Замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения

Замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения

Реферат

 

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. Описывается соединение, имеющее общую формулу I, где R¹ и R² означают независимо в каждом случае водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, -OR', -SR', -NR'R", -SOR', -SO₂ R'. -COOR', -OCOR'-, -OCONR'R", -OSO ₂R', -OSO₂NR'R", -NR'SO ₂R", -NR'COR", -SO₂NR'R", -SO₂(СН₂)_1-3 - CONR'R", -CONR'R", циангруппу, галоидалкил или нитрогруппу; или R' и R" означают независимо в каждом случае водород, (С₁-С₆)алкил, замещенный (С₁ -С₆)алкил, арил, гетероциклил, гетероарил, арил(С ₁-С₃)-алкил, гетероарил(С₁-С ₃)алкил, гетероциклил(С₁-С₃)алкил, циклоалкил-алкил, циклоалкил, или R' и R" вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут также образовывать 5-7-членное кольцо, необязательно включающее дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S(О)_0-2; R³ независимо в каждом случае означает (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкенил, (С₁-С₆ )алкинил или циклоалкил; или один из X, Y или Z означает независимо -О- или >N-R⁴, другие означают -СН₂-; R⁴ означает водород, (С₁-С₆)алкил, галоидалкил, арил(С₁-С₆)алкил, гетероарил(С ₁-С₆)алкил, -(C₁-C₆ )-CR'R'R', -COOR', -SO₂R', -C(О)-R', -SO₂(CH₂)_0-3NR'R", -CONR'R", где R' и R" являются такими, как указано выше; р означает целое число от 1 до 3 включительно; m означает целое число от 0 до 3 включительно; n означает целое число от 1 до 6 включительно; или индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Также описываются фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении мускариновых рецепторов М2/М3 на основе соединений формулы I, и способ получения соединений формулы I. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 н. и 19 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I,

где

R¹ и R² означают независимо в каждом случае водород, галоген, (С₁-С₆ )алкил, -OR', -SR', -NR'R", -SOR', -SO ₂R', -COOR', -OCOR', -OCONR'R", -OSO ₂R', -OSO₂NR'R", -NR'SO ₂R", -NR'COR", -SO₂NR'R", -SO₂(CH₂)_1-3-CONR'R", -CONR'R", циангруппу, галоидалкил или нитрогруппу; или

R' и R" означают независимо в каждом случае водород, (С₁-С₆)алкил, замещенный (С₁ -С₆)алкил, арил, гетероциклил, гетероарил, арил(С ₁-С₃)-алкил, гетероарил(С₁-С ₃)алкил, гетероциклил(С₁-С₃)алкил, циклоалкил-алкил, циклоалкил или R' и R" вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут также образовывать 5-7-членное кольцо, необязательно включающее дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S(O)_0-2;

R³ независимо в каждом случае означает (С₁-С₆ )алкил, (С₁-С₆)алкенил, (С₁-С ₆)алкинил или циклоалкил; или

один из X, Y или Z означает независимо -S-, -О- или >N-R⁴, другие означают -СН₂-;

R⁴ означает водород, (С₁-С₆)алкил, галоидалкил, арил(С₁ -С₆)алкил, гетероарил(С₁-С₆ )алкил, -(С₁-С₆)-CR'R'R', -COOR', -SO₂R', -C(O)-R', -SO₂(CH₂ )_0-3NR'R", -CONR'R" или -PO(OR') ₂, где R' и R" являются такими, как указано выше;

р означает целое число от 1 до 3 включительно;

m означает целое число от 0 до 3 включительно;

n означает целое число от 1 до 6 включительно;

или к пролекарствам, индивидуальным изомерам, рацемическим или нерацемическим смесям изомеров, или к их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I являются селективными антагонистами мускариновых рецепторов М2/М3.

