Композиция, включающая тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, и способ ее получения

Композиция, включающая тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, и способ ее получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной (буккальной) полости таблеток. Более подробно, настоящее изобретение относится к композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, отличающейся тем, что она включает продукт гранулирования тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением и одного или двух, или нескольких наполнителей, выбранных из группы, состоящей из сахаров или сахарных спиртов, гранулированный со связующим веществом для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, и тем, что соотношение негранулированных тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением во всей композиции составляет от 0 до 15%.

Предпосылки создания изобретения

Термин “тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением” по настоящему изобретению означает тонкодисперсные частицы, которые содержат лекарственное средство, предложенное для разных типов лечения с замедленным высвобождением, и имеют средний диаметр частиц приблизительно от 0,1 мкм до 350 мкм. Термин “разные типы лечения с замедленными высвобождением” подразумевает лечение, обеспечивающее качество “замедленного высвобождения”, которое хорошо известно в фармацевтике. В качестве примеров может быть приведено лечение, дающее постепенное высвобождение лекарственного средства, лечение, дающее растворимость в желудочном тракте, лечение, дающее растворимость в кишечном тракте, лечение, дающее пролонгированное высвобождение, лечение, дающее высвобождение, являющееся сочетанием вышеуказанных типов и т.д. Кроме того, частицы, которые обладают растворимостью в кишечном тракте, называются “растворимыми в кишечнике тонкодисперсными частицами с замедленным высвобождением”.

Ранее были разработаны различные типы разлагающихся в щечной полости таблеток, так что их можно легко принимать, даже без воды, людям со слабым глотательным усилием, включая пожилых людей, детей и т.д. Более того, спрос на использование в последние годы ассортимента лекарственных средств привел к необходимости обеспечения функции замедленного высвобождения для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток.

Первое поколение быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, например, “Цидис^ТМ” (“Zydis^ТМ”), поставляемых на рынок R.P.Scherer и т.д., известно как фармацевтические препараты, которые получают лиофилизацией. Такие быстроразлагающиеся в щечной полости таблетки первого поколения в основном получают лиофилизацией или специальной сушкой с использованием раствора или суспензии лекарственного средства. Таким образом, для этого требовался способ получения в жидком состоянии, и не обсуждалось обеспечение функции замедленного высвобождения.

Известны различные быстроразлагающиеся в щечной полости таблетки второго поколения, включая такие, в которых используют действие дезинтегрирующих агентов (патентная выкладка Японии Kokai No.Hei 10-182436, международная публикация WO 98/02185 и т.д.), такие, которые отличаются тем, что сахарид высокой пластичности наносят распылением в виде покрытия и/или гранулируют в качестве связующего вещества на сахарид низкой пластичности, и которые могут увлажняться и высушиваться, когда дополнительно необходима прочность таблетки (международная публикация WO 95/20380, соответствующая патенту США 5576014 и патенту Японии 312141) и т.д., и их получают таблетированием. Для решения очевидной внутренне противоречивой проблемы обеспечения функции замедленного высвобождения для данных быстроразлагающихся в щечной полости таблеток второго поколения необходимо предусмотреть, чтобы быстроразлагающиеся в щечной полости таблетки, содержащие тонкодисперсные частицы, были обработаны для придания замедленного высвобождения, например, покрыты полимером. Однако, хотя предпринимались попытки просто смешивать тонкодисперсные частицы, которые были обработаны для замедленного высвобождения, с наполнителем для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток и таблетировать данную смесь, во время процесса таблетирования происходила сегрегация из-за разницы в видимом удельном весе и разницы в текучести между наполнителем и тонкодисперсными частицами с замедленным высвобождением. Термин “сегрегация”, использованный в данном описании, представляет собой состояние, когда тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением не равномерно распределяются в наполнителе, и сегрегация происходит, когда они являются распределенными неравномерно. Сегрегацию можно подтвердить определением однородности содержания лекарственного средства, которое включают таблетки, после их получения. Например, можно говорить, что если коэффициент изменчивости (CV%) количества лекарственного средства, который представлен далее, составляет от 0 до 3,5%, то сегрегации не происходит, а если коэффициент изменчивости превышает 3,5%, то сегрегация происходит. Причиной для такой сегрегации являются различные проблемы. Например, имеются проблемы: (1) таблетирующее давление, распространяющееся непосредственно на тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением вследствие контакта между лицевой поверхностью пуансона и тонкодисперсными частицами с замедленным высвобождением во время таблетирования или непосредственного контакта между самими тонкодисперсными частицами с замедленным высвобождением, приводит к разрушению тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением и промотированию растворения после того, как из них были получены таблетки, (2) степень разрушения тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением изменяется со степенью сегрегации и, следовательно, контролируемое растворение, являющееся запланированной целью препарата тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением, не реализуется с хорошей воспроизводимостью после того, как были получены таблетки, (3) имеются флуктуации в ряде тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением, содержащихся в одной таблетке, и невозможно гарантировать однородность содержания лекарственного средства, и т.д.

