Соединения, способ получения соединения, фармацевтическая композиция

Соединения, способ получения соединения, фармацевтическая композиция

Реферат

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, их получению и их применению в качестве лекарственных средств.

Одним из объектов изобретения является соединение формулы

в свободной форме или в форме соли или сольвата, где

Аr обозначает группу формулы

R¹ обозначает водород, гидрокси или алкокси,

R² и R³ каждый независимо друг от друга обозначает водород или алкил,

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо друг от друга обозначает водород, галоген, циано, гидрокси, алкокси, арил, алкил, алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или одной или несколькими гидрокси- или алкоксигруппами, алкил, включающий один или несколько гетероатомов, алкенил, триалкилсилил, карбокси, алкокси-карбонил или –CONR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² каждый независимо друг от друга обозначает водород или алкил, или R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶, или R⁶ и R⁷ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают карбоциклическое или гетероциклическое кольцо,

R⁸ обозначает галоген, -OR¹³, -CH₂OR¹³ или -NHR¹³, где R¹³ обозначает водород, алкил, алкил, включающий один или несколько гетероатомов, -COR¹⁴, где R¹⁴ обозначает водород, -N(R¹⁵)R¹⁶, алкил или алкил, включающий один или несколько гетероатомов, или арил и R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкил или алкил, включающий один или несколько гетероатомов, или R¹³ обозначает -C(=NH)R¹⁷, -SOR¹⁷ или -SO₂R¹⁷, где R¹⁷ обозначает алкил или алкил, включающий один или несколько гетероатомов, и R⁹ обозначает водород, или R⁸ обозначает -NHR¹⁸, где -NHR¹⁸ и R⁹ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают 5- или 6-членный гетероцикл,

R¹⁰ обозначает -OR¹⁹ или -NHR¹⁹, где R¹⁹ обозначает водород, алкил, алкил, включающий один или несколько гетероатомов, или -COR²⁰, где R²⁰ обозначает –N(R²¹)R²², алкил или алкил, включающий один или несколько гетероатомов, или арил, и R²¹ и R²² каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкил или алкил, включающий один или несколько гетероатомов,

Х обозначает галоген или галометил или алкил,

Y обозначает углерод или азот,

n равно 1 или 2,

р равно нулю, когда Y обозначает азот, или 1, когда Y обозначает углерод,

q и r каждое равно нулю или 1, сумма q+r равна 1 или 2; и атом углерода, отмеченный звездочкой *, находится в R- или S-конфигурации, или их смесь, когда R¹ обозначает гидрокси или алкокси.

Понятия, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения:

“Алкил” обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, который может представлять собой, например, C₁-С₁₀алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил с прямой или разветвленной цепью, гексил с прямой или разветвленной цепью, гептил с прямой или разветвленной цепью, нонил с прямой или разветвленной цепью или децил с прямой или разветвленной цепью. Предпочтительно алкил обозначает С₁-С₄алкил. Алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или одной или несколькими гидрокси- или алкоксигруппами, может представлять собой любую из указанных выше C₁-С₁₀алкильных групп, замещенных одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора или хлора, одной или несколькими гидроксигруппами или одной или несколькими C₁-С₁₀, предпочтительно С₁-С₄алкоксигруппами.

“Алкил, включающий один или несколько гетероатомов” обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, например C₁-С₁₀алкил, в котором одна или несколько пар атомов углерода связаны посредством -О-, -NR-, -S-, -S(=О) или -SО₂-, где R обозначает водород или C₁-С₁₀ (предпочтительно С₁-С₄) алкил. Такими предпочтительными группами являются алкоксиалкильные группы, предпочтительно C₁-С₄алкокси-С₁-С₄ алкильные группы.

“Алкокси” обозначает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью и может представлять собой, например, C₁-С₁₀алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, или пентокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси или децилокси с прямой или разветвленной цепью. Предпочтительно алкокси представляет собой С₁-C₄алкокси.

“Алкенил” обозначает алкенил с прямой или разветвленной цепью, который может быть незамещенным или может быть замещен, например, одним или несколькими атомами галогена или одной или несколькими алкоксигруппами и может представлять собой, например, C₂-С₁₀алкенил, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил или пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил или деценил с прямой или разветвленной цепью. Предпочтительно алкенил представляет собой С₂-С₄алкенил.

“Арил” обозначает незамещенный или замещенный арил, например, незамещенный фенил или нафтил или фенил или нафтил, замещенный одним или несколькими, например 1-4 заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₄алкил, гидрокси, С₁-С₄алкокси, галоген или галоС₁-С₄алкил. Предпочтительно арил обозначает незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₄алкил или галоген.

“Алкилен” обозначает алкилен с прямой или разветвленной цепью, который может представлять собой, например, C₁-С₁₀алкилен, такой как метилен, этилен, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен, октилен, нонилен или децилен. Предпочтительно алкилен обозначает С₁-С₄алкилен.

“Алкенилен” обозначает алкенилен с прямой или разветвленной цепью, который может представлять собой, например, C₂-С₁₀алкенилен, такой как винилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексениленин, гептенилен, октенилен, ноненилен или деценилен. Предпочтительно алкенилен обозначает С₂-С₄алкенилен.

В формуле I, n равно 1 или 2, т.е. в кольце, сконденсированном с указанным бензольным кольцом, присутствуют 2 или 4 СН₂-группы, поэтому кольцо представляет собой либо 5-членное, либо 7-членное кольцо.

Группа Аr в формуле II, в которой R⁸ обозначает -NHR¹⁸, и -NHR¹⁸ и R⁹ вместе обозначают 5- или 6-членный гетероцикл, может представлять собой, например, группу, в которой Y обозначает атом углерода, R⁸ обозначает -NHR¹⁸ и -NHR¹⁸ и R⁹ вместе обозначают группу формулы -NH-CO-R²³-, где R²³ обозначает алкилен, алкенилен или алкиленоксигруппу, группу формулы -NH-SO₂-R²⁴, где R²⁴ обозначает алкиленоксигруппу, группу формулы -NH-R²⁵(COOR²⁶)-, где R²⁵ обозначает алкилен или алкенилен и R²⁶ обозначает алкил, или группу формулы -NH-CO-NH или -NH-CO-S-,

R¹⁰ обозначает -OR¹⁹, где R¹⁹ имеет указанные выше значения, Х обозначает алкил, р равно 1, q равно 1 и r равно нулю или 1.

Алкиленовая, алкениленовая и алкиленоксигруппы предпочтительно имеют 1-4 атома углерода.

Предпочтительные группы Аr формулы II, в которых R⁸ обозначает -NHR¹⁸, и -NHR¹⁸ и R⁹ вместе обозначают 5- или 6-членный гетероцикл, включают группы, в которых

Y обозначает углерод, R⁸ обозначает –NHR¹⁸ и -NHR¹⁸ и R⁹ вместе обозначают группу формулы -NH-CO-C(R²⁷)=C(R²⁸) или -NH-CO-CH₂-O-, или -NH-CO-CH₂-, или -NH-SO₂-CH₂-O-, или -NH-C(COOR²⁶)=CH-, или -NH-CO-NH-, или -NH-CO-S-, где R²⁷ и R²⁸ каждый независимо друг от друга обозначает водород или С₁-С₄алкил и R²⁶ обозначает С₁-С₄алкил, R¹⁰ обозначает -ОН, Х обозначает С₁-С₄алкил, р равно 1, q равно 1 и r равно нулю или 1.

Более предпочтительные группы Аr формулы II, где R⁸ обозначает -NHR¹⁸ и -NHR¹⁸ и R⁹ вместе обозначают 5- или 6-членный гетероцикл, включают группы формул

в которых R²⁹, R³⁰ и R³¹ каждый независимо друг от друга обозначает водород или С₁-С₄алкил,

в которой Z обозначает -О-, -NH или -S-.

