Производные бензимидазола и фармацевтическая композиция на их основе

Производные бензимидазола и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к новым производным бензимидазола и, в частности, к новым производным бензимидазола и их фармацевтически приемлемым солям, имеющим активность снижения уровня сахара в крови или PDE5-ингибирующую активность. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим, в качестве активного ингредиента, такие производные бензимидазола или их соли.

Описание изобретения

Объектом изобретения является обеспечение новых производных бензимидазола и их фармацевтически приемлемых солей, а также фармацевтических композиций, которые содержат, в качестве активного ингредиента, такие производные бензимидазола или их фармацевтически приемлемые соли и которые полезны для профилактики и лечения нарушенной толерантности к глюкозе, диабета (диабета типа II), диабетических осложнений (например, диабетическая гангрена, диабетическая артропатия, диабетическая остеопения, диабетический гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, диабетическая дермопатия, диабетическая невропатия, диабетическая катаракта, диабетическая ретинопатия и т.д.), синдрома инсулино-резистентности (например, нарушения инсулинового рецептора, синдром Rabson-Mendenhall, лепречаунизм (leprechaunism), Kobberling-Dunnigan синдром, Seip синдром, синдром Лоуренса, синдром Кушинга, акромегалия и т.д.), синдрома поликистоза яичников, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений (например, стенокардия, сердечная недостаточность и т.д.), гипергликемии (например, аномальный сахарный обмен, такой как нарушения питания, и т.д.), гипертензии, стенокардии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии (например, диабетический гломерулосклероз, и т.д.), тубулокишечных нарушений (например, нeфропатия, вызванная FK506, циклоспорином, и т.д.), почечной недостаточности, атеросклероза, стеноза сосуда (например, после чрескожной артериопластики), дистальной ангиопатии, церебральной апоплексии, хронических обратимых обструкций (например, бронхит, астма (хроническая астма, аллергическая астма), и т.д.), аутоиммунного заболевания, аллергического ринита, крапивницы, глаукома, заболеваний, характеризуемых нарушениями энтероподвижности (например, синдром гиперчувствительной энтеропатии, и т.д.), импотенции (например, органическая импотенция, психическая импотенция, и т.д.), нефрита, кахексии (например, прогрессирующая потеря веса вследствие липолиза, миолиза, анемии, отека, анорексии, и т.д., ассоциируемая с хроническими заболеваниями, такими как рак, туберкулез, эндокринное расстройство, СПИД, и т.д.), панкреатита, или рестеноза после РТСА.

Настоящие изобретатели предлагают новое производное бензимидазола, представленное нижеследующей формулой (I), и его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которое используют для профилактики и лечения нарушенной толерантности к глюкозе, диабета (диабета типа II), диабетических осложнений (например, диабетическая гангрена, диабетическая артропатия, диабетическая остеопения, диабетический гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, диабетическая дермопатия, диабетическая невропатия, диабетическая катаракта, диабетическая ретинопатия, и т.д.), синдрома инсулинорезистентности (например, нарушения инсулинового рецептора, синдром Rabson-Mendenhall, лепречаунизм, Kobberling-Dunnigan синдром, Seip синдром, синдром Лоуренса, синдром Кушинга, акромегалия, и т.д.), синдрома поликистоза яичников, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений, (например, стенокардия, сердечная недостаточность, и т.д.), гипергликемии (например, аномальный сахарный обмен, такой как нарушения питания, и т.д.), гипертензии, стенокардии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии (например, диабетический гломерулосклероз, и т.д.), тубулокишечных нарушений (например, нефропатия, вызванная FK506, циклоспорином, и т.д.), почечной недостаточности, атеросклероза, стеноза сосуда (например, после чрескожной артериопластики), дистальной ангиопатии, церебральной апоплексии, хронических обратимых обструкций (например, бронхит, астма (хроническая астма, аллергическая астма), и т.д.), аутоиммунного заболевания, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, заболеваний, характеризуемых нарушениями энтероподвижности (например, синдром гиперчувствительной энтеропатии, и т.д.), импотенции (например, органическая импотенция, психическая импотенция, и т.д.), нефрита, кахексии (например, прогрессирующая потеря веса вследствие липолиза, мио(цито)лиза, анемии, отека, анорексии и т.д., ассоциируемая с хроническими заболеваниями, такими как рак, туберкулез, эндокринное расстройство, СПИД, и т.д.), панкреатита, или рестеноза после РТСА.

где R₁ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкокси группу или низшую алкилтио группу;

R₂ представляет ароматическую низшую алкильную группу, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, алкильной группы, гало-низшей алкильной группы, нитро группы, низшей алкоксикарбонильной группы, ароматической группы, ароматической низшей алкилокси группы, низший циклоалкилокси-низшей алкильной группы, ароматической низшей алкильной группы, ароматической низшей алкенильной группы, ароматической низшей алкинильной группы, ароматической окси низшей алкильной группы, низший циклоалкил-низшей алкилокси группы, алкенильной группы, низшей алкокси группы, низшей алкилтио группы, низшей алкансульфинильной группы, низшей алкансульфонильной группы и низшей алкансульфонилкарбамоильной группы;

R₃ представляет алкильную группу, гидрокси низшую алкильную группу, алкенильную группу, ароматическую группу, галогенированную ароматическую группу, низший алкил ароматическую группу, низший алкенил ароматическую группу, ароматическую низшую алкильную группу или ароматическую низшую алкенильную группу; и

-Х-представляет сшивающую группу, представленную любой одной из следующих формул (II)-(VI):

В вышеупомянутой формуле (I), R₁ предпочтительно представляет низшую алкильную группу, и Х представляет сшивающую группу, представленную вышеуказанной формулой (V).

Производные бензимидазола, обеспеченные настоящим изобретением, можно получить согласно следующей схеме реакций ((а)-(m)).

где R₁, R₂ и R₃ имеют такие же значения, как описано выше, R представляет защитную группу для карбоксильной группы, и Z представляет атом галогена.

Соединение (I) может быть превращено в Соединение (2) путем гидролиза его основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, и т.д. (схема реакции (а)). Соединение (3) можно получить обработкой Соединения (2) активатором карбоновой кислоты, представленным N,N'-карбонилдиимидазолом, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом или солью его, дициклогексилкарбодиимидом, изобутилоксикарбонил хлоридом, изобутилоил хлоридом, пивалоил хлоридом, изобутил хлорформиатом, дифенилфосфорил азидом или диэтил цианофосфатом, с последующим взаимодействием с соответствующим сульфонамидом в присутствии основания, представленного диазабициклоундеценом, триэтиламином, 4-диметиламинопиридином, N,N'-диметиланилином, пиридином, N-метилморфолином, N-этилпиперидином, гидроксидом калия, гидроксидом натрия, фосфатом калия, бикарбонатом калия, карбонатом калия, карбонатом натрия, гидридом натрия, т-бутоксидом калия, метилатом натрия или этилатом натрия (схема реакции (b)). Соединение, полученное реакцией между Соединением 2 и активатором карбоновой кислоты, может быть выделено или его можно не выделять.

Соединение (6) можно получить взаимодействием Соединения (2) с аминосульфонамидом в присутствии карбонилдиимидазола, и т.д. (схема реакции (g)).

Соединение (7) можно получить путем взаимодействия соединения (2) с гидразином с одной из его защищенных аминогрупп в присутствии карбонилдиимидазола и т.д. и обработки полученного продукта в кислых условиях (схема реакции (h)). Соединение (7) может быть превращено в Соединение (8) путем взаимодействия его с сульфонил хлоридом или т.п. в присутствии основания, такого как триэтиламин, и т.д. (схема реакции (i)).

Соединение (2) может быть превращено в Соединение (9) путем взаимодействия его с дифенилфосфорил азидом и спиртом в присутствии основания, такого как триэтиламин и т.д. (схема реакции (j)). Соединение (9) может быть превращено в Соединение (10) обработкой его в кислых условиях (схема реакции (k)). Соединение (10) может быть превращено в Соединение (11) путем взаимодействия его с сульфонил изоцианатом (схема реакции (1)), и в Соединение (12) путем взаимодействия его с изоцианатом (схема реакции (m)), соответственно.

Используемые термины "сульфонамиды", "аминосульфонамиды", "сульфонил хлориды", "сульфонил изоцианаты" и "изоцианаты" означают такие группы, имеющие вышеописанный заместитель R₃, где функциональная группа, если она присутствует на его углеродном атоме, может быть защищенной или незащищенной. Соединение (3), имеющее защищенную функциональную группу, может быть превращено в требуемое соединение путем снятия защиты.

Соединение (2) может быть превращено в соответствующий галогенангидрид, представленный Соединением (4), путем взаимодействия его с тионил хлоридом, тионил бромидом, трихлоридом фосфора, пентахлоридом фосфора, оксихлоридом фосфора, оксалил хлоридом или трибромидом фосфора, и т.д. (схема реакции (с)). Соединение (3) можно синтезировать из Соединения (4) и сульфонамида в присутствии или в отсутствие основания (схема реакции (d)).

Соединение (5) можно синтезировать путем взаимодействия Соединения (4) с аммиаком или аммиачной водой (Схема реакции (е)). Соединение (5) может быть также синтезировано из Соединения (1) и аммиака или аммиачной воды. Альтернативно, Соединение (5) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения, которое получают из Соединения (2) и активатора карбоновой кислоты по схеме реакции (b), с аммиаком или аммиачной водой. Соединение (3) можно также синтезировать из Соединения (5) и сульфонил хлорида в присутствии или в отсутствие основания (Схема реакции (f)).

Когда R₁, R₂ или R₃ имеет реакционноспособный заместитель в любом из соединений от Соединения (1) до Соединения (12), заместитель может быть заменен на другой во время стадий от (а) до (m) или на конечной стадии.

Если требуется, промежуточные соединения, полученные в вышеупомянутых стадиях, могут быть, необязательно, очищены до того, как их подвергают следующей стадии, при помощи любой стандартной очистки, включая, например, перекристаллизацию, колоночную хроматографию, тонкослойную хроматографию, высокоэффективную жидкостную хроматографию и т.п. Кроме того, если требуется, конечные продукты соединений настоящего изобретения могут быть необязательно очищены посредством любой обычной очистки, которую используют в области очистки органических соединений и которая включает, например, перекристаллизацию, колоночную хроматографию, тонкослойную хроматографию, высокоэффективную жидкостную хроматографию и т.п. Для идентификации этих соединений, используют любой из методов: ЯМР спектроскопия, масс-спектрометрия, ИК-спектроскопия, элементный анализ, измерение точки плавления и другие.

Ниже описываются предпочтительные примеры и детали упомянутых здесь различных определений, находящихся в пределах объема настоящего изобретения.

Используемый здесь термин алкильная группа означает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 20 углеродных атомов, включая метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изо-пропильную группу, н-бутильную группу, изо-бутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изо-пентильную группу, втор-пентильную группу, 2,2-диметилпентильную группу, 2-метилбутильную группу, н-гексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 4-метилпентильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, н-гептильную группу, 1-метилгексильную группу, 2-метилгексильную группу, 3-метилгексильную группу, 4-метилгексильную группу, 5-метилгексильную группу, 1-этилпентильную группу, 2-этилпентильную группу, 1,1-диметилпентильную группу, 2,2-диметилпентильную группу, 3,3-диметилпентильную группу, н-октильную группу, 1-метилгептильную группу, 2-метилгептильную группу, 3-метилгептильную группу, 4-метилгептильную группу, 5-метилгептильную группу, 6-метилгептильную группу, 1-этилгексильную группу, 2-этилгексильную группу, 1,1-диметилгексильную группу, 2,2-диметилгексильную группу, 3,3-диметилгексильную группу, н-нонильную группу, 1-метилоктильную группу, 2-метилоктильную группу, 3-метилоктильную группу, 4-метилоктильную группу, 5-метилоктильную группу, 6-метилоктильную группу, 7-метилоктильную группу, 1-этилгептильную группу, 2-этилгептильную группу, 1,1-диметилгептильную группу, 2,2-диметилгептильную группу, 3,3-диметилгептильную группу, н-децильную группу, 1-метилнонильную группу, 2-метилнонильную группу, 3-метилнонильную группу, 4-метилнонильную группу, 1-этилоктильную группу, 2-этилоктильную группу, н-ундецильную группу, н-додецильную группу, н-тридецильную группу, н-тетрадецильную группу, н-пентадецильную группу, н-гексадецильную группу, н-октадецильную группу, и т.д. Предпочтительно используют те группы, которые имеют от 2 до 8 углеродных атомов.

Термин "низший" означает число углеродных атомов от 1 до 6. Предпочтительные примеры низшей алкильной группы включают алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, такую как метильную, этильную, н-пропильную, изо-пропильную, н-бутильную, изо-бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, изо-пентильную, втор-пентильную, трет-пентильную, 2-метилбутильную, н-гексильную, 1-метилпентильную, 2-метилпентильную, 3-метилпентильную, 4-метилпентильную, 1-этилбутильную, 2-этилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 3,3-диметилбутильную, 1-этил-1-метилпропильную, или т.п. Более предпочтительны группы, имеющие от 1 до 3 углеродных атомов.

Термин "гидрокси низшая алкильная группа" означает вышеописанную низшую алкильную группу, с которой связана гидроксильная группа, включая 1-гидроксиэтильную, 2-гидроксиэтильную, 1-гидроксипропильную, 2-гидроксипропильную, 3-гидроксипропильную, 1-гидроксибутильную, 2-гидрокси-бутильную, 3-гидроксибутильную, 4-гидроксибутильную, 1-гидроксипентильную, 2-гидроксипентильную, 3-гидроксипентильную, 4-гидроксипентильную, 5-гидроксипентильную, 1-гидроксигексильную, 2-гидроксигексильную, 3-гидроксигексильную, 4-гидроксигексильную, 5-гидроксигексильную, 6-гидроксигексильную, 3,4-дигидроксибутильную, 2,4-дигидроксипентильную, 1,3,5-тригидроксигексильную, (2-гидрокси-1-метил)этильную, (1-гидрокси-2-метил)пропильную, (2-гидрокси-2-метил)пропильную, (2-гидроксиметил)пропильную, (3-гидрокси-1-метил)пропильную, (4-гидрокси-1-метил)бутильную, (1-гидрокси-3-метил)бутильную, (2-гидрокси-3-метил)бутильную, (3-гидрокси-3-метил)бутильную, (3-гидроксиметил)бутильную, (1-гидрокси-4-метил)пентильную, (2-гидрокси-4-метил)пентильную, (3-гидрокси-4-метил)пентильную, (4-гидрокси-4-метил)пентильную, (4-гидроксиметил)пентильную, (1,1-диметил-2-гидрокси)этильную, (1,1-диметил-2-гидрокси)пропильную, (1,1-диметил-3-гидрокси)пропильную, (1,1-диметил-2-гидрокси)бутильную, (1,1-диметил-3-гидрокси)бутильную, (1,1-диметил-4-гидрокси)бутильную, (1-гидрокси-1-метил)бутильную, (2,2-диметил-1-гидрокси)бутильную, (2,2-диметил-3-гидрокси)бутильную, (2,2-диметил-4-гидрокси)бутильную, (2-гидроксиметил-2-метил)бутильную, (3,3-диметил-1-гидрокси)бутильную, (3,3-диметил-2-гидрокси)бутильную, (3,3-диметил-4-гидрокси)бутильную, (3-гидроксиметил-3-метил)бутильную, и т.д.

Используемый здесь термин "алкенильная группа" означает линейную или разветвленную алкенильную группу, имеющую от 2 до 20 углеродных атомов, включая винильную группу, пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 1-метил-1-пропенильную группу, 2-метил-1-пропенильную группу, 1-метил-2-пропенильную группу, 2-метил-2-пропенильную группу, 1-пентенильную группу, 2-пентенильную группу, 3-пентенильную группу, 4-пентенильную группу, 1-метил-1-бутенильную группу, 2-метил-1-бутенильную группу, 3-метил-1-бутенильную группу, 2-метил-2-бутенильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу, 2-метил-3-бутенильную группу, 1,3-бутадиенильную группу, 3-метил-3-бутенильную группу, 1-гексенильную группу, 2-гексенильную группу, 3-гексенильную группу, 4-гексенильную группу, 5-гексенильную группу, 2-метил-1-пентенильную группу, 3-метил-1-пентенильную группу, 4-метил-1-пентенильную группу, 1-гептенильную группу, 1-октенильную группу, 1-ноненильную группу, 1-деценильную группу, 1-ундеценильную группу, 1-додецильную группу, 1-тридеценильную группу, 1-тетрадеценильную группу, 1-пентадеценильную группу, 1-гексадеценильную группу, 1-октадеценильную группу, и т.д. Предпочтительно используются группы, имеющие от 2 до 8 углеродных атомов.

Используемый здесь термин "низшая алкенильная группа" предпочтительно включает прямую цепочечную или разветвленную цепочечную низшую алкенильную группу, такую как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1,4-метилпентенил, и т.д.

Атом галогена включает атомы фтора, хлора, брома и йода, и его предпочтительными примерами являются атомы фтора, хлора и брома.

Гало-низшая алкильная группа означает вышеописанную низшую алкильную группу, замещенную вышеописанным атомом галогена, включая фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, трибромметил, иодометил, 1-фторэтил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 1,1-дифторэтил, 1,1-дихлорэтил, 1,1-дибромэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2-дихлорэтил, 2,2-дибромэтил, 1,2-дифторэтил, 1,2-дихлорэтил, 1,2-дибромэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторэтил, 1-фторпропил, 1-хлорпропил, 1-бромпропил, 2-фторпропил, 2-хлорпропил, 2-бромпропил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 3-бромпропил, 1,1-дифторпропил, 1,1-дихлорпропил, 1,1-дибромпропил, 1,2-дифторпропил, 1,2-дихлорпропил, 1,2-дибромпропил, 2,3-дифторпропил, 2,3-дихлорпропил, 2,3-дибромпропил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 2-фторбутил, 2-хлорбутил, 2-бромбутил, 4-фторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил, 4-иодобутил, 3,4-дихлорбутил, 2,4-дибромпентил, 3,3,4,4,4-пентафторбутил, 2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил, перфторбутил, 2-фторпентил, 2-хлорпентил, 2-бромпентил, 5-фторпентил, 5-хлорпентил, 3-иодопентил, 5-бромпентил, 2-фторгексил, 2-хлоргексил, 2-бромгексил, 6-фтор-гексил, 6-хлоргексил, 6-бромгексил, 1,3,5-трифторгексил, перфторгексил, и т.д.

Низшая алкокси группа означает прямую цепочечную или разветвленную цепочечную алкоксильную группу, имеющую вплоть до 6 углеродных атомов, включая метокси, этокси, н-пропилокси, и-пропилокси, н-бутилокси, и-бутилокси, втор-бутилокси, т-бутилокси, н-пентилокси, и-пентилокси, втор-пентилокси, 2,2-диметилпропилокси, 2-метилбутокси, н-гексилокси, изо-гексилокси, т-гексилокси, втор-гексилокси, 2-метиллентилокси, 3-метилпентилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этил-1-метилпропилокси, и т.д.

Низшая алкоксикарбонильная группа означает карбонильную группу, с которой связана вышеописанная низшая алкоксильная группа, включая метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропилоксикарбонил, и-пропилоксикарбонил, н-бутилоксикарбонил, и-бутилоксикарбонил, втор-бутилоксикарбонил, т-бутилоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил, и-пентилоксикарбонил, втор-пентилоксикарбонил, т-пентилоксикарбонил, 2,2-диметилпропилоксикарбонил, 2-метилбутилоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил, и-гексилоксикарбонил, т-гексилоксикарбонил, втор-гексилоксикарбонил, 2-метилпентилоксикарбонил, 3-метилпентилоксикарбонил, 1-этилбутилоксикарбонил, 2-этилбутилоксикарбонил, 2,2-диметилбутилоксикарбонил, 3,3-диметилбутилоксикарбонил, 1-этил-1-метилпропилоксикарбонил, и т.д.

Низший циклоалкилокси-низшая алкильная группа означает вышеописанную низшую алкильную группу, имеющую связанную с ней циклоалкилокси группу, имеющую от 3 до 7 углеродных атомов, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, и т.п. Примеры такой группы включают (циклопропилокси)метил, 2-(циклопропилокси)этил, (циклобутилокси)метил, 3-(циклобутилокси)пропил, циклопентилоксиметил, 2-(циклопентилокси)этил, 4-(циклопентилокси)бутил, (циклогексилокси)метил, 1-(циклогексилокси)этил, 2-(циклогексилокси)этил, 3-(циклогексилокси)пропил, 2-(циклогексилокси)пропил, 1-(циклогексилокси) пропил, 4-(циклогексилокси)бутил, 3-(циклогексилокси) бутил, 2-(циклогексилокси)бутил, 6-(циклогексилокси)гексил, 1-(циклогексилокси)бутил, (циклогептилокси)метил, и т.д.

Низший циклоалкил-низшая алкилокси группа означает вышеописанную низшую алкокси группу, имеющую связанную с ней циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 углеродных атомов, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Примеры этой группы включают (циклопропилметил)окси, (2-циклопропилэтил)окси, (циклобутилметил)окси, (3-циклобутилпропил)окси, (циклопентилметил)окси, (2-циклопентилэтил)окси, (4-циклопентилбутил)окси, (циклогексилметил)окси, (1-циклогексилэтил)окси, (2-циклогексилэтил)окси, (3-циклогексилпропил)окси, (2-циклогексилпропил)окси, (1-циклогексилпропил)окси, (4-циклогексилбутил)окси, (3-циклогексилбутил)окси, (2-циклогексил-

бутил)окси, (6-циклогексилгексил)окси, (1-циклогексилбутил)окси, циклогептиллметилокси, и т.д.

Низшая алкилтио группа означает прямую цепочечную или разветвленную цепочечную алкилтио группу, имеющую вплоть до 6 углеродных атомов, включая метилтио, этилтио, н-пропилтио, и-пропилтио, н-бутилтио, и-бутилтио, втор-бутилтио, т-бутилтио, н-пентилтио, и-пентилтио, втор-пентилтио, 2,2-диметилпропилтио, 2-метилбутилтио, н-гексилтио, и-гексилтио, т-гексилтио, втор-гексилтио, 2-метилпентилтио, 3-метил-лентилтио, 1-этилбутилтио, 2-этилбутилтио, 1,1-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 3,3-диметилбутилтио, 1-этил-1-метилпропилтио, и т.д. Предпочтительными являются группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, такие как метилтио, этилтио, н-пропилтио, и-пропилтио, н-бутилтио, и-бутилтио, втор-бутилтио или т-бутилтио.

Низшая алкансульфинильная группа означает прямую цепочечную или разветвленную цепочечную алкансульфинильную группу с ее алкильной частью, содержащей вплоть до 6 углеродных атомов, включая метансульфинил, этансульфинил, 1-пропансульфинил, 2-пропансульфинил, 1-бутансульфинил, 2-бутансульфинил, 1,1-диметилэтансульфинил, 1-(2-метилпропан)сульфинил, 1-пентансульфинил, 2-пентансульфинил, 3-пентансульфинил, 1-(3-метилбутан)сульфинил, 1,1-диметилпропансульфинил, 1-гексансульфинил, 2-гексансульфинил, 3-гексансульфинил, 1-(2-метилпентан)сульфинил, 1-(3-метилпентан)сульфинил, 1-(4-метилпентан) сульфинил, 2 -этилбутан-1-сульфинил, 3-этилбутан-1-сульфинил, 1,1-диметилбутан-1-сульфинил, 2,2-диметилбутан-1-сульфинил, 3,3-диметилбутан-1-сульфинил, 1-этил-1-метил-пропан-1-сульфинил, и т.д.

Низшая алкансульфонильная группа означает прямую цепочечную или разветвленную цепочечную алкансульфонильную группу с ее алкильной частью, содержащей вплоть до 6 углеродных атомов, включая метансульфонил, этансульфонил, 1-пропансульфонил, 2-пропансульфонил, 1-бутансульфонил, 2-бутансульфонил, 1,1-диметилэтансульфонил, 1-(2-метилпропан)-сульфонил, 1-пентансульфонил, 2-пентансульфонил, 3-пентансульфонил, 1-(3-метилбутан)сульфонил, 1,1-диметилпропансульфонил, 1-гексансульфонил, 2-гексансульфонил, 3-гексансульфонил, 1-(2-метилпентан)сульфонил, 1-(3-метилпентан)-сульфонил, 1-(4-метилпентан) сульфонил, 2-этилбутан-1-сульфонил, 3-этилбутан-1-сульфонил, 1,1-диметилбутан-1-сульфонил, 2,2-диметилбутан-1-сульфонил, 3,3-диметилбутан-1-сульфонил, 1-этил-1-метил-пропан-1-сульфонил, и т.д.

Ароматическая группа означает арильную или гетероциклическую ароматическую группу. В данном описании, арильная группа означает группы, имеющие от 6 до 10 углеродных атомов, такие как фенил, нафтил, или т.п. Когда это касается термина "нафтильная группа", он включает 1-нафтильные и 2-нафтильные группы. Гетероциклическая ароматическая группа означает ненасыщенную моноциклическую или полициклическую гетероциклическую группу, содержащую, по крайней мере, один гетероатом, такой как атомы кислорода, серы и азота, включая пирролил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиридил, бензимидазолил, бензофурил, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, тиофен, фуранил, и т.д. Положение замещенного гетероатома, описанного выше, на ароматическом кольце особенно не ограничивается.

Гало-ароматическая группа означает вышеописанную ароматическую группу, замещенную вышеописанным атомом галогена, включая 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-иодофенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 3-иодофенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-иодофенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 4-бром-2-хлорфенил, 4-иодо-2-хлорфенил, 1-бромнафталин-2-ил, 2-хлорнафталин-1-ил, 5-хлорнафталин-1-ил, 6-хлорнафталин-1-ил, 4-хлоризохинолин-8-ил, 2-хлорхинолин-4-ил, 4-бромизохинолин-1-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 5-бромтиофен-2-ил и 5-хлортиофен-3-ил, и т.д.

Ароматическая низшая алкильная группа означает низшую алкильную группу, с которой связана вышеописанная ароматическая группа, включая бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, фенилпентил, фенилгексил, нафтилметил, нафтилэтил, нафтилпропил, нафтилбутил, нафтилпентил, нафтилгексил, пиридилметил, пиридилэтил, хинолилметил, изо-хинолилметил, и т.д. Ароматическая группа может быть замещена атомом галогена или группой, такой как низший алкил, гало-низший алкил, нитро, низший алкоксикарбонил, ароматическая группа, ароматический низший алкилокси, низший циклоалкилокси-низший алкил, ароматический низший алкил, ароматический низший алкенил, ароматический низший алкинил, ароматический окси-низший алкил, низший циклоалкил-низший алкилокси, низший алкенил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкансульфинил, низший алкансульфонил, или низший алкансульфонилкарбамоил.

