Новый способ получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-(2r, 4r)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4- фенил-1-h-пи ррол-3- карбоновой кислоты

Новый способ получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-(2r, 4r)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4- фенил-1-h-пи ррол-3- карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Описан улучшенный способ получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты путем синтеза, в котором метилцианоацетат превращают в желаемый продукт в восемь или менее стадий, а также описаны другие ценные промежуточные соединения, применяемые в данном способе.

Уровень техники

Фениламид 5-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты представляет собой ценное промежуточное соединение, применяемое в синтезе Lipitor® (аторвастатина кальция), известного под химическим названием тригидрат кальциевой соли (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β ,δ -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты. Указанное выше соединение полезно в качестве ингибитора редуктазы фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (редуктазы HMG-CoA) и, таким образом, полезно в качестве гиполипидемического и/или гипохолестеринемического агента.

В патенте США №4681893, который включен в данное описание посредством ссылки, описаны некоторые транс-6-[2-(3- или 4-карбоксамидо-замещенные-пиррол-1-ил)алкил]-4-гидроксипиран-2-оны, включая транс(±)-5-(4-фтрофенил)-2-(1-метилэтил)-N,4-дифенил-1-[(2-тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид.

В патенте США №5273995, который включен в данное описание посредством ссылки, описан энантиомер, имеющий (R,R) форму кислоты с разомкнутым кольцом транс-5-(4-фторфенил)-2-(1-метилэтил)-N,4-дифенил-1-[(2-тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид, т.е. [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β ,δ -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановая кислота.

В патентах США №№5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5397792; 5342952; 5298627; 5446054; 5470981; 5489690; 5489691; 5510488; 5998633 и 6087511, которые включены в данное описание посредством ссылок, описаны различные способы и ключевые промежуточные соединения для получения аторвастатина.

Кристаллические формы аторвастатина кальция описаны в патентах США №№5969156 и 6121461, которые включены в данное описание посредством ссылок.

Способ синтеза с получением фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты описан в патенте США №5273995.

Асимметричное восстановление β -кетоэфиров, а также β -дикетонов, представляет собой превращение, хорошо известное в органическом синтезе. Однако сложность данных реакций возрастает в случае 1,3,5-трикарбонильных систем, причем в результате часто получают плохой выход и плохую стереоселективность. Фактически, исследования, проведенные Saburi (Tetrahedron, 1997, 1993; 49) и Carpentier (Eur. J. Org. Chem. 1999; 3421) независимо показали, что диастерео- и/или энантиоселективность при асимметричном гидрировании дикетоэфира является низкой или средней. Более того, тот факт, что способы известного уровня техники требуют гидрирования при высоком давлении и значительного времени реакции, делает такие способы непрактичными и неподходящими для промышленных производственных процессов.

Однако было неожиданно обнаружено, что сложные эфиры диола данного изобретения, сложные эфиры (R)-7-[2-(4-фторфенил)-5-изопропил-3-фенил-4-фенилкарбамоилпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты, могут быть получены непосредственно из соответствующих 1,3,5-трикарбонильных предшественников с высокой стереоселективностью посредством легкой и эффективной реакции асимметрического гидрирования, катализируемой рутением, с применением хиральных нерацемических дифосфиновых лигандов в присутствии вторичных активирующих агентов, таких как протоновые кислоты.

Объектом данного изобретения является краткий и эффективный способ получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты. Данный способ позволяет избежать применения дорогих хиральных исходных веществ (этилового эфира (R)-4-циано-3-гидрокси-масляной кислоты) и низкотемпературного диастереоселективного восстановления борана. Более того, ключевая стадия конденсации Паал-Кнорра, общая для настоящего способа и способов известного уровня техники, улучшена посредством значительного снижения времени реакции.

Таким образом, способ данного изобретения имеет значительные преимущества по сравнению со способами известного уровня техники и применим для синтеза в промышленных масштабах.

Краткое описание изобретения

Следовательно, первый аспект данного изобретения включает улучшенный способ получения соединения формулы (13)

который включает:

Стадию (а) взаимодействия соединения формулы (1)

где R является алкилом, арилом, арилалкилом или гетероарилом, в растворителе, с соединением формулы (2)

где R¹ является –XR, где

Х является О,

S или

Se, или R¹ является

где R² или R³ независимо являются

алкилом,

циклоалкилом,

арилалкилом или

арилом, или

R² и R³ вместе являются

-(СН₂)₄-,

-(СН₂)₅-,

-(CH(R⁴)-CH₂)₃-,

-(CH(R⁴)-CH₂)₄-,

-(CH(R⁴)-(CH₂)₂-CH(R⁴))-,

-(CH(R⁴)-(CH₂)₃-CH(R⁴))-,

-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-,

-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH₂-,

-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH(R⁴)-

где R⁴ является алкилом, имеющим 1-4 атома углерода, А является О, S или N, и R, такой как определено выше, с получением соединения формулы (3)

где R¹, такой как определено выше;

Стадию (b) взаимодействия соединения формулы (3) с водородом в присутствии катализатора и сильной кислоты, в растворителе, с получением соединения формулы (4)

где Y является Cl, Br, TsO, MsO или HSO₄ и R¹, такой как определено выше;

Стадию (с) взаимодействия соединения формулы (4) с основанием в растворителе с последующим добавлением соединения формулы (5)

где R, такой как определено выше, в растворителе, с получением соединения формулы (6)

где R и R¹ такие, как определено выше;

Стадию (d) взаимодействия соединения формулы (6) с соединением формулы (7)

в растворителе с удалением воды с получением соединения формулы (8)

где R¹, такой как определено выше;

Стадию (е) взаимодействия соединения формулы (8) с соединением формулы (9)

где М является натрием, литием, калием, цинком, магнием, медью, кальцием или алюминием и R¹, такой как определено выше, в растворителе, в присутствии сильного основания, с получением соединения формулы (10)

где R¹, такой как определено выше;

Стадию (f) взаимодействия соединения формулы (10) с водородом в присутствии катализатора, в растворителе, в присутствии кислоты, с получением соединения формулы (11)

где R¹, такой как определено выше, или соединения формулы (11а)

Стадию (g) взаимодействия соединения формулы (11b)

где R^1a является ОН, -XR, где

Х является О,

S или

Se, или R^1а является

где R² или R³ независимо являются

алкилом,

циклоалкилом,

арилалкилом или

арилом, или

R² и R³ вместе являются

-(СН₂)₄-,

-(СН₂)₅-,

-(CH(R⁴)-CH₂)₃-,

-(CH(R⁴)-CH₂)₄-,

-(CH(R⁴)-(CH₂)₂-CH(R⁴))-,

-(CH(R⁴)-(CH₂)₃-CH(R⁴))-,

-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-,

-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH₂-,

-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH(R⁴)-

где R⁴ является алкилом, имеющим 1-4 атома углерода, А является О, S или N, и R, такой как определено выше, в растворителе, в присутствии кислоты, с последующим взаимодействием с основанием, ацилирующим агентом и катализатором ацилирования, в растворителе, с получением соединения формулы (12)

и;

Стадию (h) взаимодействия соединения формулы (12) с НО-М в спирте формулы (17) или (17b)

или

где М является натрием, литием, калием, цинком, магнием, медью, кальцием или алюминием; или с соединением формулы (16) или (16b)

или

где М, такой как определено выше для спирта формулы (17) или (17b), где арил или аллил в соединениях формулы (16) или (16b) и (17) или (17b) является одинаковым, в растворителе, с последующим добавлением водорода в присутствии катализатора и кислоты, с получением соединения формулы (13).

Второй аспект данного изобретения включает улучшенный способ получения соединения формулы (8).

где R¹, такой как определено выше, который включает:

взаимодействие соединения формулы (4)

где Y является Cl, Br, TsO, MsO или HSO₄ и R¹, такой как определено выше, с соединением формулы (20)

где R и М такие, как определено выше, с соединением (7)

в растворителе с удалением воды, с получением соединения формулы (8).

Третий аспект данного изобретения включает улучшенный способ получения соединения формулы (13)

который включает:

Стадию (а) взаимодействия соединения формулы (11) с ацеталем формулы (15)

где R⁵ и R^5а одинаковые или различные и независимо являются метилом, этилом или –(CH₂)_n-, где n является целым числом от 2 до 4 и R, такой как определено выше, в растворителе, в присутствии кислоты, с последующим добавлением альдегида, соответствующего предыдущему ацеталю, в присутствии основания, с получением соединения формулы (14)

где R¹ и R такие, как определено выше;

Стадию (b) взаимодействия соединения формулы (14) в нуклеофильном растворителе, в присутствии кислоты, или необязательного взаимодействия с водородом в присутствии катализатора и кислоты в растворителе, с получением соединения формулы (13); и

Стадию (с) альтернативного взаимодействия соединения формулы (11) или (11а) в ненуклеофильном растворителе, в присутствии кислоты, с получением соединения формулы (13).