Ацетилхолин (Ach) является основным медиатором парасимпатической нервной системы. Физиологические действия Ach опосредуемы активацией или никотиновых, или мускариновых рецепторов. Оба из этих классов рецепторов являются гетерогенными: например, семейство мускариновых рецепторов включает пять подтипов (M₁, М₂ , М₃, М₄ и М₅), каждый закодированный определенными генами и обладающий единственными в своем роде фармакологией и распределением.

Почти все ткани гладких мышц экспрессируют мускариновые рецепторы М2 и М3, оба из которых играют функциональную роль. Рецепторов М2 примерно в четыре раза больше, чем рецепторов М₃. Обычно рецепторы М₃ способствуют прямым сократительным эффектам ацетилхолина для широкого множества тканей гладких мышц. Рецепторы М₂ , напротив, вызывают сокращение гладких мышц косвенно, симпатически ингибируя релаксацию, опосредуемую -адренорецептором.

Соединения, действующие как антагонисты мускариновых рецепторов, были использованы для лечения некоторых болезненных состояний, связанных с неправильным функционированием гладких мышц. До недавнего времени большая часть таких соединений не являлась селективной для различных подтипов мускариновых рецепторов, что приводило к неприятным антихолинергическим побочным действиям, как, например, сухость во рту, запор, неясность зрения или тахикардия. Наиболее общим из этих побочных действий является сухость во рту, вызываемая блокадой мускаринового рецептора в слюнной железе. Было обнаружено, что разработанные недавно специфические антагонисты М2 или М3 уменьшали побочные действия. Имеющиеся данные указывают, что одновременная блокада рецепторов М2 и М3 могла бы быть терапевтически эффективна при лечении болезненных состояний, связанных с нарушениями гладких мышц.

Было разработано незначительное количество селективных антагонистов М2/М3. Данное изобретение удовлетворяет эту потребность, обеспечивая типы антагонистов, полезных для лечения болезненных состояний, связанных с неправильным функционированием гладких мышц.

Больше информации о подтипах мускариновых рецепторов и их антагонистах может быть получено из следующей литературы. Некоторые подтипы мускаринового рецептора в гладкой мышце описаны Ehlert и др. в Life Sciences 1997, 61, 1729-1740. Hedge и др.. Life Sciences 1999, 64, 419-428, ссылаются на подтипы мускариновых рецепторов, модулирующих сократительную способность гладкой мышцы в мочевом пузыре. Eglen и др., Trends. Pharmacol. Sci. 1994, 15, 114-119, и Eglen и др., Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531-565, упоминают о некоторых подтипах мускариновых рецепторов и функционировании гладкой мышцы. Клинические исследования селективных мускариновых антагонистов описываются Nilverbrant и др., Life Sciences 1997, 60, 1129-1136; Alabaster, Life Sciences 1997, 60, 1053-1060; Osayu и др.. Drug Res. 1994, 44, 1242-1249, и Homma и др., Neurourology and Urodynamics 1997, 345-346. Селективная модуляция подтипов мускариновых рецепторов описывается Eglen и Hedge, Emerging Drugs 1998, 3, 67-79. Eglen и др., Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 426-432, ссылаются на лиганды мускариновых рецепторов и их терапевтический потенциал. Определенная классификация мускариновых ацетилхолиновых рецепторов описывается Caulfield и др., Pharmacological Reviews 1998, 50(2), 279-290.