Группа Аr формулы II, в которой R⁸ обозначает галоген и R⁹ обозначает водород, может представлять собой, например, группу формулы II, в которой Y обозначает углерод, R⁸ обозначает галоген, предпочтительно хлор, R⁹ обозначает водород, R¹⁰ обозначает -NHR¹⁸, где R¹⁸ обозначает водород или С₁-С₄алкил, предпочтительно водород или метил, Х обозначает галоген или галометил, предпочтительно хлор или трифторметил, и р, q и r каждое равно 1. Среди этих групп предпочтительные группы Аr включают группы формул

Группа Аr формулы II, в которой R⁸ обозначает -OR¹³ и R⁹ обозначает водород, может представлять собой, например, группу формулы II, в которой Y обозначает углерод, R⁸ обозначает -OR¹³, где R¹³ обозначает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, -COR¹⁴, где R¹⁴ обозначает С₁-С₄алкил, С₆-С₁₀арил или –N(R¹⁵)R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо друг от друга обозначает водород или С₁-С₄алкил, R¹⁰ обозначает -OR¹⁹ или -NHR¹⁹, где R¹⁹ обозначает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил или -COR²⁰, где R²⁰ обозначает –N(R²¹)R²², С₁-С₄алкил, C₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил или С₆-С₁₀арил и R²¹ и R²² каждый независимо друг от друга обозначает водород или С₁-С₄алкил, р и q каждое равно 1 и r равно нулю. Среди таких групп предпочтительные группы Аr включают группы формул

Группа Аr формулы II, в которой R⁸ обозначает –CH₂OR¹³, может представлять собой, например, группу формулы II, в которой Y обозначает углерод, R⁸ обозначает -CH₂OR¹³, где R¹³ обозначает водород, C₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, R⁹ обозначает водород, R¹⁰ обозначает -OR¹⁹, где R¹⁹ обозначает водород, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил или R¹⁰ обозначает -NHR¹⁹, где R¹⁹ обозначает водород, C₁-С₄алкил или -COR²⁰, где R²⁰ обозначает С₁-С₄алкил, С₆-С₁₀арил или –N(R²¹)R²², где R²¹ и R²² каждый независимо друг от друга обозначает водород или С₁-С₄алкил, р и q каждое равно 1 и r равно нулю; или группу формулы, в которой Y обозначает азот, R⁸ обозначает –CH₂OR¹³, где R¹³ обозначает водород, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, R¹⁰ обозначает -OR¹⁹, где R¹⁹ обозначает водород, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, р и r равны нулю и q равно 1. Среди таких групп предпочтительные группы Аr включают группы формул

Группа Аr формулы II, в которой R⁸ обозначает -NHR¹³, может представлять собой, например, группу формулы II, в которой Y обозначает углерод, R⁸ обозначает -NHR¹³, где R¹³ обозначает водород, C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкил, включающий 1-3 гетероатома, -COR¹⁴, где R¹⁴ обозначает водород, C₁-С₁₀алкил или C₁-С₁₀алкил, включающий 1-3 гетероатома, или R¹³ обозначает -C(=NH)R¹⁷, -SOR¹⁷ или -SO₂R¹⁷, где R¹⁷ обозначает C₁-С₁₀алкил или C₁-С₁₀алкил, включающий 1-3 гетероатома, R⁹ обозначает водород, R¹⁰ обозначает -OR¹⁸, где R¹⁸ обозначает водород, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, р и q каждое равно 1 и r равно нулю. Среди таких групп предпочтительные группы Аr включают группы формулы

прежде всего группы, где R¹³ обозначает водород, С₁-С₄алкил, -COR¹⁴, где R¹⁴ обозначает водород или С₁-С₄алкил, или R¹³ обозначает -SO₂R¹⁷, где R¹⁷ обозначает С₁-С₄алкил.

Наиболее предпочтительными группами Аr являются группы указанных выше формул III, IV, V, XII и XV.

Группа R¹ в формуле I может представлять собой, например, водород, гидрокси- или С₁-С₄алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, изо-пропокси, н-бутокси или трет-бутокси. Предпочтительно R¹ обозначает гидрокси.

Когда R¹ обозначает гидрокси или алкокси, атом углерода в формуле I, отмеченный звездочкой *, предпочтительно находится в R-конфигурации.

Группы R² и R³ в формуле I могут, например, каждая независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₄алкил, например, метил или этил. Наиболее предпочтительно R² обозначает водород и R³ обозначает водород или метил.

Группы R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ в формуле I могут, например, каждая независимо друг от друга обозначать водород, хлор, фтор, хлорметил, трифторметил, гидрокси, C₁-С₁₀алкокси, C₁-С₁₀алкил, C₁-С₁₀алкил, включающий один или несколько атомов кислорода или серы или одну или несколько групп NH, SO или SO₂, С₂-С₄алкенил, триметилсилил, триэтилсилил, фенил, карбокси, С₁-С₄алкоксикарбонил, -СONR¹¹R¹² (где R¹¹ и R¹² каждый независимо друг от друга обозначает водород или C₁-С₄алкил), или R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶ или R⁶ и R⁷, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут обозначать 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, которое предпочтительно представляет собой циклоалифатическое кольцо, предпочтительно насыщенное, или 5- или 6-членное О-гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома кислорода. Предпочтительно R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо друг от друга обозначает водород или представляют собой такие группы, что бензольное кольцо, к которому они присоединены, является симметрично замещенным, т.е. либо (а) R⁴ и R⁷ являются одинаковыми и R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или вместе обозначают симметричное кольцо, либо (б) R⁴ и R⁵ вместе и R⁶ и R⁷ вместе обозначают одинаковые кольца. Более предпочтительно R⁴ и R⁷ являются одинаковыми и каждый обозначает водород, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси и либо R⁵ и R⁶ являются одинаковыми и каждый обозначает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси или C₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, либо R⁵ и R⁶ вместе обозначают -(CH₂)_s- или -O(CH₂)_tO-, где s равно 3 или 4 и t равно 1 или 2.

Наиболее предпочтительные соединения по изобретению включают соединения формулы I, в которых Аr обозначает группу формулы III, IV, V, XII или XV, R¹ обозначает гидрокси, R² и R³ обозначают водород и R⁴ и R⁷ являются одинаковыми и каждый обозначает водород, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси и либо R⁵ и R⁶ являются одинаковыми и каждый обозначает водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, либо R⁵ и R⁶ вместе обозначают -(СН₂)₄- или -O(СН₂)₂O-, в свободной форме или в форме соли или сольвата. В таких соединениях атом углерода в формуле I, обозначенный звездочкой *, предпочтительно находится в R-конфигурации. Конкретные наиболее предпочтительные соединения описаны ниже в примерах.

Соединения формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли, прежде всего фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения формулы I включают соли неорганических кислот, например, галогенводородных кислот, таких как фтористоводородная кислота, соляная кислота: бромистоводородная кислота или йодистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота; и органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, бензойная кислота, орто-гидроксибензойная кислота, пара-гидроксибензойная кислота, пара-хлорбензойная кислота, дифенилуксусная кислота, трифенилуксусная кислота, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота, 3-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота, алифатические оксикислоты, такие как молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или яблочная кислота, дикарбоновые кислоты, такие как фумаровая кислота, малеиновая кислота или янтарная кислота, и сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота. Такие соли могут быть образованы из соединений формулы I с помощью известных методов получения солей.

Пригодными сольватами являются фармацевтически приемлемые сольваты, предпочтительно гидраты.

В настоящем изобретении также предложен способ получения соединений формулы I в свободной форме или в форме соли или сольвата. Они могут быть получены способом, который заключается в том, что: (а) для получения соединения, где R¹ обозначает гидрокси, либо

(I) подвергают взаимодействию соединение формулы

с соединением формулы

где Аr¹ обозначает Аr, как определено выше в настоящем описании, или ее защищенную форму, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и n имеют указанные выше значения и R³² обозначает водород или аминозащитную группу, либо (II) восстанавливают соединение формулы

где Ar¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют указанные выше значения, с превращением указанной кетогруппы в группу -СН(ОН)-; или