Четвертый аспект данного изобретения включает способ получения соединения формулы (11b)

где R^1a является ОН, -XR, где

Х является О,

S или

Se, или R^1а является

где R² или R³ независимо являются

алкилом,

циклоалкилом,

арилалкилом или

арилом, или

R² и R³ вместе являются

-(СН₂)₄-,

-(СН₂)₅-,

-(CH(R⁴)-CH₂)₃-,

-(CH(R⁴)-CH₂)₄-,

-(CH(R⁴)-(CH₂)₂-CH(R⁴))-,

-(CH(R⁴)-(CH₂)₃-CH(R⁴))-,

-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-,

-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH₂-,

-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH(R⁴)-

где R⁴ является алкилом, имеющим 1-4 атома углерода, А является О, S или N, и R является алкилом, арилом, арилалкилом или гетероарилом, который включает:

Стадию (а) взаимодействия соединения формулы (10)

где R¹, такой как определено выше, с одним молем водорода, в присутствии катализатора, в растворителе, в присутствии кислоты, с получением соединений формул (18) и/или (18а)

и

где R¹, такой как определено выше; и

Стадию (b) взаимодействия либо соединения формулы (18), либо (18а) с водородом в присутствии катализатора, в растворителе, в присутствии кислоты, с получением соединения формулы (11b).

Пятый аспект данного изобретения включает соединение формулы (6)

где R является алкилом, арилом, арилалкилом или гетероарилом, и

R¹ является XR, где

Х является О,

S или

Se, или R¹ является

где R² или R³ независимо являются

алкилом,

циклоалкилом,

арилалкилом или

арилом, или

R² и R³ вместе являются

-(СН₂)₄-,

-(СН₂)₅-,

-(CH(R⁴)-CH₂)₃-,

-(CH(R⁴)-CH₂)₄-,

-(CH(R⁴)-(CH₂)₂-CH(R⁴))-,

-(CH(R⁴)-(CH₂)₃-CH(R⁴))-,

-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-,

-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH₂-,

-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH(R⁴)-

где R⁴ является алкилом, имеющим 1-4 атома углерода, А является О, S или N, и R, такой как определено выше.

Особенно предпочтительным является соединение формулы (6), в которой R является PhCH₂- или (CH₃)₃-C- и R¹ является

Более предпочтительным является соединение формулы (6), в которой R является PhCH₂- и R¹ является

Шестой аспект данного изобретения включает соединение формулы (8)

где R¹, такой как определено выше.

Особенно предпочтительным является соединение формулы (8), в котором R¹ является

Седьмой аспект данного изобретения включает соединение формулы (10) или его фармацевтически приемлемую соль

где R¹, такой как определено выше.

Особенно предпочтительным является соединение формулы (10), в которой R¹ является -O-третичным бутилом, -O-изопропилом, -O-этилом, -O-метилом,

или –NMe₂.

Восьмой аспект данного изобретения включает соединение формулы (12)

Девятый аспект данного изобретения включает соединение формулы (18) или его фармацевтически приемлемую соль

где R¹, такой как определено выше.

Особенно предпочтительным является соединение формулы (18), в которой R¹ является –О-третичным бутилом, -О-изопропилом, -О-этилом, -О-метилом,

или –NMe₂.

Десятый аспект данного изобретения включает соединение формулы (18а) или его фармацевтически приемлемую соль

где R¹, такой как определено выше.

Особенно предпочтительным является соединение формулы (18а), в которой R¹ является –О-третичным бутилом, -О-изопропилом, -О-этилом, -О-метилом,

или –NMe₂.

Подробное описание изобретения

Термин “алкил” означает прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и подобные.

“Алкокси” и “тиоалкокси” включают О-алкил или S-алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, как определено выше для “алкила”.

Термин “циклоалкил” означает насыщенное углеводородное кольцо, имеющее 3-8 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и подобные.