Низший алкил ароматическая группа означает вышеописанную ароматическую группу, с которой связана вышеописанная низшая алкильная группа, включая 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,3,5,6-тетраметилфенил, пентаметилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2-н-пропилфенил, 2-и-пропилфенил, 3-н-пропилфенил, 3-и-пропилфенил, 4-н-пропилфенил, 4-и-пропилфенил, 2,4,6-три-и-изопропилфенил, 2-н-бутилфенил, 2-и-бутилфенил, 2-т-бутилфенил, 3-н-бутилфенил, 3-и-бутилфенил, 3-т-бутилфенил, 4-н-бутилфенил, 4-и-бутилфенил, 4-т-бутилфенил, 4-н-пентилфенил, 4-и-пентилфенил, 4-т-пентилфенил, 4-н-гексилфенил, 2-метилнафталин-1-ил, 3-метилнафталин-1-ил, 4-метилнафталин-1-ил, 5-метилнафталин-1-ил, 6-метилнафталин-1-ил, 7-метилнафталин-1-ил, 8-метилнафталин-1-ил, 1-метилнафталин-2-ил, 3-метилнафталин-2-ил, 4-метилнафталин-2-ил, 5-метилнафталин-2-ил, 6-метилнафталин-2-ил, 7-метилнафталин-2-ил, 8-метилнафталин-2-ил, 5, 8-диметилнафталин-1-ил, 5,8-диметилнафталин-2-ил и т.д.

Ароматическая окси низшая алкильная группа означает вышеописанную ароматическую группу, с которой вышеописанная низшая алкильная группа связана через атом кислорода, включая (фенилокси)метил, (1-нафтилокси)метил, (2-нафтилокси)метил, 1-(фенилокси)этил, 2-(фенилокси)этил, 1-(1-нафтилокси)этил, 1-(2-нафтилокси)-этил, 2-(1-нафтилокси)этил, 2-(2-нафтилокси)этил, 1-(фенилокси)пропил, 2-(фенилокси)пропил, 3-(фенилокси)пропил, 1-(1-нафтилокси)пропил, 1-(2-нафтилокси) пропил, 2-(1-нафтилокси)пропил, 2-(2-нафтилокси)пропил, 3-(1-нафтилокси)пропил, 3-(2-нафтилокси)пропил, 4-(фенилокси)бутил, 5-(фенилокси)пентил, 6-(фенилокси)гексил, и т.д.

Ароматическая низшая алкилокси группа означает вышеописанную ароматическую группу, с которой связана вышеописанная низшая алкоксильная группа, включая бензилокси, 1-нафтилметилокси, 2-нафтилметилокси, (1-фенилэтил)окси, (2-фенилэтил)окси, (1-нафтилэтан-1-ил)окси, (2-нафтилэтан-1-ил)окси, (1-нафтилэтан-2-ил)окси, (2-нафтилэтан-2-ил)окси, (1-фенилпропил) окси, (2-фенилпропил)окси, (3-фенилпропил)окси, (1-нафтилпропан-1-ил)окси, (2-нафтилпропан-1-ил)окси, (1-нафтилпропан-2-ил)окси, (2-нафтил-пропан-2-ил)окси, (1-нафтилпропан-3-ил)окси, (2-нафтилпропан-3-ил)окси, (4-фенилбутил)окси, (2-нафтилбутан-4-ил)окси, (5-фенилпентил)окси, (2-нафтилпентан-5-ил)окси, (6-фенилгексил)окси, (1-нафтилгексан-6-ил)окси, и т.д.

Ароматическая низшая алкенильная группа означает вышеописанную низшую алкенильную группу, с которой связана вышеописанная ароматическая группа, включая 1-фенилэтенил, 2-фенилэтенил, 1-фенил-1-пропенил, 2-фенил-1-пропенил, 3-фенил-1-пропенил, 1-фенил-2-пропенил, 2-фенил-2-пропенил, 3-фенил-2-пропенил, 1-фенил-1-бутенил, 2-фенил-1-бутенил, 4-фенил-2-бутенил, 3-фенил-2-пропенил, 2-фенил-1-пентенил, 2-фенил-3-пентенил, 2-фенил-1-пентенил, 2-фенил-1-гексенил, и т.д.

