет водород или метил, другая группа образована соединениями, в которых R(2) представляет метил, этил, изопропил или циклогексил. Если Z представляет кислород, R(2) предпочтительно представляет (C₁-С₄)-алкил. Наиболее предпочтительным значением R(2) является метил.

R(3) предпочтительно представляет водород, метил или незамещенный фенил, особо предпочтительно водород. R(4) предпочтительно представляет водород.

Предпочтительными соединениями формулы I являются те, в которых один или несколько из содержащихся остатков имеют предпочтительные значения, где все сочетания предпочтительных значений заместителей являются предметом настоящего изобретения. Кроме того, в том, что касается всех предпочтительных соединений формулы I, то настоящее изобретение включает все их стереоизомерные формы и их смеси во всех соотношениях и их физиологически переносимые соли. Кроме того, из предпочтительных соединений, которые являются предметом настоящего изобретения как таковые, исключены те соединения, которые исключены выше заявителем из общего определения соединений формулы I.

Так например, группа предпочтительных соединений образована теми соединениями формулы I, в которых Z представляет NH, Х представляет серу и R(2) представляет метил, а другие остатки имеют указанные выше общие или предпочтительные значения, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически переносимыми солями.

Группа предпочтительных соединений формулы I образована также теми соединениями формулы I, в которых

Y представляет -СН₂-СН₂-;

один из остатков А(1), А(2) и А(3) представляет водород, а два других являются одинаковыми или разными остатками из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, этокси, фтора, хлора и трифторметила;

R(2) представляет метил, этил, изопропил или циклогексил;

R(3) и R(4) представляют водород;

и R(1), X и Z имеют общие или предпочтительные значения, указанные выше, во всех своих стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически переносимыми солями. Особо предпочтительные подгруппы этих соединений образованы соединениями формулы I, в которых Z представляет NH и/или Х представляет серу. Наиболее предпочтительная подгруппа образована соединениями формулы I, в которых R(2) представляет метил.

Группа наиболее предпочтительных соединений образована, например, соединениями формулы Ib:

в которой:

Х представляет кислород или серу;

R(1) представляет метокси, 2-метоксиэтокси-, тетрагидрофуран-2-илметокси, тетрагидропиран-2-илметокси-, аллилокси, бензилокси или фенокси;

R(2) представляет метил, этил, изопропил или циклогексил;

во всех своих стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически переносимыми солями. Предпочтительным значением R(2) в соединениях формулы Ib является метил. Предпочтительно, остатком Х в соединениях формулы Ib является сера. Таким образом, группа наиболее предпочтительных соединений образована соединениями формулы Ib, в которых Х представляет серу;

R(1) представляет метокси, 2-метоксиэтокси-, тетрагидрофуран-2-илметокси, тетрагидропиран-2-илметокси-, аллилокси, бензилокси или фенокси;

R(2) представляет метил, этил, изопропил или циклогексил;

во всех своих стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически переносимыми солями, где кроме того, во всех таких соединениях R(2) предпочтительно представляет метил.

Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формулы I, которые изложены ниже и по которым можно получить соединения по изобретению.

Соединения формулы I, в которых Х представляет серу и Z представляет NH, т.е. бензолсульфонилтиомочевины формулы Iс:

где А(1), А(2), А(3), R(1), R(2), R(3), R(4) и Y имеют вышеупомянутые значения, могут быть получены, например, реакцией бензолсульфонамида формулы III

где А(1), А(2), А(3), R(1), R(2), R(3), R(4) и Y имеют вышеупомянутые значения, в инертном растворителе или разбавителе с основанием и с R(2)-замещенным изотиоцианатом формулы IV

R(2)-N=C=S, IV

где R(2) имеет значение, указанное выше. Подходящими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, гидриды, амиды или алкоголяты, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция, амид натрия, амид калия, метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия, или гидроксиды четвертичного аммония. Реакцию соединения формулы III с основанием можно вначале провести в отдельную стадию, и первоначально образующуюся соль формулы V

где А(1), А(2), А(3), R(1), R(2), R(3), R(4) и Y имеют вышеупомянутые значения, а М' является ионом щелочного металла, например, натрия или калия, или эквивалентом иона щелочноземельного металла, например, магния или кальция, или ионом аммония, который является инертным в условиях реакции, например, ионом четвертичного аммония, можно, если это требуется, также выделить в виде промежуточного соединения. Однако может быть также особенно выгодно, чтобы соль формулы V была получена in situ из соединения формулы III и напрямую реагировала с изотиоцианатом формулы IV. Подходящими инертными растворителями для реакции являются, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля (ДМЭ) или диглим, кетоны, такие как ацетон или бутанон, нитрилы, такие как ацетонитрил, нитросоединения, такие как нитрометан, сложные эфиры, такие как этилацетат, амиды, такие как диметилформамид (ДМФА) или N-метилпирролидон (N-МП), гексаметилфосфортриамид (ГМФТ), сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО) или углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилолы. Кроме того, пригодными являются смеси этих растворителей друг с другом. Реакцию соединений формулы III и/или V с соединением формулы IV обычно проводят при температурах от комнатной температуры до 150°С.

Соединения формулы I, в которых Х представляет кислород и Z представляет NH, т.е. бензолсульфонилмочевины формулы Id:

где А(1), А(2), А(3), R(1), R(2), R(3), R(4) и Y имеют вышеупомянутые значения, могут быть получены, например, аналогично описанному выше синтезу производных тиомочевины формулы Iс, реакцией бензолсульфонамидов формулы III и/или их солей формулы V в инертном растворителе или разбавителе с основанием и R(2)-замещенным изоцианатами формулы VI

где R(2) имеет значения, указанные выше. Приведенные выше объяснения для реакции с изотиоцианатами соответствующим образом применимы для реакции с изоцианатами.

Бензолсульфонилмочевины формулы Id могут быть также получены из бензолсульфонамидов формулы III и/или их солей формулы V реакцией с R (2)-замещенными 2,2,2-трихлорацетамидами формулы VII:

где R(2) имеет значения, указанные выше, в присутствии основания в инертном высококипящем растворителе, таком как, например, ДМСО.

Бензолсульфонилмочевины формулы Id могут быть также получены из соответствующих бензолсульфонилтиомочевин формулы Iс реакцией превращения (десульфуризации). Замену атома серы в тиомочевинной группе соединений формулы Iс на атом кислорода можно осуществить, например, с помощью оксидов или солей тяжелых металлов или с использованием окислителей, таких как перекись водорода, перекись натрия или азотистая кислота.

Бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины формул Id и Iс могут быть также получены реакцией аминов формулы R(2)-NH₂ с бензолсульфонилизоцианатами и иэотиоцианатами формулы VIII: