2243970 - Производные гетероарилалкилпиперазина и фармацевтическая композиция на их основе

Производные гетероарилалкилпиперазина и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к производным гетероарилалкилпиперазина общей формулы (I):

(I)

где m равно 1, 2 или 3; q означает NH или O; R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород, C_1-15 алкил, OR²⁰, R²⁰ представляет водород; R⁶, R⁷ и R⁸ представляют водород; R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбирают из группы, включающей водород, C_1-4 алкил, или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом углорода, к которому они присоединены, образуют карбонил; R¹⁷ означает гетероарил, который выбирают из группы, включающей индолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, пиридил, бензопиразинил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей водород, CF₃, C_1-8 алкил, фенил, CON(R²⁰)₂. Соединения обладают свойством частичного ингибитора окисления жирных кислот и могут быть использованы для применения в терапии для защиты скелетных мышц от последствий мышечных или системных заболеваний. Описана также фармацевтическая композиция на основе заявленных соединений. 3 c. и 36 з.п.ф-лы, 3 табл.

Реферат

Описание

Предпосылки изобретения

1. Область техники

Настоящее изобретение относится к производным пиперазина, дозированным лекарственным формам, содержащим одно или несколько указанных производных, и способам лечения млекопитающих, в частности человека, включающим защиту скелетных мышц от повреждений вследствие травмы, защиту скелетных мышц от последствий мышечных или системных заболеваний, таких как перемежающаяся хромота, лечение шоковых состояний, предохранение донорских тканей и органов, используемых в качестве трансплантатов, и лечение сердечно-сосудистых заболеваний, включая предсердную и желудочковую экстрасистолию, стенокардию Принцметала (изменчивую), постоянную стенокардию и стенокардию физической нагрузки, застойную сердечную недостаточность и инфаркт миокарда.

2. Уровень техники

В патенте США №4567264, который включен в данное описание изобретения в качестве ссылки, описан класс соединений замещенного пиперазина, который включает соединение, известное как ранолазин, (±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, и его фармацевтически приемлемые соли, а также применение указанных веществ для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая аритмию, изменчивую стенокардию, стенокардию физической нагрузки и инфаркт миокарда.

В патенте США №5506229, который включен в данное описание изобретения в качестве ссылки, описано применение ранолазина, его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров для лечения тканей, подвергшихся физическому или химическому поражению, включая кардиоплегию, гипоксию или реперфузию сердечных или скелетных мышц или тканей головного мозга, и для использования в трансплантатах. В частности, ранолазин особенно полезен для лечения аритмии, изменчивой стенокардии, стенокардии физической нагрузки и инфаркта миокарда благодаря частичному ингибированию окисления жирных кислот в тканях сердца. В указанном патенте рассмотрены препараты ранолазина для перорального и парентерального введения, включая препараты пролонгированного действия. Например, в примере 7D патента США №5506229 описан препарат пролонгированного действия в капсулах, содержащих микросферы ранолазина и микрокристаллической целлюлозы, покрытые полимерами, регулирующими высвобождение активного вещества.

Несмотря на важное открытие того, что ранолазин является очень полезным средством для лечения заболеваний сердца, по-прежнему существует потребность в соединениях, являющихся частичными ингибиторами окисления жирных кислот, которые характеризуются более продолжительным периодом полувыведения по сравнению с ранолазином и обладают по крайней мере такой же активностью, что и ранолазин.

Краткое изложение существа изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным гетероарилалкилпиперазина, которые являются частичными ингибиторами окисления жирных кислот с длительным периодом полувыведения.

Данное изобретение относится также к новым соединениям замещенного пиперазина, которые можно вводить млекопитающему для защиты скелетных мышц от повреждений вследствие травмы, для защиты скелетных мышц от последствий мышечных или системных заболеваний, таких как перемежающаяся хромота, для лечения шоковых состояний, для предохранения донорских тканей и органов, используемых в качестве трансплантатов, и для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая предсердную и желудочковую экстрасистолию, стенокардию Принцметала (изменчивую), постоянную стенокардию и стенокардию физической нагрузки, застойную сердечную недостаточность и инфаркт миокарда.

Данное изобретение относится к классу соединений замещенного пиперазина формулы

где m равно 1, 2 или 3;

q означает NH, O или S;

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, NR²⁰CO₂R²², NR²⁰CON(R²⁰)₂, COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, NR²⁰SO₂R²², C_1-15 алкил, С_2-15 алкенил, С_2-15 алкинил, гетероциклил, арил и гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²² и SO₂R²², либо R¹ и R², или R² и R³, или R³ и R⁴, или R⁴ и R⁵ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 6-членное ароматическое кольцо, которое необязательно замещено алкилом, трифторалкилом, алкокси или галогеном;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей водород или С_1-3 алкил;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбирают из группы, включающей водород, СO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, C_1-4 алкил или арил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, CF₃, CN, OR²⁰, N(R²⁰)₂, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂ или арил, либо R⁹ и R¹⁰ могут вместе взятые образовывать карбонил, R¹¹ и R¹² могут вместе взятые образовывать карбонил, R¹³ и R¹⁴ могут вместе взятые образовывать карбонил или R¹⁵ и R¹⁶ могут вместе взятые образовывать карбонил, R¹¹ и R¹³, или R⁹ и R¹⁵, или R⁹ и R¹¹, или R¹¹ и R¹⁵, или R⁹ и R¹³ могут вместе взятые образовывать кольцо, имеющее от 1 до 3 атомов углерода;

R¹⁷ означает гетероарил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, включающей водород, галоген, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, NR²⁰CO₂R²², NR²⁰CON(R²⁰)₂, COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, NR²⁰SO₂R²², C_1-15 алкил, С_2-15 алкенил, С_2-15 алкинил, гетероциклил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²² или SO₂R²²;

R²⁰ выбирают из группы, включающей Н, С_1-15 алкил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, алкил, моно- или диалкиламино, алкил-CN, -О-С_1-6 алкил или CF₃; и

R²² выбирают из группы, включающей С_1-15 алкил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, алкил, моноалкиламино, диалкиламино, алкиламид, ариламид, гетероариламид, CN, О-С_1-6 алкил, CF₃ или гетероарил.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению замещенного пиперизина, выбираемому из группы, включающей

N-(2,6-диметилфенил)-2-(4-{2-гидрокси-3-[2-(3-трифторметилфенил)-бензоксазол-5-илокси]пропил}пиперазин-1-ил)ацетамид,

2-{4-[3-(бензотиазол-2-илокси)-2-гидроксипропил]пиперазин-1-ил}-N-(2,6-диметилфенил)-ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазин-1-ил}ацетамид, амид

4-(3-{4-[(2,6-диметилфенилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксипропокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

2-{4-[3-(бензотиазол-6-илокси)-2-гидроксипропил]пиперазин-1-ил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-6-илокси)пропил]пиперазин-1-ил}ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]-3,5-диметилпиперазин-1-ил}ацетамид, 2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазин-1-ил}-N-(4-гидроксифенил)ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-гидрокси-3-(2-фенилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазин-1-ил}ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-гидрокси-3-(2-фенилбензоксазол-5-илокси)пропил)пиперазин-1-ил}ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-гидрокси-3-(2-фенилбензотиазол-7-илокси)пропил]пиперазин-1-ил}ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-илокси)пропил]-2-оксопиперазин-1-ил}ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензоксазол-5-илокси)пропил]пиперазин-1-ил}ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-(4-{2-гидрокси-3-[2-(4-трифторметилфенил)бензоксазол-5-илокси]пропил}пиперазин-1-ил}ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-(гидрокси-3-(хиноксалин-2-илокси)пропил]пиперазин-1-ил}ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-гидрокси-3-(пиридин-3-илокси)пропил]пиперазин-1-ил}ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-гидрокси-3-(хинолин-4-илокси)пропил]пиперазин-1-ил}ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-гидрокси-3-(изохинолин-5-илокси)пропил]пиперазин-1-ил}ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-гидрокси-3-(хинолин-6-илокси)пропил]пиперазин-1-ил}ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилхинолин-7-ил-окси)пропил]пиперазин-1-ил}ацетамид,

2-{4-[3-(бензотиазол-2-иламино)-2-гидроксипропил]пиперазинил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

2-{4-[3-(бензоксазол-2-иламино)-2-гидроксипропил]пиперазинил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

2-{4-[(2S)-2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]-2,5-диметилпиперазинил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

2-{4-[(2R)-2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]-2,6-диметилпиперазинил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

2-{4-[(2S)-2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]-3,3-диметилпиперазинил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

2-{(3S)-4-[(2S)-2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]-3-метилпиперазинил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

2-{(2R)-4-[(2S)-2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]-2-метилпиперазинил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

2-{4-[(2R)-2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]-3-метилпиперазинил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

2-{4-[(2S)-2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]-2,6-диметилпиперазинил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

2-{4-[(2S)-2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]-2-метилпиперазинил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

2-{4-[(2S)-2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил](1,4-диазапергидроэпинил)}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазинил}-N-(4-гидроксифенил)ацетамид,

2-{4-[(2S)-2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]-2,6-диметилпиперазинил}-N-(4-карбоксамидофенил)ацетамид,

2-{(3S)-4-[(2S)-2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]-3-метилпиперазинил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

2-{4-[(2R)-2-гидрокси-3-(2-фенилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазинил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазинил}-N-(2,6-диметил-4-гидроксифенил)ацетамид,

2-{5-[(2S)-2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

2-{4-[(2S)-2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазинил}-N-(4-сульфамоилфенил)ацетамид,

2-{(3S)-4-[(2S)-2-гидрокси-3-(2-фенил-бензоксазол-5-илокси)пропил]-3-метилпиперазинил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазинил}-N-нафтилацетамид,

N-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазинил}ацетамид,

2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазинил}-N-фенилацетамид,

2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазинил}-N-(3,4,5-трихлорфенил)ацетамид,

2-{4-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенил)-пропил]пиперазинил}-N-(3,4,5-трихлорфенил)ацетамид,

2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазинил}-N-(2-хлор-4-метилфенил)ацетамид,

2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазинил}-N-(3,4,5-трихлорфенил)ацетамид,

2-{4-[2-гидрокси-3-(2-фенилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазинил}-N-(3,5-дихлорфенил)ацетамид,

2-{4-[2-гидрокси-3-(2-фенилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазинил}-N-(3,4-дихлорфенил)ацетамид,

2-{4-[2-гидрокси-3-(2-фенилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазинил}-N-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]ацетамид,

2-{4-[2-гидрокси-3-(2-фенилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазинил}-N-[3,5-дихлорфенил]-ацетамид и

2-{4-[2-гидрокси-3-(2-((1Е)бута-1,3-диенил)-бензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазинил}-N-[4-хлор-2-метокси-5-метилфенил]ацетамид.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу введения млекопитающему одной или нескольких композиций по данному изобретению для защиты скелетных мышц от повреждений вследствие травмы, для защиты скелетных мышц от последствий мышечных или системных заболеваний, таких как перемежающаяся хромота, для лечения шоковых состояний, для предохранения донорских тканей и органов, используемых в качестве трансплантатов, и для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая предсердную и желудочковую экстрасистолию, стенокардию Принцметала (изменчивую), постоянную стенокардию и стенокардию физической нагрузки, застойную сердечную недостаточность или инфаркт миокарда.

Подробное описание изобретения

Класс соединений замещенного пиперазина формулы

где m равно 1, 2 или 3;

q означает NH, O или S;

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, NR²⁰CO₂R²², NR²⁰CON(R²⁰)₂, COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, NR²⁰SO₂R²², C_1-15 алкил, С_2-15 алкенил, С_2-15 алкинил, гетероциклил, арил и гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²² и SO₂R²², либо R² и R³, или R³ и R⁴, или R⁴ и R⁵ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 6-членное ароматическое кольцо, которое необязательно замещено алкилом, трифторалкилом, алкокси или галогеном;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей водород или С_1-3 алкил;

В предпочтительном варианте осуществления изобретения q означает NH или О.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, SO₂N(R²⁰)₂, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, C_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, гетероциклил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²² или SO₂R²². В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, CF₃, OR²⁰, C_1-5 алкил, С_2-5 алкенил или С_2-5 алкинил, где алкильный заместитель необязательно замещен CF₃. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, CF₃, OR²⁰ или С_1-3 алкил, где алкильный заместитель необязательно замещен CF₃. Более предпочтительно R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород, CF₃, OR²⁰ или С_1-2 алкил, причем более предпочтительными являются водород, OR²⁰ или метил и наиболее предпочтительными являются водород или метил.

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления изобретения любые элементы R¹ и R², или R² и R³, или R³ и R⁴, или R⁴ и R⁵ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 6-членное ароматическое кольцо, которое необязательно замещено алкилом, трифторалкилом, алкокси или галогеном и в котором остальные заместители имеют значения, указанные в приведенном выше абзаце. В данном варианте осуществления изобретения наиболее предпочтительно, если R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членное ароматическое кольцо.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей водород или С_1-3 алкил и наиболее предпочтительно водород или метил.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбирают из группы, включающей водород, CON(R²⁰)₂, С_1-4 алкил, либо R⁹ и R¹⁰ могут вместе взятые образовывать карбонил, R¹¹ и R¹² могут вместе взятые образовывать карбонил, R¹³ и R¹⁴ могут вместе взятые образовывать карбонил или R¹⁵ и R¹⁶ могут вместе взятые образовывать карбонил. В другом варианте осуществления изобретения R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбирают из группы, включающей водород или С_1-2 алкил, либо R⁹ и R¹⁰ могут вместе взятые образовывать карбонил, R¹¹ и R¹² могут вместе взятые образовывать карбонил, R¹³ и R¹⁴ могут вместе взятые образовывать карбонил или R¹⁵ и R¹⁶ могут вместе взятые образовывать карбонил. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбирают из группы, включающей водород или метил, либо R⁹ и R¹⁰ могут вместе взятые образовывать карбонил, R¹¹ и R¹² могут вместе взятые образовывать карбонил, R¹³ и R¹⁴ могут вместе взятые образовывать карбонил или R¹⁵ и R¹⁶ могут вместе взятые образовывать карбонил. В другом варианте осуществления изобретения R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбирают из группы, включающей водород или C_1-2 алкил, где алкильный заместитель необязательно замещен 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей N(R²⁰)₂ или арил, либо R⁹ и R¹⁰ могут вместе взятые образовывать карбонил. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбирают из группы, включающей водород или С_1-2 алкил, либо R⁹ и R¹⁰ могут вместе взятые образовывать карбонил. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R¹¹ и R¹⁵ выбирают из группы, включающей водород или метил, R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁶ означают водород и R⁹ и R¹⁰ могут вместе взятые образовывать карбонил. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения все элементы R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ означают водород.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения R¹⁷ означает гетероарил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей водород, галоген, CF₃, OR²⁰, N(R²⁰)₂, CON(R²⁰)₂, C_1-3 алкил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, независимо выбираемым из группы, включающей галоген, CF₃, OR²⁰ или N(R²⁰)₂. В другом варианте осуществления изобретения R¹⁷ означает гетероарил, представляющий конденсированную 6,5-членную кольцевую систему, имеющую от 1 до 5 гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, O или S, которая необязательно замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, включающей водород, галоген, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, NR²⁰CO₂R²², NR²⁰CON(R²⁰)₂, COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, NR²⁰SO₂R²², C_1-15 алкил, С_2-15 алкенил, С_2-15 алкинил, гетероциклил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, независимо выбираемым из группы, включающей галоген, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²² или SO₂R²². В данном варианте осуществления изобретения R¹⁷ предпочтительно означает гетероарил, представляющий конденсированную 6,5-членную кольцевую систему, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, O или S, которая необязательно замещена 1-2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей водород, галоген, CF₃, OR²⁰, N(R²⁰)₂, CON(R²⁰)₂, C_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, независимо выбираемым из группы, включающей галоген, CF₃, OR²⁰ или N(R²⁰)₂. Более предпочтительно R¹⁷ означает гетероарил, представляющий конденсированную 6,5-членную кольцевую систему, имеющую от 1 до 2 гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, O или S, которая необязательно замещена 1-2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей водород, галоген, CF₃, OR²⁰, N(R²⁰)₂, CON(R²⁰)₂, C_1-3 алкил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необяательно замещены 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, CF₃ или OR²⁰. Еще предпочтительнее в данном варианте осуществления изобретения R¹⁷ означает гетероарил, представляющий конденсированную 6,5-членную кольцевую систему, выбираемую из группы, включающей индол, бензотиазол и бензоксазол, которая необязательно замещена 1-2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей водород, галоген, CF₃, OR²⁰, N(R²⁰)₂, CON(R²⁰)₂, С_1-3 алкил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, CF₃ или OR²⁰. В данном предпочтительном варианте осуществления изобретения R¹⁷ предпочтительно означает бензотиазол, необязательно замещенный 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей водород, галоген, CF₃, OR²⁰, N(R²⁰)₂, CON(R²⁰)₂, C_1-3 алкил или арил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген или CF₃. Более предпочтительно R¹⁷ означает бензотиазол, необязательно замещенный в положении 2 одним заместителем, выбираемым из группы, включающей водород, метил или фенил. В альтернативном предпочтительном варианте осуществления изобретения R¹⁷ означает 5-замещенный бензотиазол, который необязательно замещен 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей водород, галоген, CF₃, OR²⁰, N(R²⁰)₂, CON(R²⁰)₂, C_1-3 алкил или арил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген или CF₃. 5-Замещенный бензотиазол предпочтительно замещен в положении 2 одним заместителем, выбираемым из группы, включающей водород, метил или фенил.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R¹⁷ означает гетероарил, представляющий конденсированную 6,6-членную кольцевую систему, имеющую от 1 до 4 атомов азота, которая необязательно замещена 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, включающей водород, галоген, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, NR²⁰CO₂R²², NR²⁰CON(R²⁰)₂, COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, NR²⁰SO₂R²², C_1-15 алкил, С_2-15 алкенил, С_2-15 алкинил, гетероциклил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, независимо выбираемым из группы, включающей галоген, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²² или SO₂R²². Более предпочтительно R¹⁷ означает гетероарил, представляющий конденсированную 6,6-членную кольцевую систему, имеющую от 1 до 3 атомов азота, которая необязательно замещена 1-2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей водород, галоген, CF₃, OR²⁰, N(R²⁰)₂, CON(R²⁰)₂, С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, независимо выбираемым из группы, включающей галоген, CF₃, OR²⁰ или N(R²⁰)₂. Наиболее предпочтительно R¹⁷ означает гетероарил, представляющий конденсированную 6,6-членную кольцевую систему, имеющую от 1 до 2 атомов азота, которая необязательно замещена метилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R¹⁷ означает 5- или 6-членное кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из группы, включающей N, S или О, которое необязательно замещено 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, включающей водород, галоген, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, NR²⁰CO₂R²², NR²⁰CON(R²⁰)₂, COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, NR²⁰SO₂R²², C_1-15 алкил, С_2-15 алкенил, С_2-15 алкинил, гетероциклил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, необязательно выбираемым из группы, включающей галоген, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²² или SO₂R²². Более предпочтительно R¹⁷ означает 5- или 6-членное кольцо, имеющее от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из N, S или О, которое необязательно замещено 1-2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей водород, галоген, CF₃, OR²⁰, N(R²⁰)₂, CON(R²⁰)₂, C_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, независимо выбираемым из группы, включающей галоген, CF₃, OR²⁰ или N(R²⁰)₂. Более предпочтительно R¹⁷ означает 6-членное кольцо, имеющее от 1 до 2 атомов азота, которое необязательно замещено 1-2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей водород, галоген, CF₃, OR²⁰, N(R²⁰)₂, CON(R²⁰)₂, C_1-8 алкил, С_2-8алкенил, С_2-8 алкинил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, независимо выбираемым из группы, включающей галоген, CF₃, ОR²⁰ или N(R²⁰)₂. Наиболее предпочтительно в данном варианте осуществления изобретения R¹⁷ означает 6-членное кольцо, имеющее от 1 до 2 атомов азота, которое необязательно замещено метилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R¹⁷ означает гетероарил, представляющий конденсированную 6,5-членную кольцевую систему, выбираемую из группы, включающей бензотиазол и бензоксазол, которая необязательно замещена 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей водород, CF₂, OR²⁰, С_1-3 алкил или арил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген или CF₃, и предпочтительно необязательно замещены метилом.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения R²⁰ выбирают из группы, включающей Н, С_1-15 алкил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, алкил, моноалкиламино, диалкиламино, алкилциано, -О-С_1-6 алкил или CF₃. R²⁰ выбирают из группы, включающей Н, С_1-5 алкил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, -ОМе или CF₃. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения R²⁰ выбирают из группы, включающей Н, С_1-3 алкил или арил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, -ОМе и CF₃. Наиболее предпочтительно R²⁰ выбирают из группы, включающей Н или С_1-3 алкил и особенно предпочтительно Н или метил.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения R²² выбирают из группы, включающей С_1-15 алкил, арил или гетероарил, где алкильные и арильные заместители необязательно замещены 1 заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, алкил, моноалкиламино, диалкиламино, алкиламид, ариламид, гетероариламид, CN, O-C_1-6 алкил, CF₃ или гетероарил.

Наиболее предпочтительный вариант осуществления данного изобретения относится к соединению замещенного пиперазина, выбираемому из группы, включающей

N-(2,6-диметилфенил)-2-(4-{2-гидрокси-3-[2-(3-трифторметилфенил)бензоксазол-5-илокси]пропил}пиперазин-1-ил)ацетамид,

2-{4-[3-(бензотиазол-2-илокси)-2-гидроксипропил]пиперазин-1-ил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазин-1-ил}ацетамид,

амид 4-(3-{4-[(2,6-диметилфенилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксипропокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,

2-{4-[3-(бензотиазол-6-илокси)-2-гидроксипропил]пиперазин-1-ил}-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-6-илокси)пропил]пиперазин-1-ил}ацетамид,

N-(2,6-диметилфенил)-2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]-3,5-диметилпиперазин-1-ил}ацетамид,

2-{4-[2-гидрокси-3-(2-метилбензотиазол-5-илокси)пропил]пиперазин-1-ил}-N-(4-гидроксифенил)ацетамид,