Этаноляты n-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на основе этих соединений и способ получения мезилатной соли n-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1н-пиразол-4-карбонил)гуанидина

Этаноляты n-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на основе этих соединений и способ получения мезилатной соли n-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1н-пиразол-4-карбонил)гуанидина

Реферат

 

Изобретение относится к новым моноэтаноляту и гемиэтаноляту N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, к кристаллическим формам этих этанолятов, способам получения этанолятов, способам лечения с использованием этанолятов и мезилатной соли, полученной с использованием этанолятов. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении натрий-водородного обмена типа 1(NHE-1), на основе этих соединений. Технический результат – получение новых соединений и фармацевтических композиций на их основе в целях предупреждения и снижения повреждения ткани, возникшего в результате ишемии или гипоксии. 10 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 8 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым этанолятам ингибитора натрий-водородного обмена типа 1 (NHE-1), а именно N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, к новым кристаллическим формам указанных этанолятов, способам получения таких этанолятов, способам лечения с использованием указанных этанолятов и мезилатной соли ингибитора NHE-1, полученной с использованием указанных этанолятов.

Предпосылки создания изобретения

Ингибитор натрий водородного обмена типа 1 (NHE-1) -N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидин полезен для профилактики и лечения ишемического повреждения миокарда. Ишемическое повреждение миокарда может возникать как у амбулаторных больных, так и в случае проведения оперативных процедур, и может привести к внезапной смерти, инфаркту миокарда или к застойной сердечной недостаточности. Ожидается, что терапия с использованием N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина способна сохранить жизнь и снизить показатели госпитализации, повысить качество жизни и уменьшить общую стоимость затрат на поддержание здоровья пациентов категории высокого риска.

В патентной заявке РСТ, опубликованной как W099/43663A1, описание которой приведено в качестве ссылки, рассматривается множество ингибиторов NHE-1, включая N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидин.

Таким образом, имеется потребность, которая поддерживает в данной области техники постоянные поиски соединений и форм таких соединений, которые были бы полезны при лечении оперативной ишемии миокарда.

Краткое описание сущности изобретения

Один аспект настоящего изобретения относится к N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидину в виде этанолята.

В качестве дополнительного аспекта настоящего изобретения в нем рассматривается моноэтанолят N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина.

Другой аспект настоящего изобретения относится к моноэтаноляту N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, который характеризуется такой рентгенограммой порошка, которая включает пики со значениями примерно 7,07; 8,60; 14,18; 18,93; 21,34 и 28,54 по 29-шкале и предпочтительно также включает пики со значениями примерно 16,49; 16,92; 20,70; 23,49; 26,00 и 29,04 по 29-шкале.

Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к гемиэтаноляту N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к гемиэтаноляту N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, который характеризуется рентгенограммой порошка, включающей пики со значениями примерно 7,02; 16,44; 18,87; 21,25 и 26,32 по 26-шкале, и предпочтительно также включает пики со значениями примерно 8,55; 12,31; 14,11; 16,91; 23,44; 24,88 и 25,22 по 2-шкале.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам получения моноэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)-гуанидина, включающим:

образование раствора, содержащего N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидин в этаноле в концентрации, которая представляет собой примерно точку насыщения указанного соединения в этаноле, и

кристаллизацию моноэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина из указанного раствора.

Дополнительный аспект настоящего изобретения включает способ получения гемиэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, включающий:

образование раствора, содержащего N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидин в этаноле в концентрации, которая представляет собой примерно точку насыщения указанного соединения в этаноле;

кристаллизацию моноэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина из указанного раствора; и

помещение моноэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина в условия сушки с образованием гемиэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способам профилактики или снижения повреждений ткани, возникающих в результате ишемии или гипоксии, которые включают введение млекопитающему, нуждающемся в таком лечении, предпочтительно человеку, терапевтически эффективного количества моноэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина или фармацевтической композиции, включающей указанное соединение.