Термин “арил” означает ароматический радикал, который представляет собой фенильную группу, фенилалкильную группу, фенильную группу, замещенную 1-4 заместителями, выбранными из алкила, определенного выше, алкокси, определенного выше, тиоалкокси, определенного выше, галогена, трифторметила, диалкиламино, определенного выше для алкила, нитро, циано, , такой как определено выше для алкила, -(CH₂)

2

n

-N(алкил)₂, где n² является целым числом от 1 до 5 и алкил, такой как определено выше, и , такой как определено выше для алкила и n².

Термин “аллил” означает углеводородный радикал, имеющий 3-8 атомов углерода, содержащий двойную связь между атомами углерода 2 и 3, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями у атомов углерода, имеющих двойную связь, выбранными из алкила или арила, таких как определено выше, и включает, например, пропенил, 2-бутенил, циннамил и подобные.

Термин “арилалкил” означает ароматический радикал, присоединенный к алкильному радикалу, где арил и алкил, такие как определено выше, например, бензил, фенетил, 3-фенилпропил, (4-хлорфенил)метил и подобные.

“Щелочной металл” представляет собой металл группы IA периодической таблицы и включает, например, литий, натрий, калий и подобные.

“Щелочноземельный металл” представляет собой металл группы IIA периодической таблицы и включает, например, кальций, барий, стронций, магний и подобные.

Термин “гетероарил” означает 5- и 6-членный гетероароматический радикал, который может быть необязательно сконденсирован с бензольным кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и включает, например, гетероароматический радикал, являющийся 2- или 3-тиенилом, 2- или 3-фуранилом, 2- или 3-пирролилом, 2-, 3- или 4-пиридинилом, 2-пиразинилом, 2-, 4- или 5-пиримидинилом, 3- или 4-пиридазинилом, 1Н-индол-6-илом, 1Н-индол-5-илом, 1Н-бензимидазол-6-илом, 1Н-бензимидазол-5-илом, 2-, 4- или 5-тиазолилом, 3-, 4- или 5-изотиазолилом, 2-, 4- или 5-имидазолилом, 3-, 4- или 5-пиразолилом или 2- или 5-тиадиазолилом, и может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из алкила, такого как определено выше, алкокси, такого как определено выше, тиоалкокси, такого как определено выше, галогена, трифторметила, диалкиламино, такого как определено выше для алкила, нитро, циано, , такого как определено выше для алкила, -(CH₂)

2

n

-N(алкил)₂, где n² является целым числом от 1 до 5 и алкил, такой как определено выше, и , такого как определено выше для алкила и n².

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений данного изобретения включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, фосфористая и подобные, а также соли, полученные из нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандикислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и т.д. Такие соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат,

бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и подобные.

Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и подобные, и глюконат, галактуронат (см., например, Berge S. M. et al., “Pharmaceutical Salts” J. of Pharma. Sci., 1977;66:1).

Кислотно-аддитивные соли указанных основных соединений получают взаимодействием свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты с получением соли обычным способом. Свободное основание может быть регенерировано взаимодействием соли с основанием и выделением свободного основания обычным способом. Свободное основание несколько отличается от его соответствующей соли определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в другом соли эквивалентны их соответствующим свободным основаниям в целях данного изобретения.

Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли получают с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Примеры металлов, применяемых в качестве катионов, включают натрий, калий, магний, кальций и подобные. Примеры подходящих аминов включают N,N’-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (см., например, Berge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts” J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1).

Основно-аддитивные соли указанных кислых соединений получают взаимодействием свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания с получением соли обычным способом. Свободная кислота может быть восстановлена взаимодействием соли с кислотой и выделением свободной кислоты обычным способом. Свободная кислота несколько отличается от ее соответствующей соли определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в другом соли эквивалентны их соответствующим свободным кислотам в целях данного изобретения.

Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать как в не сольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем, сольватированные формы, включая гидратированные формы, эквивалентны несольватированным формам и включены в объем данного изобретения.

Представленный ниже список включает аббревиатуры и буквенные аббревиатуры, применяемые в схемах и тексте:

H2SO4	серная кислота
NaOMe	метоксид натрия
MeOH	метанол
MtBE	метил-трет-бутиловый эфир
GC	газовая хроматография
Pt/C	платина на углероде
Pd/C	палладий на углероде
Н2	водород
HCl	хлористоводородная кислота
Hg	ртуть
psi	фунт на квадратный дюйм
iPrOH (IPA)	изопропиловый спирт
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
NaOH	гидроксид натрия
CH2Cl2	дихлорметан (метиленхлорид)
ДМСО-d6	дейтерированный диметилсульфоксид
ТГФ	тетрагидрофуран
Na2SO4	сульфат натрия
nBuLi	н-бутиллитий
NaCl	хлорид натрия
KОtBu	трет-бутоксид калия
NaHCO3	бикарбонат натрия
BnOH	бензиловый спирт
Pd(OH)2/C	гидроксид палладия на углероде
Н2О	вода
PivOH	пивалиновая кислота
PhCHO	бензальдегид
PhCH3	толуол
CDCl3	дейтерированный хлороформ
BnONa	бензилат натрия
NH4OH	гидроксид аммония
PhCH(OMe)2	диметилацеталь бензальдегида
MsOH	метансульфокислота
PTsOH	пара-толуолсульфокислота
CSA	камфорсульфокислота
Ph	фенил
NaH	гидрид натрия
KH	гидрид калия
EtOAc	этилацетат
tBuOH(HOtBu)	трет-бутанол
PhCH2CO2H	фенилуксусная кислота
NaNH2	амид натрия
KHMDS	гексаметилдисилазид калия
LAH	литийалюмогидрид
Pd/Al2O3	палладий на окиси алюминия
APCI	химическая ионизация при атмосферном давлении
ESI	ионизация электрораспылением
PCI	прямая химическая ионизация
прямая химическая ионизацияН ЯМР	спектроскопия протонного ядерного магнитного резонанса
спектроскопия протонного ядерного магнитного резонансаС ЯМР	спектроскопия 13углеродного ядерного магнитного резонанса
BINAP	(R)-(+)-2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил
pTol-BINAP	(R)-(+)-бис(ди-п-толилфосфино)-1,1’-бинафтил
Cl-MeO-BIPHEP	[(R)-(+)-5,5’-дихлор-6,6’-диметокси[1,1’-бифенил]-2,2’-диил]бисдифенилфосфин
C2-TunaPhos	[12aR)-6,7-дигидродибензо[e,g][1,4]диоксоцин-1,12-диил]бисдифенилфосфин
C4-TunaPhos	[14aR)-6,7,8,9-тетрагидродибензо[b,d][1,6]диоксецин-1,14-диил]бисдифенилфосфин
MeO-BIPHEP	[(1S)-(-)-6,6’-диметокси[1,1’-бифенил]-2,2’-диил]бисдифенилфосфин
п-цимен	4-изопропилтолуол
эи	энантиомерный избыток
HRMS	масс-спектрометрия высокого разрешения
m/z	соотношение массы к заряду
соотношение массы к зарядуR	время удержания

Способ данного изобретения в первом аспекте представляет собой новый, улучшенный, экономичный и промышленно применимый способ получения соединения формулы (13)

Способ данного изобретения в первом аспекте представлен на схеме 1. Таким образом, соединение формулы (1), где R является алкилом, арилом, арилалкилом или гетероарилом, подвергают взаимодействию с соединением формулы (2), где R¹ является –XR, где

Х является О,

S или

Se, или R¹ является

где R² или R³ независимо являются

алкилом,

циклоалкилом,

арилалкилом или

арилом, или

R² и R³ вместе являются

-(СН₂)₄-,

-(СН₂)₅-,

-(CH(R⁴)-CH₂)₃-,

-(CH(R⁴)-CH₂)₄-,

-(CH(R⁴)-(CH₂)₂-CH(R⁴))-,

-(CH(R⁴)-(CH₂)₃-CH(R⁴))-,

-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-,

-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH₂-,

-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH(R⁴)-

где R⁴ является алкилом, имеющим 1-4 атома углерода, А является О, S или N, и R, такой как определено выше, в растворителе, таком как, например, метил-трет-бутиловый эфир и подобные, с получением соединения формулы (3), где R¹, такой как определено выше. Предпочтительно, реакцию проводят с соединением формулы (2), в которой R¹-Н является морфолином, в метил-трет-бутиловом эфире.

Соединение формулы (3) подвергают взаимодействию с водородом в присутствии катализатора, такого как, например, Pt/C, Pd/C, в присутствии кислоты, такой как, например, сильная кислота, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, серная кислота и подобные (необязательно восстановление проводят с применением Sponge Ni/NH₄OH, гидридов металлов и подобных, с получением свободного основания соединения формулы (4)) в растворителе, таком как, например, метанол, этанол и подобные, с получением соединения формулы (4), в которой Y является Cl, Br, TsO, MsO или HSO₄, и R¹, такой как определено выше.