В международной публикации WO 00/24379 описано изобретение, относящееся к способу получения сферических тонкодисперсных частиц, которые можно использовать для получения фармацевтических препаратов с контролируемым высвобождением, которые легко можно принимать, с использованием специального способа барабанного гранулирования. В данной публикации приводится способ получения, включающий специальное барабанное гранулирование данных сферических тонкодисперсных частиц, и показано, что растворение контролируется за счет покрытия оболочкой сферических тонкодисперсных частиц, и что такие сферические тонкодисперсные частицы можно использовать в быстроразлагающихся в щечной полости таблетках. Однако проведенные исследования подтвердили, что различные вышеуказанные проблемы продолжают существовать, и цель не достигается, когда быстроразлагающиеся в щечной полости таблетки просто содержат сферические тонкодисперсные частицы, которые не подвергались обработке для достижения замедленного высвобождения. Более того, в указанной публикации не содержится описания или указания конкретных средств для успешного разрешения данных проблем.

Таким образом, на данный момент такое средство неизвестно и существует потребность в быстроразлагающихся в щечной полости таблетках, включающих тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением, в которых после получения таблетки ингибируется промотирование растворения лекарственного средства, являющегося результатом разрушения тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением под действием таблетирующего давления при получении таблетки, и даже после получения таблеток с хорошей воспроизводимостью реализуется контролируемое растворение, которое является планируемой целью препарата тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением, и в которых гарантировано однородное содержание лекарственного средства.

Описание изобретения

При данных обстоятельствах внимание было сконцентрировано на быстроразлагающихся в щечной полости таблетках, включающих тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением, были исследованы способы, предотвращающие сегрегацию тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением и наполнителя, используемого в быстроразлагающихся в щечной полости таблетках, которая представляет собой источник различных проблем. В результате повторения множества экспериментов было успешно завершено настоящее изобретение, при этом установлено, что сегрегация тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением и наполнителя может быть предотвращена путем получения продукта гранулирования, включающего тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением, некоторые из которых агрегированы вместе во время такого способа гранулирования, с использованием способа гранулирования, где вся поверхность или часть поверхности индивидуальных тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением покрыта наполнителем. Термин “гранулирование” здесь относится к получению частиц или порошка, размер и форма которых визуально являются однородными. В результате последующих подробных исследований было установлено, что сегрегация тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением и наполнителя предотвращается, когда соотношение негранулированных тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением во всей получаемой в конечном счете композиции составляет от 0 до 15%. Предполагают, что обычно сегрегация легко происходит в результате увеличения разницы в видимом удельном весе между тонкодисперсными частицами и наполнителем и ухудшения текучести тонкодисперсных частиц и т.д., когда таким образом агрегируется несколько частиц. Однако оказалось абсолютно неожиданным, что возможно не только гарантировать однородность содержания при получении таблеток, но также одновременно нейтрализовать давление во время таблетирования путем исключения непосредственного контакта между лицевой поверхностью пуансона и тонкодисперсными частицами с замедленным высвобождением или между самими тонкодисперсными частицами с замедленным высвобождением, и осуществить хорошую воспроизводимость контролируемого растворения, что является целью.