Дополнительный аспект настоящего изобретения включает способы профилактики или снижения повреждений ткани, возникающих в результате ишемии или гипоксии, которые включают введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, предпочтительно человеку, терапевтически эффективного количества моноэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, который характеризуется рентгенограммой порошка, включающей пики со значениями примерно 7,07; 8,60; 14,18; 18,93; 21,34 и 28,54 по 2-шкале, или фармацевтической композиции, включающей указанное соединение.

Другой аспект настоящего изобретения включает способы профилактики или снижения повреждений ткани, возникающих при ишемии или гипоксии, которые включают введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему, предпочтительно человеку, терапевтически эффективного количества гемиэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина или фармацевтической композиции, включающей указанное соединение.

Еще один аспект настоящего изобретения включает способы профилактики или снижения повреждений ткани, возникающих при ишемии или гипоксии, которые включают введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему, предпочтительно человеку, терапевтически эффективного количества гемиэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, который характеризуется рентгенограммой порошка, включающей пики со значениями примерно 7,02; 16,44; 18,87; 21,25 и 26,32 по 2-шкале, или фармацевтической композиции, включающей указанное соединение.

Дополнительный аспект настоящего изобретения включает фармацевтические композиции, содержащие моноэтанолят N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.

Еще один аспект настоящего изобретения включает фармацевтические композиции, содержащие моноэтанолят N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, который характеризуется рентгенограммой порошка, включающей пики со значениями примерно 7,07; 8,60; 14,18; 18,93; 21,34 и 28,54 по 2-шкале, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.

Другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтические композиции, содержащие гемиэтанолят N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.

Дополнительный аспект настоящего изобретения включает фармацевтические композиции, содержащие гемиэтанолят N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, который характеризуется рентгенограммой порошка в рентгеновских лучах, включающей пики со значениями примерно 7,02; 16,44; 18,87; 21,25 и 26,32 по 2-шкале, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.

Еще один аспект настоящего изобретения включает способы получения мезилата N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, включающие объединение в апротонном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране, соединения, выбранного из моноэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина и гемиэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, с метансульфоновой кислотой при температуре от примерно 40°С до примерно 80°С, предпочтительно от примерно 50°С до примерно 60°С.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам получения фармацевтической композиции, включающим получение мезилата N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина согласно способу настоящего изобретения и объединение указанного мезилата N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем. Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к способам профилактики или снижения повреждений ткани, возникающих в результате ишемии или гипоксии, включающим введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему, предпочтительно человеку, терапевтически эффективного количества мезилата N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, полученного по способу настоящего изобретения, или фармацевтической композиции, включающей указанное соединение.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим мезилат N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, полученный по способу настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.

В предпочтительном варианте осуществления способов настоящего изобретения с целью получения моноэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина указанную кристаллизацию проводят при охлаждении указанного раствора до температуры, достаточной для осуществления такой кристаллизации, более предпочтительно указанное охлаждение проводят постепенно, в течение периода времени, равного по меньшей мере двум часам. В другом предпочтительном варианте осуществления способов получения моноэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина данную кристаллизацию проводят посредством удаления этанола из указанного раствора путем выпаривания того количества растворителя, которого достаточно для осуществления такой кристаллизации.

В предпочтительном варианте осуществления способов получения гемиэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)-гуанидина согласно настоящему изобретению указанные условия высушивания включают использование вакуума. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения такие условия высушивания включают нагревание, предпочтительно от температуры примерно 40°С до примерно 45°С. В еще одном предпочтительном варианте указанные условия высушивания включают нагревание и вакуумирование, предпочтительно когда указанное нагревание проводится при температуре от примерно 40°С до примерно 45°С, а указанный вакуум составляет примерно 15 мм ртутного столба или менее. В дополнительном предпочтительном варианте моноэтанолят N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина подвергают процессу высушивания в течение по меньшей мере пяти часов. В другом предпочтительном варианте реализации указанную кристаллизацию проводят посредством охлаждения указанного раствора до температуры, достаточной для осуществления такой кристаллизации. В другом предпочтительном варианте реализации указанную кристаллизацию проводят посредством удаления этанола из указанного раствора в количестве, достаточном для осуществления такой кристаллизации.