Предпочтительно, реакцию проводят в присутствии Pt/C, хлористоводородной кислоты и водорода в метаноле.

Соединение формулы (4) подвергают взаимодействию с основанием, таким как, например, метоксид натрия и подобные, в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, толуол, метил-трет-бутиловый эфир и подобные, и в спирте, таком как, например, изопропанол, этанол, метанол и подобные, с получением свободного основания, с последующим взаимодействием с соединением формулы (5), где R, такой как определено выше, в растворителе, таком как, например, изопропанол, тетрагидрофуран и подобные, с получением соединения формулы (6), в котором R, такой как определено выше. Необязательно, свободное основание соединения формулы (4) может быть подвергнуто взаимодействию с соединением формулы (5) с получением соединения формулы (6). Предпочтительно реакцию проводят с метоксидом натрия в метил-трет-бутиловом эфире и метаноле с получением свободного основания с последующим взаимодействием с фенилацетатом в тетрагидрофуране.

Соединение формулы (6) подвергают взаимодействию с соединением формулы (7) в растворителе, таком как, например, протонный, апротонный, полярный или неполярный растворитель, например, тетрагидрофуран и подобные, с удалением воды с помощью химического высушивающего агента, такого как, например, молекулярные сита и подобные, или с помощью водяной ловушки Дина-Старка, или с применением азеотропной дистилляции с подходящим растворителем, таким как, например, толуол и подобные, с получением соединения формулы (8), где R¹, такой как определено выше. Предпочтительно, реакцию проводят с активированными 3А молекулярными ситами в тетрагидрофуране.

Соединение формулы (8) подвергают взаимодействию с соединением формулы (9), где М является натрием, литием, калием, цинком, магнием, медью, кальцием или алюминием, и R¹, такой как определено выше, в растворителе, таком как, например, нереакционноспособный апротонный растворитель, например, тетрагидрофуран, толуол и подобные, в присутствии сильного основания, такого как, например, н-бутиллитий, литий или гексаметилдисилазид калия, диизопропиламид лития и подобные, с получением соединения формулы (10), в которой R¹, такой как определено выше. Предпочтительно реакцию проводят с соединением формулы (9), в котором М является натрием, где основанием является н-бутиллитий и растворителем является тетрагидрофуран.

Карбонилы соединения формулы (10) на схеме 1 показаны в кето форме. Однако соединение формулы (10) может претерпевать “кето-енольную” таутомерию и, таким образом, может существовать в нескольких таутомерных формах, которые включены в объем данного изобретения.

Соединение формулы (10) обрабатывают водородом в присутствии катализатора, такого как, например, хиральный нерацемический комплекс рутений (II)-дифосфин. Например, комплекс предшественника рутениевого катализатора, такого как олигомер [дихлор(1,5-циклооктадиен)]рутения (II) и хиральный дифосфиновый лиганд, такой как [(R)-(+)-2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил]. Однако в данной реакции восстановления может использоваться любой хиральный нерацемический комплекс рутений (II)/дифосфин. Например, предшественники катализатора на основе рутения (II) включают димер [дибром(1,5-дициклооктадиен)] рутения (II), комплекс [бис(2-металлил)циклоокта-1,5-диен]рутения (II) и димер [дихлор(п-цимен)]рутения (II) и подобные. Примеры эффективных хиральных дифосфиновых лигандов включают

2,2’-бис(ди-п-толилфосфино)-1,1’-бинафтил,

2-дифенилфосфинометил-4-дифенилфосфино-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин,

производные трицикло[8.2.2.24,7]гексадека-4,6,10,12,13,15-гексан-5,11-диилбис(дифенилфосфина),

4,4’-бидибензофуран-3,3’-диилбис(дифенилфосфин),

6,6’-диметокси[1,1’-бифенил]-2,2’-диил]бисдифенилфосфин,

[5,5’-дихлор-6,6’-диметокси[1,1’-бифенил]-2,2’-диил]бисдифенилфосфин и

производные 1,2-бис(2,5-диметилфосфолано) и подобные,

в растворителе, таком как, например, метанол, этанол, изопропанол и подобные, необязательно в присутствии сорастворителя, например, дихлорметана, тетрагидрофурана, толуола и подобного, в присутствии кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, Dowex® ионообменная смола и подобной, с получением соединения формулы (11) или соединения формулы (11а), где R¹, такой как определено

выше. Предпочтительно, реакцию проводят с димером дихлор(п-цимен)рутения (II) и [(R)-(+)-5,5’-дихлор-6,6’-диметокси[1,1’-бифенил]-2,2’-диил]бисдифенилфосфина в метаноле в присутствии хлористоводородной кислоты.