(б) для получения соединения, где R¹ обозначает водород, восстанавливают соответствующее соединение формулы I, где R¹ обозначает гидрокси; или

(в) для получения соединения формулы I, где R¹ обозначает алкокси, либо (I) осуществляют O-алкилирование соответствующего соединения формулы I, где R¹ обозначает гидрокси, либо (II) подвергают взаимодействию соответствующее соединение, содержащее вместо R¹ уходящую группу, со спиртом формулы R¹H, где R¹ обозначает алкокси;

и необязательно превращают образовавшееся соединение формулы I в защищенной форме в соответствующее соединение в незащищенной форме;

и выделяют образовавшееся соединение формулы I в свободной форме или в форме соли или сольвата.

Вариант (а)(I) способа может быть осуществлен с помощью известных методов проведения реакций между эпоксидом и амином. Как правило, взаимодействие проводят без использования растворителя или в инертном растворителе, например, в углеводороде, таком как толуол, или в спирте, таком как н-бутанол. Температура реакции обычно находится в диапазоне от 25 до 200°С, предпочтительно от 80 до 150°С. Температура может быть достигнута путем обычного нагревания или с помощью микроволнового излучения.

Вариант (а)(II) способа может быть осуществлен с помощью известных методов, например, путем взаимодействия с борогидридом натрия в стандартных условиях.

Вариант (б) способа может быть осуществлен с помощью известных методов, используемых для восстановления вторичных спиртов до углеводородов. Вариант (в)(I) способа может быть осуществлен с помощью известных методов O-алкилирования, например, путем взаимодействия с алкилирующим агентом, таким как галоалкил, в стандартных условиях. Вариант (в)(II) способа может быть осуществлен с помощью известных методов проведения реакций бензильного замещения, при этом уходящая группа может представлять собой, например, тозилат, мезилат, галоген или гидроксигруппу.

Соединения формулы I в свободной форме могут быть превращены стандартным методом в формы соли или сольвата и наоборот.

Соединения по изобретению могут быть выделены из реакционной смеси и очищены стандартным методом. Изомеры, такие как энантиомеры, могут быть получены стандартным методом, например, фракционированной кристаллизацией или путем асимметричного синтеза из соответствующих асимметрично замещенных, например, оптически активных, исходных продуктов.

Соединения формулы XVI являются известными соединениями или могут быть получены методами, аналогичными тем, которые применяются для получения известных соединений, например, методами, описанными в Journal of Medicinal Chemistry, 30, 1563-1566, 1987. Соединения формулы XVI, в которых атом углерода, отмеченный звездочкой *, является хиральным, могут быть получены из соединения формулы

где Аr¹ и R² имеют указанные выше значения и L обозначает уходящую группу или группу, описанную в WO 95/25104.

В альтернативном варианте соединения формулы XVI могут быть получены путем эпоксидирования соединения формулы

где Аr¹ и R² имеют указанные выше значения, с помощью стандартных методов, таких как методы, описанные ниже в примерах.

Соединения формулы XX являются известными или могут быть получены с помощью методов, аналогичных методам, применяемым для получения известных соединений, например, методами, описанными ниже в примерах.

Соединения формулы XVII являются известными или могут быть получены методами, аналогичными методам, используемым для получения известных соединений. R³², обозначающая аминозащитную группу в формуле XVII, может представлять собой известную группу, например, описанную в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons Inc, 2-е издание, 1991, предпочтительно бензил или трифторацетил.

Соединения формулы XVII, где R³ обозначает водород, могут быть получены, например, путем восстановления оксима формулы

где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и n имеют указанные выше значения. Восстановление может быть осуществлено стандартными методами восстановления оксимов до аминов. Например, восстановление может быть проведено путем каталитического гидрирования, предпочтительно с использованием в качестве катализатора палладия на угле. Гидрирование может быть проведено с помощью известных методов, например, согласно методам, описанным у R.D.Sindelar и др., J. Med. Chem., 25(7), 858-864 (1982). Оксимы формулы XXI могут быть получены согласно методам, описанным у Sindelar и др. (см. выше), или аналогичными методами.

Соединения формулы XVII, где R⁴ и R⁷ обозначают водород, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы

с соединением формулы

где R³, R⁵, R⁶, R³² и n имеют указанные выше значения. Реакция может быть осуществлена в присутствии катализатора, такого как хлорид трис(трифенилфосфин)родия. Температура реакции может составлять, например, от 60 до 120°С. Реакцию, как правило, проводят в инертном растворителе, например, этаноле, при этом температура реакции, как правило, близка к температуре дефлегмации растворителя. Реакция может быть проведена с помощью известных методов, например, согласно методам, описанным в WO 96/23760. Если R⁵ и R⁶ обозначают триалкилсилил, то взаимодействие между соединениями формул XXII и XXIII может быть осуществлено в присутствии катализатора на основе комплекса металл-карбонил, например, с помощью метода, описанного у К.Р.С.Vollhardt и R.Hillard, J.Am.Chem. Soc., 99(12), 4058, 1977 или аналогичным методом. Соединения формулы XXII могут быть получены согласно методу, описанному в WO 96/23760 или аналогичными методами. Соединения формулы XXIII являются известными или могут быть получены известными методами.

Соединения формулы ХVII, где R³ обозначает алкил, прежде всего метил, и n равно 1, могут быть получены путем аминирования соответствующего 2-алкилиндан-1-она с использованием аммиака и Ka₃FeCN₆, например, с помощью метода, описанного у Fornum и Carlson, Synthesis, 191,1972.

Описанные выше соединения формулы XVII, где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой такие группы, что бензольное кольцо, к которому они присоединены, является симметрично замещенным, являются новыми в отличие от соединений, где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R³⁰ каждый обозначает водород, где R⁴ и R⁷ обозначают метил или метокси, когда R⁵, R⁶ и R³⁰ каждый обозначает водород, и где R⁴, R⁷ и R³⁰ обозначают водород, когда R⁵ и R⁶ каждый обозначает гидрокси, фтор или хлор. В частности, новыми являются предпочтительные промежуточные продукты формулы XVII, где (I) R⁴ и R⁷ каждый обозначает водород и либо R⁵ и R⁶ каждый обозначает С₂-С₄алкил, С₂-С₄алкокси, С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, либо R⁵ и R⁶ вместе обозначают -(CH₂)_s- или -O(CH₂)_tO-, где s равно 1-4 и t равно 1 или 2; или (II) R⁴ и R⁷ каждый обозначает С₂-С₄алкил или C₂-С₄алкокси и либо R⁵ и R⁶ каждый обозначает водород, С₁-С₄алкил, C₁-С₄алкокси и либо R⁵ и R⁶ каждый обозначает водород, С₁-С₄алкил, C₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, либо R⁵ и R⁶ вместе обозначают -(CH₂)_s- или -O(CH₂)_tO-, где s равно 1-4 и t равно 1 или 2.

Соединения формулы XVIII являются новыми соединениями, которые могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы

где Аr¹ имеет указанные выше значения и Hal обозначает атом галогена, предпочтительно хлор или бром, с соединением указанной выше формулы XVII. Реакция может быть осуществлена с помощью стандартных методов, например, с помощью методов, описанных у Yoshizaki и др., J. Med. Chem, 19(9), 1138-42 (1976).

При необходимости на любой соответствующей стадии описанных выше процессов может быть осуществлена защита любых реакционно-способных групп. В качестве защитной группы, как правило, используют обычно применяемую в данной области группу и она может быть введена и удалена с помощью стандартного метода. Например, если гидроксигруппу в Аr¹ защищают с помощью бензильной группы, то последняя может быть удалена путем каталитического гидрирования в присутствии палладия на угле с помощью стандартных методов, таких как методы, описанные в примерах.