Термин "гемиэтанолят" в контексте настоящего описания обозначает кристаллический N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)-гуанидин, содержащий от примерно 0,4 до примерно 0,6 молекул этанола на каждую молекулу N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)-гуанидина в его кристаллической структуре.

Термин "моноэтанолят" в контексте настоящего описания обозначает кристаллический N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)-гуанидин, содержащий от примерно 0,9 до примерно 1,1 молекул этанола на каждую молекулу N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)-гуанидина в его кристаллической структуре.

Термин "точка насыщения" в контексте настоящего описания обозначает концентрацию, при которой раствор содержит такое количество растворенного вещества, свыше которого данное вещество уже не будет растворяться при существующих характеристиках данного раствора (таких как, например, температура, значение рН, давление).

Специалистам в данной области техники понятно, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению будут содержать один или несколько атомов, имеющих особую стереохимическую или геометрическую конфигурацию, что дает им возможность образовывать стереоизомеры и пространственные изомеры. Все такие изомеры и их смеси включены в настоящее описание. Специалистам в данной области очевидно, что моноэтанолят N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, гемиэтанолят N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина и мезилат N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина могут существовать в нескольких таутомерных формах. Все такие таутомерные формы рассматриваются как часть настоящего изобретения.

Краткое описание рисунков

На фиг.1 представлена характерная рентгенограмма порошка для кристаллической формы моноэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина согласно настоящему изобретению, полученной по способу примера 5.

На фиг.2 представлена характерная рентгенограмма порошка в рентгеновских лучах для кристаллической формы гемиэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина согласно настоящему изобретению, полученной по способу примера 6.

Подробное описание изобретения

Схема 1 иллюстрирует способ получения этанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина. Указанный способ, а также другие способы проиллюстрированы примерами в экспериментальном разделе настоящего описания.

Как показано на схеме 1, соединение формулы II объединяют с соединением формулы III с получением соединения формулы IV. Соединение формулы IV циклизуют с соединением формулы V с образованием сложного эфира формулы VI. Сложный эфир формулы VI гидролизуют с получением кислоты формулы VII. Кислоту формулы VII обрабатывают тионилхлоридом с получением активированного хлорангидрида формулы VIII. Соединение формулы VIII связывают затем с гуанидином с получением ингибитора NHE-1 формулы IX, то есть N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина.

Моноэтанолят N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)-гуанидина формулы I может быть получен при растворении ингибитора NHE-1 в этаноле с последующей кристаллизацией указанного соединения из раствора. Соединение, которое кристаллизуется из этанольного раствора, представляет собой моноэтанолят N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)-гуанидина.

Кристаллизация может быть проведена хорошо известными в данной области техники способами. Так, например, моноэтанолят может быть кристаллизован при достаточном охлаждении этанольного раствора, приводящем к кристаллизации указанного соединения из раствора.

Моноэтанолят может быть также кристаллизован из этанольного раствора посредством выпаривания достаточного количества этанола, с тем чтобы заставить указанное соединение кристаллизоваться из раствора. Выпаривание этанола может быть проведено посредством нагревания этанольного раствора, предпочтительно до температуры, достаточной для закипания раствора. Альтернативно, для осуществления такого выпаривания могут использоваться вакуумирование или сочетание вакуумирования с нагреванием.

Предпочтительно, чтобы исходная концентрация N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина в растворе была близка к точке насыщения. Для специалистов в данной области техники очевидно, что точка насыщения будет зависеть от температуры раствора и может также зависеть от других факторов, таких как рН раствора, присутствие в растворе дополнительных веществ и/или барометрическое давление.

Специалистам в данной области очевидно также, что независимо от исходной концентрации N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина в этанольном растворе, способ, используемый для кристаллизации указанного моноэтанолята из этанольного раствора, будет вести к образованию смеси, имеющей такую концентрацию N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, которая соответствует или близка к точке насыщения данного соединения в этаноле. Например, если для кристаллизации используется способ, связанный с охлаждением раствора, точка насыщения будет достигнута как только раствор будет охлажден. Если для кристаллизации используется способ выпаривания этанола из раствора, то точка насыщения будет достигнута как только этанол будет удален из раствора.

В предпочтительном варианте реализации N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидин растворяют в кипящем этаноле с образованием раствора и кристаллизуют из такого раствора моноэтанолят. Специалистам в данной области техники очевидно, что температура, при которой кипит раствор этанола и N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, может зависеть от таких факторов, как барометрическое давление и концентрация N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина в таком растворе.

В другом предпочтительном варианте реализации моноэтанолят кристаллизуют из этанольного раствора при постепенном охлаждении указанного раствора, предпочтительно до комнатной температуры и предпочтительно в течение времени, равного по меньшей мере примерно получасу, более предпочтительно в течение периода времени, равного по меньшей мере примерно одному часу, еще более предпочтительно в течение периода времени, равного по меньшей мере примерно двум часам, и, наконец, совсем предпочтительно в течение времени, равного по меньшей мере примерно четырем часам.

Крупные кристаллы этанолята могут быть получены посредством растворения N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина в кипящем этаноле с последующим постепенным охлаждением указанного раствора, как описано выше, с образованием крупных белых кристаллов моноэтанолята. Рентгеноструктурный анализ единичных кристаллов, полученных указанным методом, подтверждает наличие моноэтанолята, показывая соотношение один к одному между молекулами этанола и N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина. Однако положение этанола в структуре, как было показано, является неупорядоченным.

В еще одном предпочтительном варианте реализации с целью получения моноэтанолята, когда N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидин получают путем объединения гуанидина с суспензией или раствором 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонилхлорида в относительно реакционно инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с образованием раствора N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина в реакционном растворителе, моноэтанолят может быть получен при выпаривании реакционного растворителя, как например путем отгонки растворителя из раствора, с последующим добавлением этанола и дальнейшим выпариванием раствора, что приводит к получению моноэтанолята. Многократные циклы добавления этанола и выпаривания могут использоваться для гарантии по существу полного удаления тетрагидрофурана перед завершающей кристаллизацией в моноэтанолят.

Моноэтанолят N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)-гуанидина, приготовленный по указанному выше способу, образуется в кристаллической форме, которая характеризуется рентгенограммой порошка, соответствующей, по существу, представленной на фиг. 1. Главные пики наблюдаются в точках со значениями примерно 7,07; 8,60; 14,18; 18,93; 21,34 и 28,54 по 2-шкале. Дополнительные главные пики наблюдаются в точках со значениями примерно 16,49; 16,92; 20,70; 23,49; 26,00 и 29,04 по 2-шкале.

Гемиэтанолят N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)-гуанидина может быть получен путем помещения моноэтанолята в такие условия высушивания, как нагревание и/или вакуумирование. Следует отметить, что сушка моноэтанолята при комнатной температуре в потоке азота недостаточна для ощутимого превращения моноэтанолята в гемиэтанолят. В этой связи, условия высушивания должны быть достаточно жесткими для осуществления указанного превращения.

В предпочтительном варианте получения гемиэтанолята моноэтанолят N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)-гуанидина помещают в вакуумный сушильный шкаф с температурой от примерно 40°С до примерно 45°С с барометрическим давлением примерно 15 мм ртутного столба, предпочтительно по меньшей мере на два часа, более предпочтительно по меньшей мере на пять часов и еще более предпочтительно по меньшей мере на примерно 10 часов, с получением гемиэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина.