Соединение формулы (11b), в котором R^1a является ОН, –XR, где

Х является О,

S или

Se, или R^1а является

где R² или R³ независимо являются

алкилом,

циклоалкилом,

арилалкилом или

арилом, или

R² и R³ вместе являются

-(СН₂)₄-,

-(СН₂)₅-,

-(CH(R⁴)-CH₂)₃-,

-(CH(R⁴)-CH₂)₄-,

-(CH(R⁴)-(CH₂)₂-CH(R⁴))-,

-(CH(R⁴)-(CH₂)₃-CH(R⁴))-,

-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-,

-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH₂-,

-CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH(R⁴)-

где R⁴ является алкилом, имеющим 1-4 атома углерода, А является О, S или N, и R является алкилом, арилалкилом или гетероарилом, подвергают взаимодействию с кислотой, такой как, например, п-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, серная кислота, хлористый водород и подобные, в ненуклеофильном растворителе, таком как, например, толуол, ацетонитрил, дихлорметан, метил-трет-бутиловый эфир и подобные, с последующим взаимодействием с основанием, таким как, например, триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин и подобные, и с ацилирующим агентом, таким как, например, уксусный ангидрид, бензоилхлорид, бензилхлорформиат и подобные, в присутствии 4-диметиламинопиридина, с получением соединения формулы (12). Предпочтительно, реакцию проводят в толуоле в присутствии п-толуолсульфокислоты, с последующей обработкой триэтиламином, уксусным ангидридом и 4-диметиламинопиридином в толуоле.

Соединение формулы (12) подвергают взаимодействию с НО-М в спирте формулы (17) или (17b), где М является натрием, литием, калием, цинком, магнием, медью, кальцием или алюминием, или с соединением формулы (16) или (16b), где М, такой как определено выше, в спирте формулы (17) или (17b), где арил или аллил в соединениях формул (16) или (16b) и (17) или (17b) являются одинаковыми, в необязательном сорастворителе, таком как, например, ненуклеофильный растворитель, например, ацетон, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и подобные, с последующим добавлением водорода в присутствии катализатора, такого как, например, Pd(OH)₂/C, Pd/C, Pd/Al₂O₃ и подобного, в присутствии кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и подобные, с получением соединения формулы (13). Предпочтительно, реакцию проводят с гидроксидом натрия в бензиловом спирте с последующим гидрированием в присутствии Pd(OH)₂/C и серной кислоты.

Способ данного изобретения во втором аспекте представлен на схеме 2. Таким образом, соединение формулы (4), полученное как описано на схеме 1, подвергают взаимодействию с соединением формулы (20), где R и М такие, как определено выше, и соединением формулы (7), с удалением воды с помощью химического высушивающего агента, такого как, например, молекулярные сита и подобные, или с помощью водяной ловушки Дина-Старка или с применением азеотропной дистилляции с подходящим растворителем, таким как, например, тетрагидрофуран, толуол и подобные, с получением соединения формулы (8), где R¹, такой как определено выше. Предпочтительно реакцию проводят с соединением формулы (20), в которой R является PhCH₂ и М является натрием, в присутствии активированных 3А молекулярных сит в тетрагидрофуране.

Способ данного изобретения в третьем аспекте представлен на схеме 3. Таким образом, соединение формулы (11) подвергают взаимодействию с ацеталем формулы (15), где R⁵ и R^5а одинаковые или различные независимо являются метилом, этилом или –(CH₂)_n, где n является целым числом от 2 до 4, и R, такой как определено выше, в присутствии кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, п-толуолсульфонат пиридиния, п-толуолсульфокислота и подобные, в растворителе, таком как, например, толуол, дихлорметан, метил-трет-бутиловый эфир и подобные, с последующим добавлением альдегида, соответствующего предыдущему ацеталю формулы (15), в присутствии сильного основания, такого как, например, ненуклеофильное основание, например, третичный бутоксид калия, бис(триметилсилил)амид калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и подобные, с получением соединения формулы (14), в которой R¹ и R такие, как определено выше. Предпочтительно, реакцию проводят в диметилацетале бензальдегида в толуоле в прис