В следующей литературе описываются соединения, относящиеся к соединениям общей формулы I. Патенты US №5,382,595, №5,177,089, №5,047,417 и №5,607,953 фирмы Eisai Co., Ltd. ссылаются на некоторые производные бутеновой и акриловой кислоты. Патент US №4,748,182 фирмы Merrell Dow Pharm. Inc. описывает некоторые производные ароматического 2-аминоалкил-1,2-бензоизотиазол-3(2Н)он-1,1-диоксида и их применение в качестве гипотензивных и анксиолитических средств. Патенты US №4,880,802 и №5,298,513 фирмы Bayer AG раскрывают некоторые производные аминотетралина, используемые для лечения центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы или кишечника. Патент US №4,584,293, Dr. Karl Thomae GmbH, представляет некоторые аминотетралины и их применение для понижения частоты сердечных сокращений. Некоторые производные аминотетралина, проявляющие активность рецептора допамина D-2, описываются в патенте US №5,118,704 фирмы Whitby Research Inc., патент US №5,545,755 фирмы Upjohn Co. раскрывает некоторые производные аминотетралина, используемые для лечения нарушений центральной нервной системы. Международная заявка на патент WO 99/43657 фирмы F.Hoffmann-La Roche AG ссылается на некоторые производные 2-арилэтил(пиперидин-4-илметил)амина в качестве антагонистов мускариновых рецепторов. Некоторые 2-аминотетралинбензамиды, обладающие способностью связывать рецепторы допамина D2, D3 и серотонина 5НТ-1А, описываются Homan и др. в Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(6), 1111-1121. Glennon и др., J. Med. Chem. 1989, 32, 1921-1926, ссылаются на N-фталимидалкильные производные в качестве серотонергических средств.

Все процитированные здесь выше или ниже публикации, патенты и заявки на патенты полностью включены, таким образом, в виде ссылок.

Объектами настоящего изобретения являются производные бензоциклоалкилениламина формулы I, пролекарства, индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров и их фармацевтически приемлемые соли или гидраты. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество, как минимум, одного соединения формулы I, или к пролекарствам, индивидуальным изомерам, рацемическим или нерацемическим смесям изомеров, или к их фармацевтически приемлемым солям или сольватам в смеси с, как минимум, одним подходящим носителем. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции пригодны для введения субъекту в болезненном состоянии, которое облегчается при обработке антагонистом мускаринового рецептора М2/М3.

С другой стороны, изобретение относится к применению таких соединений при лечении субъекта в болезненном состоянии, которое облегчается с помощью лечения антагонистом мускариновых рецепторов М2/М3. В предпочтительном варианте осуществления изобретения субъект находится в болезненном состоянии, включающем нарушения гладких мышц, предпочтительно, нарушения мочеполовых путей, нарушения дыхательных путей, нарушения желудочно-кишечного тракта; более предпочтительно, нарушения мочеполовых путей, как, например, мочевой пузырь повышенной активности или гиперфункция детрузора и ее симптомы, как, например, изменения, симптоматически проявляемые в виде крайней необходимости мочеиспускания, частоты мочеиспускания, уменьшенной емкости мочевого пузыря, приступов недержания, и им подобные; изменения, уродинамически проявляемые в виде изменений емкости мочевого пузыря, порога мочеиспускания, нестабильных сокращений мочевого пузыря, сфинктерной спастичности, и им подобные; и симптомы, обычно проявляемые в виде гиперрефлексии детрузора (нейрогенный мочевой пузырь), в состояниях, как, например, синдром инфравезикальной обструкции, недостаточность вытекания, повышенная тазовая чувствительность, или в состояниях неясного происхождения, как, например, подвижность детрузора, и им подобные. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения заболевание включает нарушения дыхательных путей, как, например, аллергия и астма. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения болезненное состояние включает желудочно-кишечные расстройства.

Согласно другому аспекту изобретение относится к способу получения соединения формулы I, способ включает взаимодействие соединения общей формулы II

с соединением общей формулы III

для получения соединения формулы I,

где R¹, R², R³, р, m, n, X, Y и Z являются такими, как здесь описано.

Если не указано иначе, следующие термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют приведенные ниже определения. Следует отметить, что упоминание в описании изобретения и прилагаемых пунктах формулы изобретения о чем-то общем или конкретном в единственном числе подразумевает относящиеся ко многим объектам положения, если в контексте четко не указано иначе.

"Низший алкил" означает одновалентный насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до шести включительно атомов углерода, если не указано иначе. Примеры низших алкильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, 1-этилпропил, втор-бутил, трет-бутил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и им подобные.

"Замещенный низший алкил" означает низший алкил, как здесь указано, включающий от одного до трех заместителей, предпочтительно один заместитель такой, как гидроксил, алкоксигруппа, аминогруппа, амидогруппа, карбоксил, ацил, галоген, циангруппа, нитрогруппа, тиольная группа. Эти группы могут быть присоединены к любому углеродному атому низшей алкильной составляющей. Примеры замещенных низших алкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, диметиламинокарбонилметил, 4-гидрокси-2,2-диметилбутил, трифторметил, трифторбутил и им подобные.

"Алкилен" означает двухвалентный ненасыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до шести включительно атомов углерода, если не указано иначе. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничиваются этим, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, 2-этилбутилен и им подобные.

"Алкенил" означает одновалентный ненасыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий двойную связь и содержащий от двух до шести включительно атомов углерода, если не указано иначе. Примеры алкенильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, этенил, аллил, 1-пропенил, 2-бутенил и им подобные.

"Алкинил" означает одновалентный ненасыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий тройную связь и содержащий от двух до шести включительно атомов углерода, если не указано иначе. Примеры алкинильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, этинил, 1-пропинил, 2-бутинил, пропаргил и им подобные.

"Алкоксигруппа" означает радикал -O-R, где R означает низший алкильный радикал, как указано выше. Примеры алкоксильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу и им подобные.

"Арил" означает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, состоящий из одного отдельного кольца или из одного или нескольких конденсированных колец, в котором, как минимум, одно кольцо является ароматическим по природе, которое необязательно может быть замещено одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из гидроксильной группы, циангруппы, низшего алкила, (низш.)алкоксигруппы, галоид(низш.)алкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогена, галоидалкила, гидроксиалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, если не указано иначе. Альтернативно два соседних атома арильного кольца могут быть замещены метилендиокси- или этилендиоксигруппой. Примеры арильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, нафтил, бифенил, инданил, антрахинолил, трет-бутилфенил, 1,3-бензодиоксолил и им подобные.

"Арилалкил" означает радикал R'R"-, где R' означает арильный радикал, как установлено здесь, и R" означает алкильный радикал, как установлено здесь. Примеры арилалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил и им подобные.

"Циклоалкил" означает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, состоящий из одного или нескольких колец, предпочтительно из одного или двух колец, содержащих от трех до восьми атомов углерода в кольце, который необязательно может быть замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, циангруппы, низшего алкила, (низш.)алкоксигруппы, галоид(низш.)алкоксигруппы, алкилтио-группы, галогена, галоидалкила, гидроксиалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбонил-аминогруппы, арилкарбониламиногруппы, если не указано иначе. Примеры циклоалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, 3-этилциклобутил, циклопентил, циклогептил и им подобные.

"Циклоалкилалкил" означает радикал R'R"-, где R' означает циклоалкильный радикал, как здесь установлено, и R" означает алкильный радикал, как здесь установлено. Примеры циклоалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, циклопропилметил, циклогексилметил, циклопентилэтил и им подобные.

"Гетероарил" означает одновалентный ароматический циклический радикал, содержащий одно или несколько колец, предпочтительно от одного до трех колец, содержащих от четырех до восьми атомов в кольце, включающий в кольцо один или несколько гетероатомов, предпочтительно один или два (выбранных из азота, кислорода или серы), который необязательно может быть замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, циангруппы, низшего алкила, (низш.)алкоксигруппы, галоид-(низш.)алкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогена, галоидалкила, гидроксиалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфонил-аминогруппы, арилсульфониламиногруппы, алкиламинокарбонила, ариламино-карбонила, алкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, если не указывается иначе. Примеры гетероарильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразинил, тиенил, фуранил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, индазолил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил, бензолсульфонилтиофенил и им подобные.

"Гетероарилалкил" (или "гетероаралкил") означает радикал формулы R'R", где R' означает гетероарильный радикал, как здесь установлено, и R" означает алкиленовый радикал, как здесь установлено. Примеры гетероарилалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, 2-имидазолилметил, 3-пирролилэтил и им подобные.