В другом предпочтительном варианте получения гемиэтанолята моноэтанолят N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина получают посредством объединения гуанидина с 5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонилхлоридом, который суспендируют в тетрагидрофуране с образованием раствора N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина в тетрагидрофуране. Указанный раствор отгоняют для удаления тетрагидрофурана с образованием остатка. Полученный остаток растворяют в этаноле и этанол отгоняют. Многократные циклы добавления этанола и его отгонки используют для гарантии по существу полного удаления тетрагидрофурана перед заключительной кристаллизацией в моноэтанолят. Полученный моноэтанолят затем помещают в вакуумный сушильный шкаф с температурой от примерно 40°С до примерно 45°С при барометрическом давлении примерно 15 мм ртутного столба, предпочтительно по меньшей мере на два часа, более предпочтительно по меньшей мере на пять часов и еще более предпочтительно по меньшей мере на примерно 10 часов, с получением гемиэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина.

Гемиэтанолят N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)-гуанидина, приготовленный по только что описанному способу, имеет кристаллическую форму, которая характеризуется рентгенограммой порошка, соответствующей по существу представленной на фиг. 2. Главные пики наблюдаются в точках со значениями примерно 7,02; 16,44; 18,87; 21,25 и 26,32 по 2-шкале. Дополнительные главные пики наблюдаются в точках со значениями примерно 8,55; 12,31; 14,11; 16,91; 23,44; 24,88 и 25,22 по 2-шкале.

Мезилат N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)-гуанидина может быть получен путем проведения реакции моноэтанолята N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина с метансульфоновой кислотой. Указанная мезилатная соль может быть также получена посредством взаимодействия метансульфоновой кислоты с гемиэтанолятом N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)-гуанидина. Предпочтительно, моноэтанолят или гемиэтанолят, в зависимости от того, что является приемлемым, подвергают взаимодействию с метансульфоновой кислотой в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или смесь от примерно 60% до примерно 90% ацетона и остаточного количества 1-метил-2-пирролидинона, при температуре от примерно 40°С до примерно 80°С.

Исходный материал и реагенты для получения указанных выше соединений легко доступны или могут быть без труда синтезированы специалистами в данной области техники с использованием традиционных методов органического синтеза.

Введение соединений, полученных по способу настоящего изобретения, может быть осуществлено любым способом, который обеспечивает доставку соединения настоящего изобретения предпочтительно в желаемую ткань (например, в ткани печени и/или сердца). Такие способы включают пероральный путь, парентеральный путь, интрадуоденальный путь и т.п. В основном, соединения по настоящему изобретению вводятся в виде разовых (например, один раз в день) или многократных доз или методом постоянного вливания.

Этаноляты и мезилатная соль N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, полученные по способу настоящего изобретения, полезны, например, для профилактики снижения или минимизации повреждающего воздействия на любые ткани, которые могут быть чувствительными к ишемии/реперфузии (например, ткань сердца, мозга, легкого, почки, печени, кишечника, скелетной мышцы, сетчатки), в результате ишемического приступа (например, инфаркта миокарда). В этой связи, указанное соединение может использоваться профилактически для предупреждения, притупления или приостановки повреждения ткани (например, ткани миокарда) у пациентов, у которых существует опасность развития ишемии (например, ишемии миокарда).

В основном, соединения, полученные по способу настоящего изобретения, вводятся перорально или парентерально (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно или интрамедуллярно). Может быть показано также местное введение, например, в том случае, когда пациент страдает от желудочно-кишечных расстройств или в том случае, когда средство лучше всего наносить на поверхность ткани или органа, как это считает лечащий врач.

Количество и время введения соединения будет, конечно, зависеть от пациента, подлежащего лечению, от тяжести поражения, от способа введения и от заключения лечащего врача. Поэтому, в связи с вариабельностью указанных факторов от пациента к пациенту, приведенные ниже дозировки являются лишь общим руководством, и лечащий врач может сам изменять дозы лекарственного средства при проведении курса лечения, который он считает наиболее подходящим для данного пациента. При рассмотрении желательной степени воздействия врач должен учитывать множество факторов, таких как возраст пациента, наличие предшествующего заболевания, а также наличие других заболеваний (например, заболеваний сердечно-сосудистой системы).