Соединения формулы I в свободной форме, в форме соли или сольвата могут применяться в качестве лекарственных средств. Таким образом, изобретение также относится к соединению формулы I в свободной форме, в форме соли или сольвата, предназначенному для применения в качестве лекарственного средства. Соединения формулы I в свободной форме, в форме соли или сольвата могут применяться в качестве лекарственных средств. Таким образом, изобретение также относится к соединению формулы I в свободной форме, в форме соли или сольвата, предназначенному для применения в качестве лекарственного средства. Соединения формулы I в свободной форме, в форме соли или сольвата, называемые ниже в настоящем описании как “агенты по изобретению”, обладают выраженной активностью в качестве агонистов (β2-адренорецептора. Активность в качестве β2-агонистов, начало действия и продолжительность действия агентов по изобретению могут быть изучены с помощью анализа in vitro с использованием полосок трахей морских свинок согласно методу, описанному у R.A.Coleman и А.Т.Nials, J.Pharmacol. Methods, 21(1), 71-86 (1989). Способность к связыванию и избирательность в отношении β2-адренорецептора по сравнению с β1-адренорецептором могут быть оценены с помощью классического анализа связывания с использованием фильтрации согласно методу, описанному в Current Protocols in Pharmacology (S.J.Enna (главный редактор) и др., John Wiley & Son, Inc, 1998), или путем оценки уровня цАМФ в клетках, экспрессирующих β2- или β1-адренорецептор, согласно методу, описанному у В. January и др., British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998).

Агенты по изобретению в целом характеризуются быстрым началом действия и они обладают продолжительным стимулирующим действием на β2-адренорецептор, соединения из приведенных ниже в настоящем описании примеров имеют значения Ki (β2) порядка 0,1-1000 нМ, имеют продолжительность действия от приблизительно 1 до более чем 12 ч и обладают избирательностью в отношении β2-адренорецептора по сравнению с β1-адренорецептором от 1,5 до 500. Например, соединения из примеров 1, 2, 4, 5, 6, 8 и 27 характеризуются активностями связывания с β2 и β1, которые определяли на основе измерения уровней цАМФ в клетках, экспрессирующих β2- и β1-адренорецепторы, и которые выражали в виде значений ЕС₅₀ (β2/β1) (в нМ), составляющими 0,92/9,52, 0,23/1,25, 6,07/14,5, 0,79/6,10, 0,3/3,60, 0,57/8,46 и 0,012/0,5 соответственно. Соединения из примеров 2, 4, 5, 27 и 29 по результатам анализа с использованием полосок трахей морских свинок имеют времена Т(50%) (в минутах), которые составляют >400 при концентрации 71нМ, 82 при 100нМ, 444 при 100нМ, 222 при 1,0нМ и 279 при 10нМ соответственно, где Т(50%) обозначает время, необходимое для ингибирования напряжения, которое требуется для перехода от сокращения до расслабления, на 50% от его максимальной величины.

Благодаря своей β2-агонистической активности агенты по изобретению могут применяться для лечения любого состояния, которое может предупреждаться или облегчаться путем активации β2-адренорецептора. Поскольку они обладают избирательной β2-агонистической активностью, характеризующейся продолжительным действием, агенты по изобретению могут применяться для релаксации гладкой мускулатуры бронхов и ослабления бронхостеноза. Ослабление бронхостеноза может быть оценено на моделях, например, путем исследования in vivo на плетизмографических моделях, описанных у Chong и др., J. Pharmacol.Toxicol. Methods, 39, 163-168 1998, Hammelmann и др., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 156, 766-775, 1997, а также на аналогичных моделях. Таким образом, агенты по изобретению могут применяться при лечении обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей. Принимая во внимание их продолжительное действие при лечении таких болезней, оказывается возможным вводить агенты по изобретению один раз в день. Согласно еще одному объекту агенты по изобретению отличаются тем, что они оказывают слабые побочные действия, характерные для β2-агонистов, приводящие, например, к тахикардии, тремору и возбужденному состоянию, вследствие чего они могут применяться для неотложного (экстренного) лечения, а также для профилактического лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей.