"Гетероциклил" означает одновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или нескольких колец, предпочтительно от одного до двух колец, содержащих от трех до восьми атомов в кольце, включающий один или несколько кольцевых гетероатомов (выбранных из N, О или S(O)_0-2 ), и который необязательно может быть замещен одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, оксогруппы, циангруппы, низшего алкила, (низш.)алкоксигруппы, галоид(низш.)алкоксигруппы, алкилтио-группы, галогена, галоидалкила, гидроксиалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламино-сульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфонил-аминогруппы, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино-группы, арилкарбониламиногруппы, если не указывается иначе. Примеры гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и им подобные.

"Гетероциклоалкил" (или "гетероциклилалкил") означает радикал формулы R'R", где R' означает гетероциклический радикал, как здесь установлено, и R" означает алкиленовый радикал, как здесь установлено. Примеры гетероциклоалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, 1-пиперазинилметил, 2-морфолино-метил и им подобные.

"Галоген" означает фтор, бром, хлор и/или иод.

"Галоидалкил" означает низший алкильный радикал, как здесь установлено, замещенный по любому положению одним или несколькими атомами галогена, как здесь установлено. Примеры галоидалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, 1,2-дифторпропил, 1,2-дихлорпропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и им подобные.

"Гидроксиалкил" означает низший алкильный радикал, как здесь установлено, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами. Примеры гидроксиалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксибутил, 3-гидрокси-бутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, и им подобные.

"Ацилоксигруппа" означает радикал -O-C(O)-R, где R означает низший алкильный радикал, как здесь установлено. Примеры ацилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, ацетоксигруппу, пропионилоксигруппу и им подобные.

"Алкоксикарбонил" или "остаток сложного алкилового эфира" означает радикал -C(O)-O-R, где R означает низший алкильный радикал, как здесь установлено. Примеры алкоксикарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, метокси-карбонил, этоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, изопропилоксикарбонил и им подобные.

"Арилоксикарбонил" или "остаток сложного арильного эфира" означает радикал -C(O)-O-R, где R означает арильный радикал, как здесь установлено. Примеры арилоксикарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, остатки сложного фенилового эфира, сложного нафтилового эфира и им подобные.

"Арилалкоксикарбонил" или "остаток сложного арилалкилового эфира" означает радикал -C(O)-O-RR', где R низший алкильный радикал и R' означает арильный радикал, как здесь установлено. Примеры арилоксикарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, остатки сложного бензилового эфира, сложного фенилэтилового эфира и им подобные.

"Алкилкарбонил" (или "ацил") означает радикал R-C(O)-, где R означает низший алкильный радикал, как здесь установлено. Примеры алкилкарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, ацетил, пропионил, н-бутирил, втор-бутирил, трет-бутирил, изопропионил и им подобные.

"Арилкарбонил" означает радикал R-C(O)-, где R означает арильный радикал, как установлено здесь. Примеры арилкарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, бензоил, нафтоил и им подобные.

"Арилалкилкарбонил" (или "аралкилкарбонил") означает радикал R-C(O)-, где R означает арилалкильный радикал, как установлено здесь. Примеры арилалкил-карбонильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, фенилацетил и им подобные.

"Гетероарилкарбонил" означает радикал R-C(O)-, где R означает гетероарильный радикал, как установлено здесь. Примеры гетероарилкарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, пиридиноил, 3-метилизоксазолоил, изоксазолоил, тиеноил, фуроил и им подобные.

"Гетероциклилкарбонил" (или "гетероциклокарбонил") означает радикал R-С(O)-, где R означает гетероциклильный радикал, как установлено здесь. Примеры гетероциклилкарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, пиперазиноил, морфолиноил, пирролиндиноил и им подобные.

"Циклоалкилкарбонил" означает радикал R-C(O)-, где R означает циклоалкильный радикал, как установлено здесь. Примеры циклоалкилкарбонильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, циклобутаноил, циклопентаноил, циклогексаноил и им подобные.

"Алкиламинокарбонил" означает радикал -C(O)NR'R", где R' означает низший алкил, как здесь установлено, и R" означает водород или низший алкил, как здесь установлено. Примеры алкиламинокарбонила включают, но не ограничиваются ими, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-бутил-аминокарбонил, изопропиламинокарбонил и им подобные.

"Ариламинкарбонил" означает радикал радикал -C(O)NR'R", где R' означает арил, как здесь установлено, и R" означает водород или арил, как установлено здесь. Примеры ариламинокарбонила включают, но не ограничиваются ими, фенил-аминокарбонил, метоксифениламинокарбонил, дифениламинокарбонил, диметокси-фениламинокарбонил и им подобные.

"Гетероариламинокарбонил" означает радикал радикал -C(O)NR'R", где R' означает гетероарил, как здесь установлено, и R" означает водород или гетероарил, как установлено здесь. Примеры гетероариламинокарбонила включают, но не ограничиваются ими, пиридиниламинокарбонил, тиениламинокарбонил, фуранил-аминокарбонил и им подобные.

"Алкилкарбониламиногруппа" означает радикал -N-C(O)-R', где R' означает низший алкил, как здесь установлено. Примеры алкилкарбониламиногруппы включают, но не ограничиваются ими, метилкарбониламиногруппу, изопропил-карбониламиногруппу, трет-бутилкарбониламиногруппу и им подобные.

"Арилкарбониламиногруппа" означает радикал -N-C(O)-R', где R' означает арил, как здесь установлено. Примеры арилкарбониламиногруппы включают, но не ограничиваются ими, фенилкарбониламиногруппу, тозилкарбониламиногруппу и им подобные.

"Алкилкарбамоил" означает радикал -O-C(O)-NR'R", где R' означает низший алкил, как здесь установлено, и R" означает водород или низший алкил, как здесь установлено. Примеры алкилкарбамоила включают, но не ограничиваются ими, метил-карбамоил, этилкарбамоил и им подобные.

"Арилкарбамоил" означает радикал -O-C(O)-NR'R", где R' означает арил, как установлено здесь, и R" означает водород или арил, как установлено здесь, Примеры арилкарбамоила включают, но не ограничиваются ими, фенилкарбамоил, нафтил-карбамоил и им подобные.

"Арилалкилкарбамоил" означает радикал -O-C(O)-NHR'R", где R' означает низший алкил, как установлено здесь, и R" означает арил, как установлено здесь. Примеры арилалкилкарбамоила включают, но не ограничиваются ими, бензил-карбамоил, фенилэтилкарбамоил и им подобные.

"Алкиламиносульфонил" означает радикал -S(O)₂ -NR'R", где R' означает низший алкил, как здесь установлено, и R" означает водород или низший алкил, как установлено здесь. Примеры алкиламиносульфонила включают, но не ограничиваются ими, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил и им подобные.

"Ариламиносульфонил" означает радикал -S(O)₂-NR'R", где R' означает арил, как установлено здесь, и R" означает водород или арил, как установлено здесь. Примеры ариламиносульфонила включают, но не ограничиваются ими, фениламино-сульфонил, метоксифениламиносульфонил и им подобные.

"Гетероариламиносульфонил" означает радикал -S(O)₂-NR'R", где R' означает гетероарил, как установлено здесь, и R" означает водород или гетероарил, как установлено здесь. Примеры гетероариламиносульфонила включают, но не ограничиваются ими, тиениламиносульфонил, пиперидиниламиносульфонил, фуранил-аминосульфонил, имидазолиламиносульфонил и им подобные.

"Алкилсульфониламиногруппа" означает радикал -N-S(O)₂-R', где R' означает низший алкил, как установлено здесь. Примеры алкилсульфониламиногруппы включают, но не ограничиваются ими, метилсульфониламиногруппу, пропил-сульфониламиногруппу и им подобные.