Так, например, по одному из режимов введения соединение по настоящему изобретению может вводиться непосредственно перед хирургическим вмешательством (например, в течение двадцати четырех часов перед операцией, такой, например, как операция на сердце), во время оперативного вмешательства или непосредственно после него (например, в течение двадцати четырех часов после операции), когда существует риск развития ишемии миокарда. Указанное соединение может также вводиться в постоянном ежедневном режиме.

Используют такое количество соединения по настоящему изобретению, которое эффективно для защиты от ишемии. Предпочтительная дозировка указанного соединения составляет примерно от 0,001 до 100 мг/кг/день. Особенно предпочтительная дозировка указанного соединения составляет примерно от 0,01 до 50 мг/кг/день.

Соединения настоящего изобретения в основном вводятся в виде фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно из соединений настоящего изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем, носителем или разбавителем. Так, соединения настоящего изобретения могут вводиться индивидуально или совместно в любой традиционной пероральной, парентеральной, ректальной или чрескожной дозированной форме.

Для перорального введения фармацевтическая композиция может иметь вид раствора, суспензии, таблеток, пилюль, капсул, порошков и т.п. Таблетки, содержащие различные наполнители, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, применяются вместе с различными разрыхлителями, способствующими разложению, такими как крахмал и, предпочтительно, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, и некоторые сложные силикаты, совместно со связующими веществами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно, в процессе получения таблеток используются смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа также используются в качестве наполнителя в мягких и твердых желатиновых капсулах, предпочтительные материалы для таких целей включают также лактозу, или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. В том случае, когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, соединения настоящего изобретения могут быть объединены с различными подсластителями, вкусовыми веществами, красителями, эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, а также с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и с их различными сочетаниями.

Для целей парентерального введения могут использоваться растворы, например, в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть, при необходимости, соответствующим образом забуферены, при этом может использоваться жидкий разбавитель, который предварительно сделан изотоническим за счет достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Указанные водные растворы особенно приемлемы для целей внутривенной, внутримышечной, подкожной и внутрибрюшинной инъекций. Для этой цели используют стерильные водные среды, причем все они могут быть легко получены любым специалистом в данной области техники по известным стандартным методикам.

Для целей чрескожного (например, местного) введения получают разбавленные стерильные водные или частично водные растворы (обычно с концентрацией примерно от 0,1% до 5%), в остальном аналогичные описанным выше парентеральным растворам.

Способы приготовления различных фармацевтических композиций, включающих определенное количество активного ингредиента, известны, или они станут очевидными для специалистов в данной области в свете приведенного описания. Так, например, способы получения фармацевтических композиций приведены в руководстве Ремингтона (см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition, 1995).

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать, например, от 0,0001% до 95% соединения настоящего изобретения. В любом случае вводимая композиция или рецептура будет содержать указанное соединение в количестве, эффективном для лечения заболевания/состояния у субъекта, подлежащего лечению.

Соединения настоящего изобретения в основном вводятся в виде традиционных композиций. Приведенные ниже примеры композиций даны с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают область настоящего изобретения.

В показанных ниже композициях термин "активный ингредиент" обозначает либо моноэтанолят, либо гемиэтанолят N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина согласно настоящему изобретению, либо мезилат N-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-карбонил)гуанидина согласно настоящему изобретению. Указанный выше активный ингредиент может также представлять собой комбинацию двух таких соединений или всех трех этих соединений.

Композиция 1: Желатиновые капсулы

Твердые желатиновые капсулы готовят с использованием следующих ингредиентов:

Ингредиент Количество (мг/капсулу) Активный ингредиент0,25-100 Крахмал, Национальный формуляр0-650 Крахмал, текучий порошок0-50 Силиконовая жидкость, 350 сантистоксов0-15

Композицию таблеток получают с использованием приведенных ниже ингредиентов:

Композиция 2: Таблетки

ИнгредиентКоличество мг/таблетку) Активный ингредиент0,25-100 Целлюлоза, микрокристаллическая200-650 Двуокись кремния, дымящаяся10-650 Стеариновая кислота5-15

Компоненты смешивают и прессуют с образованием таблеток.