Низший алкенил ароматическая группа означает вышеописанную ароматическую группу, с которой связана алкенильная группа, имеющая от 2 до 6 углеродных атомов, включая 2-винилфенил, 3-винилфенил, 4-винилфенил, 3-изопропенилфенил, 4-изопропенилфенил, 4-аллилфенил, 4-(1-бутенил)фенил, 4-(2-бутенил)фенил, 4-(1,3-бутандиенил)фенил, 4-(3-бутенил)фенил, 4-(1-пентенил)фенил, 5-(1-гексенил)фенил, и т.д.

Ароматическая низшая алкинильная группа означает алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 углеродных атомов, с которой связана вышеописанная ароматическая группа, включая фенилэтинил, 3-фенил-1-пропинил, 3-фенил-1-бутинил, 4-фенил-1-бутинил, 4-фенил-2-бутинил, 1-фенил-2-пентинил, 1-фенил-4-пентинил, 6-фенил-1-гексинил, и т.д.

Предпочтительными солями производных бензимидазола настоящего изобретения являются нетоксичные, обычные их фармацевтически приемлемые соли. Например, упомянутыми являются соли производных с основаниями, а также соли присоединения кислот производных, которые включают, например, их соли с

неорганическими основаниями, такие как соли с щелочными металлами (например, натрием, калием); соли с щелочноземельными металлами (например, кальцием, магнием); соли аммония; соли с органическими аминами (например, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином,N,N'-дибензилэтилендиамином); соли с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой); соли с органическими карбоновыми кислотами (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, малеиновой кислотой, винной кислотой); соли с сульфокислотами (например, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота); соли с основными или кислыми аминокислотами (например, аргинин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), и т.д.

Соединения изобретения могут содержать один или более хиральных центров, поэтому они могут представлять собой энантиомеры или диастереомеры. Немногие соединения, содержащие алкенильную группу, могут также представлять цис- или транс-изомеры. В обоих случаях, каждый из таких изомеров, а также их смесь входят в объем данного изобретения.

Соединения изобретения могут также существовать в виде таутомеров, и каждый из таких таутомеров и их смесь входят в объем данного изобретения.

Соединения изобретения и их соли могут быть сольватом, которые также входят в объем изобретения. Растворителем для сольвата предпочтительно является гидрат или этанол.

Конкретные примеры соединений настоящего изобретения включают 1-(изохинолин-3-илметил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-((4-хлоризохинолин-3-ил)метил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-((1-бромнафталин-2-ил)метил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((2-гидрокси-

1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((4-гидрокси-1-пентан)сульфонил карбамоил)-

2-метилбензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-6-((3-гидрокси-1-пентан)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил) -2-метил-6-(((Е)-1-пент-1-ен)сульфонилкарбамоил)-бензимидазол, 6-(бензолсульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил) -2-метилбензимидазол, 6-(N'-бутансульфонилгидразинокарбонил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол, 6-((н-бутиламиносульфонил)-карбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил) -2-метилбензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-[N'-(4-метилфенилсульфонил)уреидо]бензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил) -2-метил-6-(N'-фенилуреидо)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(трифторметил)-бензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-1-ен)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-((Е)-2-фенилэтенилсульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-1-ен)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-((Е)-2-фенилэтенилсульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-6-((5-хлортиофен-2-ил) сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-1-ен)сульфонилкарбамоил)-бензимидазол, 1-(4-бром-2-хлорбензил) -2-метил-6-((4-метилбензол) сульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-((Е)-2-фенилэтенилсульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-6-((5-хлортиофен-2-ил)-сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил) бензимидазол, 6-((5-бромтиофен-2-ил) сульфонилкарбамоил) -1-(2, 4-дихлорбензил) -2-метилбензимидазол,6-((5-бромтиофен-2-ил)сульфонилкарбамоил)-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилбензимидазол, 1-(2-хлор-4-(циклогексилметилокси)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(циклогексилметилокси)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 6-((5-хлортиофен-2-ил)сульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил) -2-метилбензимидазол, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-6-((5-бромтиофен-1-ил)сульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил)-

бензимидазол, 1-(2-хлор-4-бромбензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-((4-винилбензол)сульфонилкарбамоил)-бензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил) -бензимидазол, (+)-1-(1-(2,4-дихлорфенил)-этил) -2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил) бензимидазол, (-)-1-(1-(2,4-дихлорфенил)этил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2-метил-6-((1-пент-4-ен)сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метил-6-(((Е)-1-пент-4-ен}сульфонилкарбамоил) бензимидазол, 1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-фенилэтинилбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)сульфонилкарбамоил) -бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(1-гексен-1-ил)бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(1-гексен-1-ил)бензил)-2-метил-6-((4-метилбензол)-сульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлор-4-(2-фенилэтил)-бензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(4-т-б