Таким образом, настоящее изобретение относится к:

1. композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, отличающейся тем, что она включает продукт гранулирования тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением, содержащих лекарственное средство, и одного или двух, или нескольких наполнителей, выбранных из группы, состоящей из сахаров и сахарных спиртов, вместе со связующим веществом для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, и тем что соотношение негранулированных тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением во всей композиции составляет от 0 до 15%,

2. композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 1, где связующее вещество для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток представляет собой одно или два, или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из сахаридов с высокой пластичностью, водорастворимых полимерных веществ и сахаридов с низкой температурой плавления,

3. композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 2, где сахар или сахарный спирт представляет собой один или два, или несколько, выбранных из группы, состоящей из сахаридов с низкой пластичностью, сахаридов с высокой температурой плавления и сахаридов с низкой температурой плавления,

4. композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 3, где коэффициент соотношения тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением, наполнителя и связующего вещества для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток составляет от 1 до 50%, от 20 до 98% и от 1 до 30%, соответственно,

5. композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 4, где средний диаметр частиц быстроразлагающихся тонкодисперсных частиц составляет от приблизительно 0,1 мкм до приблизительно 350 мкм,

6. композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 5, где тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением состоят, по крайней мере, из частиц кристаллической целлюлозы, лекарственного средства и полимерного вещества,

7. композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 6, где лекарственное средство представляет собой гидрохлорид тамсулозина,

8. композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 7, где тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением представляют собой растворимые в кишечнике тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением,

9. композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 8, где полимерное вещество представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, Eudragit L30D55 и Eudragit NE30D,

10. композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 9, где связующее вещество для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток представляет собой одно или два или несколько выбранных из группы, состоящей из мальтозы, трегалозы, сорбита и мальтита,

11. быстроразлагающимся в щечной полости таблеткам, состоящим из композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением по вышеуказанному пункту 10,

12. быстроразлагающимся в щечной полости таблеткам, по вышеуказанному пункту 11, отличающимся тем, что коэффициент изменчивости (CV%) количества лекарственного средства, который является показателем однородности содержания, составляет 3,5% или меньше,

13. способу получения композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, отличающемуся тем, что он включает продукт гранулирования тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением, содержащих лекарственное средство, и одного или двух, или нескольких наполнителей, выбранных из группы, состоящей из сахаров или сахарных спиртов, вместе со связующим веществом для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, и тем, что соотношение негранулированных тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением во всей композиции составляет от 0 до 15%,

14. способу получения композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 13, где связующее вещество для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток представляет собой одно или два, или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из сахаридов с высокой пластичностью, водорастворимых полимерных веществ и сахаридов с низкой температурой плавления,

15. способу получения композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 14, где сахар или сахарный спирт представляет собой один или два, или несколько, выбранных из группы, состоящей из сахаридов с низкой пластичностью, сахаридов с высокой температурой плавления и сахаридов с низкой температурой плавления,

16. способу получения композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 15, где коэффициент соотношения тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением, наполнителя и связующего вещества для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток составляет от 1 до 50%, от 20 до 98% и от 1 до 30%, соответственно,

17. способу получения композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 16, где средний диаметр частиц быстроразлагающихся тонкодисперсных частиц составляет от приблизительно 0,1 мкм до приблизительно 350 мкм,

18. способу получения композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 17, где тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением состоят, по крайней мере, из частиц кристаллической целлюлозы, лекарственного средства и полимерного вещества,

19. способу получения композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 18, где лекарственное средство представляет собой гидрохлорид тамсулозина,

20. способу получения композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 19, где тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением представляют собой растворимые в кишечнике тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением,

21. способу получения композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 20, где полимерное вещество представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, Eudragit L30D55 и Eudragit NE30D,

22. способу получения композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 21, где связующее вещество для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток представляет собой одно или два, или несколько выбранных из группы, состоящей из мальтозы, трегалозы, сорбита и мальтита,

23. способу получения быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, состоящих из композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением, по вышеуказанному пункту 22, и

24. способу получения быстроразлагающихся в щечной полости таблеток по вышеуказанному пункту 23, отличающемуся тем, что коэффициент изменчивости (CV%) количества лекарственного средства, который является показателем однородности содержания, составляет 3,5% или меньше.

“Связующее вещество для быстро разлагающихся в щечной полости таблеток” по настоящему изобретению означает обычно используемые связующие вещества, при этом связующее вещество, которое является особенно полезным для получения быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, и его разновидность выбирают по отношению к “наполнителю” настоящего изобретения. Подробности описаны ниже, включая варианты осуществления.