Альтернативно таблетки, содержащие каждая 0,25-100 мг активных ингредиентов, получают следующим образом:

Композиция 3: Таблетки

Ингредиент Количество (мг/таблетку) Активный ингредиент 0,25-100 Крахмал45 Целлюлоза, микрокристаллическая35 Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде)4 Натрий-карбоксиметилцеллюлоза 4,5 Стеарат магния0,5 Тальк1

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито No. 45 меш США и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком, который затем пропускают через сито No. 14 меш США. Полученные гранулы высушивают при температуре 50°-60°С и пропускают через сито No. 18 меш США. Натрий-карбоксиметил-крахмал, стеарат магния и тальк предварительно пропускают через сито No. 60 США и затем добавляют к гранулам, которые после смешивания прессуют на таблеточной машине с получением таблеток.

Суспензии, содержащие каждая 0,25-100 мг активного ингредиента на дозу 5 мл, получают следующим образом:

Композиция 4: Суспензии

ИнгредиентКоличество (мг/5 мл) Активный ингредиент 0,25-100 мг Натрий-карбоксиметилцеллюлоза 50 мг Сироп1,25 мг Раствор бензойной кислоты0,10 мл Вкусовое веществоq.v. Красительq.v. Очищенная вода до5 мл

Активный ингредиент пропускают через сито No. 45 меш США и смешивают с натрий-карбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, вкусовое вещество и краситель разбавляют небольшим количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды до получения требуемого объема. Готовят аэрозольный раствор, содержащий следующие ингредиенты:

Композиция 5: Аэрозоль

Ингредиент Количество (вес. %) Активный ингредиент 0,25 Этанол25,75 Пропеллент 22 (хлордифторметан)74,00

Активный ингредиент смешивают с этанолом и полученную смесь добавляют к части пропеллента 22, охлажденного до 30°С, и переносят в устройство для разлива. Необходимое количество указанной смеси помещают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют оставшимся количеством пропеллента. Затем к контейнеру прикрепляют клапанное устройство.

Суппозитории получают следующим образом:

Композиция 6: Суппозитории

ИнгредиентКоличество (мг/суппозиторий) Активный ингредиент250 Глицериды насыщенной жирной кислоты2000

Активный ингредиент пропускают через сито No. 60 меш США и суспендируют в предварительно расплавленных глицеридах насыщенной жирной кислоты с использованием минимально необходимого нагревания. Затем смесь выливают в форму для суппозитория с номинальной емкостью 2 г и дают охладиться.

Внутривенную композицию получают следующим образом:

Композиция 7: Внутривенный раствор

ИнгредиентКоличество Активный ингредиент25 мг Изотонический солевой раствор1000 мл

Раствор указанных выше ингредиентов вводят пациенту внутривенно.

Экспериментальные методики

Спектры ЯМР записывают на приборе Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, Калифорния), на спектрометре Bruker AM-300 (Bruker Co., Billerica, Массачусетс) или на приборе Varian Unity 400 при температуре примерно 23°С при 300 или 400 МГц для протона. В качестве растворителя используют ДМСО. Формы пиков обозначают следующим образом: s (с.) = синглет, d (д.) = дуплет, t (т.) = триплет, q (к.) = квартет, m (м.) = мультиплет, bs (ш.с.) = широкий синглет.

Рентгеноструктурный анализ порошка выполняют на рентгеновском дифрактометре для анализа порошка Siemens D5000 (Brucker AXS, Inc., Madison, WI, ранее Siemens), снабженном медным излучателем, с использованием геометрии тэта/2-тэта и детектора твердофазного состояния Kevex (Thermo Noran, Middlet