"Арилсульфониламиногруппа" означает радикал -N-S(O)₂-R', где R' означает арил, как установлено здесь. Примеры арилсульфониламиногруппы включают, но не ограничиваются ими, фенилсульфониламиногруппу, нафтилсульфониламиногруппу и им подобные.

"Алкилсульфонил" означает радикал -S(O)₂-R, где R означает низший алкил или замещенный низший алкил, как здесь установлено. Примеры алкилсульфонила включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонил, трифторметилсульфонил, пропилсульфонил и им подобные.

"Арилсульфонил" означает радикал -S(O)₂-R, где R означает арил, как здесь установлено. Примеры арилсульфонила включают, но не ограничиваются ими, фенил-сульфонил, нитрофенилсульфонил, метоксифенилсульфонил, 3,4,5-триметоксифенил-сульфонил и им подобные.

"Гетероарилсульфонил" означает радикал -S(O)₂-R, где R означает гетероарил, как здесь установлено. Примеры гетероарилсульфонила включают, но не ограничиваются ими, тиенилсульфонил, фуранилсульфонил, имидазолилсульфонил, N-метилимидазолилсульфонил и им подобные.

"Гетероциклилсульфонил" означает радикал -S(O) ₂-R, где R означает гетероциклический остаток, как здесь установлено. Примеры гетероциклилсульфонила включают, но не ограничиваются ими, пиперидинилсульфонил, пиперазинилсульфонил и им подобные.

"Алкилсульфонилоксигруппа" означает радикал -O-S(O)₂-R, где R означает низший алкил или замещенный низший алкил, как здесь установлено. Примеры алкилсульфонилоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонил-оксигруппу, трифторметилсульфонилоксигруппу, пропилсульфонилоксигруппу и им подобные.

"Арилсульфонилоксигруппа" означает радикал -O-S(O)₂-R, где R означает арил, как здесь установлено. Примеры арилсульфонилоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, бензолсульфонилоксигруппу, 4-хлорбензолсульфонилоксигруппу и им подобные.

"Гетероарилсульфонилоксигруппа" означает радикал -O-S(O)₂-R, где R означает гетероарил, как здесь установлено. Примеры гетероарилсульфонилоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, тиенилсульфонилоксигруппу и им подобные.

"Гетероциклилсульфонилоксигруппа" означает радикал -O-S(O)₂-R, где R означает гетероциклический остаток, как здесь установлено. Примеры гетероциклил-сульфонилоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, 3,5-диметилизоксазол-сульфонилоксигруппу, пирролидинилсульфонилоксигруппу и им подобные.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее событие или обстоятельство может не происходить и что описание включает примеры, когда событие или обстоятельство происходит, и примеры, когда это не имеет места. Например, "необязательная связь" означает, что связь может присутствовать и может не присутствовать и что описание включает простые, двойные или тройные связи.

"Уходящая группа" означает группу, имеющую значение, обычно ассоциированное с ней в синтетической органической химии, то-есть, атом или группу, способную замещаться в условиях алкилирования. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, галоген, алкан- или арилсульфонилоксигруппу, как, например, метансульфонилоксигруппу, этансульфонилоксигруппу, тиометил, бензолсульфонилоксигруппу, тозилоксигруппу и тиенилоксигруппу, дигалоид-фосфиноилоксигруппу, необязательно замещенную бензилоксигруппу, изопропилокси-группу, ацилоксигруппу и им подобные.