Лечение болезней согласно изобретению может быть симптоматическим или профилактическим. Воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, для лечения которых может использоваться настоящее изобретение, включают астму любого типа и происхождения, в том числе наследственную (эндогенную) и приобретенную (экзогенную) астму. Понятие “лечение астмы” также относится к лечению пациентов возраста менее 4 или 5 лет, которые имеют симптомы стридора и в отношении которых поставлен диагноз или может быть поставлен диагноз “страдающего стридором ребенка”, т.е. пациентов, относящихся к имеющей большое медицинское значение категории пациентов, которых в настоящее время часто называют астматиками с начальной или ранней стадией астмы. (Для простоты это конкретное астматическое состояние называют “синдромом страдающего стридором ребенка”).

Эффективность профилактического лечения астмы может быть выявлена по уменьшению частоты или серьезности симптоматических приступов, например, острых приступов астмы или приступов бронхостеноза, улучшению функции легких или снижению повышенной реактивности дыхательных путей. Кроме того, она может быть оценена по уменьшению частоты применения других средств симптоматического лечения, т.е. лечения, предназначенного для ограничения или устранения симптоматических приступов, если они возникают, например, применения противовоспалительных средств (например, кортикостероидов) или бронхолитических средств. Профилактическая эффективность в отношении астмы наиболее наглядно проявляется для пациентов, склонных к так называемому “утреннему погружению”. “Утреннее погружение” представляет собой астматический синдром, которым страдает определенный процент астматиков, характеризующийся приступом астмы, например, приблизительно между 4 и 6 часами утра, т.е. в промежуток времени, достаточно отдаленный от времени, когда ранее производилось какое-либо симптоматическое лечение астмы.

Другие воспалительные или обструктивные заболевания или состояния дыхательных путей, для лечения которых может использоваться настоящее изобретение, включают респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), хроническое обструктивное заболевание легких или дыхательных путей (ХОЗЛ или ХОЗДП), в том числе хронический бронхит или связанную с ним одышку, эмфизему, а также обострение реактивности дыхательных путей вследствие лечения с использованием других лекарственных средств, в частности, лечения с использованием других лекарственных средств, вводимых путем ингаляции. Изобретение также может применяться для лечения бронхита любого типа или происхождения, например, острого, арахидоидного, катарального, крупозного, хронического или гнойного туберкулезного бронхита. Другие воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, для лечения которых может применяться настоящее изобретение, включают пневмокониоз (воспалительное, как правило профессиональное заболевание легких, часто сопровождающееся закупоркой дыхательных путей, которое может быть хроническим или острым и которое связано с постоянным вдыханием пыли) любого типа и происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.

Благодаря своей β2-агонистической активности агенты по изобретению также могут применяться для лечения состояния, которое требует релаксации гладкой мускулатуры матки или сосудистой системы. Так, они могут применяться для предупреждения или облегчения преждевременных родовых схваток при беременности. Они также могут применяться для лечения хронической и острой крапивницы, псориаза, аллергического конъюнктивита, актинита, сенной лихорадки и мастоцитоза.

Агенты по изобретению могут также применяться в качестве вспомогательных терапевтических средств в сочетании с противовоспалительными или бронхолитическими лекарственными средствами, прежде всего для лечения указанных выше обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, например, в качестве потенцирующих средств для усиления терапевтической активности таких лекарственных средств или в качестве средств для уменьшения требуемых доз или возможного побочного действия таких лекарственных средств. Агент по изобретению может быть смешан с противовоспалительным или бронхолитическим лекарственным средством с получением определенной фармацевтической композиции или он может вводиться индивидуально до, одновременно или после введения противовоспалительного или бронхолитического лекарственного средства. Такие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, прежде всего глюкокортикостероиды, такие как будесонид, бекламетазон, флутиказон или мометазон и агонисты рецептора допамина, такие как каберголин, бромокриптин или ропинерол. Такие бронхолитические лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые агенты, в частности бромид ипратропия, бромид окситропия и бромид тиотропия.

Комбинации агентов по изобретению и стероидов могут применяться, например, для лечения ХОЗЛ или, в частности, астмы. Комбинации агентов по изобретению и антихолинергических или антимускариновых агентов или агонистов рецептора допамина могут применяться, например, для лечения астмы