"Защитная группа" или "защищающая группа" означает группу, которая селективно блокирует один реакционноспособный центр в полифункциональном соединении таким образом, что химическая реакция может быть осуществлена селективно по другому незащищенному реакционноспособному центру так, как это обычно ассоциировано с этим в синтетической химии. Некоторые способы данного изобретения опираются на защитные группы для блокирования реакционноспособных атомов кислорода, присутствующих во вступающих в реакцию веществах. Подходящие защитные группы для спиртовых или фенольных гидроксильных групп, которые могут быть последовательно и селективно удалены, включают группы, защищающие в виде ацетатов, галоидалкилкарбонатов, простых бензиловых эфиров, простых алкил-силиловых эфиров, простых гетероциклильных эфиров или простых метиловых, или алкиловых эфиров, и им подобные. Защитные или блокирующие группы для карбоксильных групп подобны описанным для гидроксильных групп, предпочтительно защита осуществляется с образованием сложных трет-бутиловых, бензиловых или метиловых эфиров. Примеры защитных групп могут быть найдены у T.W.Green и др. в Protective Groups in Organic Chemistry (J. Wiley, 2-ое изд., 1991) и у Harrison и др. в Compendium of Synthetic Organic Methods, тома 1-8 (J. Wiley and Sons 1971-1996).

"Аминозащитная группа" означает защитную группу, относящуюся к органическим группам, предназначенным для защиты атома азота от нежелательных реакций при осуществлении синтетических методик, и включает, но не ограничивается ими, бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), п-метоксибензилокси-карбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), трифторацетил и им подобные. Предпочтительно использовать или ВОС, или CBZ в качестве аминозащитной группы из-за относительной легкости удаления, например, с помощью кислот в мягких условиях в случае ВОС, например, трифторуксусной кислоты или соляной кислоты в этилацетате, или с помощью каталитического гидрирования в случае CBZ.

"Депротектирование" или "снятие защиты" означает процесс, при котором удаляется защитная группа после завершения селективной реакции. Некоторые защитные группы могут быть предпочтительнее перед другими, благодаря удобству или относительной легкости их удаления. Удаляющие защиту реагенты для защищенных гидроксильных или карбоксильных групп включают карбонаты калия или натрия, гидроокись лития в спиртовых растворах, цинк в метаноле, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, палладиевые катализаторы или трехбромистый бор и тому подобные.

"Изомерия" означает соединения, имеющие одинаковые молекулярные формулы, но отличающиеся природой или последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением своих атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, именуются "диастереоизомерами", и стереоизомеры, которые не являются сверхналагаемыми зеркальными изображениями, именуются "энантиомерами" или иногда оптическими изомерами. Углеродный атом, связанный с четырьмя неодинаковыми заместителями, называется "хиральным центром".

"Хиральный изомер" означает соединение с одним хиральным центром. Для него характерны две энантиомерные формы противоположной хиральности и оно может существовать либо в виде индивидуального энантиомера, либо в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащая равные количества индивидуальных энантиомерных форм противоположной хиральности, называется "рацемической смесью". Соединение, которое имеет более одного хирального центра, имеет 2^n-1 энантиомерных пар, где n означает число хиральных центров. Соединения более чем с одним хиральным центром могут существовать или в виде индивидуального диастереомера, или в виде смеси диастереомеров, называемой "диастереомерной смесью". Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией (R или S) такого хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, соединенных с хиральным центром. Заместители, связанные с рассматриваемым хиральным центром, классифицируются в соответствии с Sequence Rule Cahn'a, Ingold'a и Prelog'а (Cahn и др., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; опечатки 511; Cahn и др., Angew. Chem.1966, 78, 413; Cahn и Ingold, J.Chem. Soc. 1951 (Лондон). 612; Cahn и др., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116).

Термин "геометрические изомеры" означает диастереомеры, которые обязаны своим существованием затрудненному вращению вокруг двойных связей. Эти конфигурации различаются в своих названиях префиксами цис- и транс-, или Z и Е, которые указывают, что группы в молекуле располагаются по одну или по разные стороны по отношению к двойной связи согласно правилам Cahn-Ingold-Prelog.

Термин "атропные изомеры" означает изомеры, обязанные своим существованием ограниченному вращению, вызванному препятствием вращения больших групп вокруг центральной связи.

"В значительной степени чистый" означает, что в соединении присутствует, как минимум, около 80 мол.%, более предпочтительно, как минимум, около 90 мол.% и наиб