“Негранулированные тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением” в настоящем изобретении означают тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением, которые не включают гранулированный продукт, когда тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением гранулируют вместе с наполнителем с использованием связующего вещества для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток. Кроме того, соотношение “негранулированных тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением” рассчитывают по следующим формулам с использованием значений из определения распределения диаметра частиц для тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением и количественного соотношения диаметра частиц композиции, включающей тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением, с помощью следующих методов:

Соотношение негранулированных тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением (%)=G₁+Σ(G_i+1-(P_i-G_i))

В данном описании оценку Σ [получают] расчетом от i=1 и определением значений вплоть до момента, когда точка перед (G_i+1-(P_i-G_i) становится отрицательной.

Р₁: соотношение тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением на сите с минимальным размером отверстия в пределах распределения диаметра частиц для тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением (за исключением случая, где оно равно 0%).

Р₂: соотношение тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением на сите со вторым минимальным размером отверстия в пределах распределения диаметра частиц для тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением (за исключением случая, где оно равно 0%). Третье, четвертое и так далее относится к Р₃, Р₄ и так далее, и они, как целое, представлены в виде Р_i.

G₁: значение количественного соотношения распределения диаметра частиц композиции на сите с таким же размером отверстия, что и для Р₁.

G₂: значение количественного соотношения распределения диаметра частиц композиции на сите с таким же размером отверстия, что и для Р₂; третье, четвертое и так далее относятся к G₃, G₄ и так далее, и они, как целое, представлены в виде G_i.

“Соотношение негранулированных частиц с замедленным высвобождением во всей композиции доводят до 15% или менее” в настоящем изобретении означает другими словами, что соотношение тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением является низким, то есть большая часть тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением содержится в каждом гранулированном продукте. Более того, это также означает, что контролируется сегрегация тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением и наполнителя.

“Продукт гранулирования” в настоящем изобретении означает продукт гранулирования, состоящий из тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением, наполнителя и связующего вещества для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, и продукт гранулирования, который не включает тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением определяют, в частности, как “продукт гранулирования, который не включает тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением". То есть в определенной форме композиция по настоящему изобретению представляет собой смесь “продукта гранулирования”, “негранулированных тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением” и “продукта гранулирования, который не содержит тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением”.

Кроме того, быстро разлагающиеся в щечной полости таблетки в настоящем изобретении относятся к таблеткам, для которых время разложения в щечной полости составляет от 0 до 2 минут, предпочтительно от 0 до 1 минуты, и они могут быть такими, которые описаны в международной публикации WO 98/02185, международной публикации WO 95/20380, патентной выкладке Японии Kokai No. Hei 10-182436, заявке на патент США №10/142081 (соответствует международной патентной заявке №РСТ/JP 02/04481) и т.д.

Кроме того, “промотирование растворения тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением ингибировано” и “контролируемое растворение, которое является целью [тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением] реализуется” в настоящем изобретении означает, что не существует различия между скоростью растворения тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением и скоростью растворения быстроразлагающихся в щечной полости таблеток. Конкретно, когда осуществляют тесты на растворимость тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением и быстроразлагающихся в щечной полости таблеток и сравнивают растворение лекарственного средства из тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением, различие между скоростью растворения тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением и скоростью растворения быстроразлагающихся в щечной полости таблеток составляет от 0 до 15% для каждого времени растворения, когда растворение лекарственного средства тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением составляет приблизительно 30%, приблизительно 50% и приблизительно 80%. Если тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением представляют собой растворимые в кишечнике тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением, вышеуказанная оценка не может быть выполнена при условиях рН 1,2, в таком случае разница между скоростью растворения растворимых в кишечнике тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением и скоростью растворения быстроразлагающихся в щечной полости таблеток через два часа после начала эксперимента растворения составляет от 0 до 10%.

Кроме того, “хорошая воспроизводимость” означает, что получают те же самые результаты, например, даже для быстроразлагающихся в щечной полости таблеток, полученных в различных случаях, когда различие между растворением быстроразлагающихся в щечной полости таблеток и растворением тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением, составляющих данные таблетки, сравнивают как описано выше.

Кроме того, “коэффициент изменчивости (CV%) количества лекарственного средства” в настоящем изобретении является показателем однородности содержания. Проводят описанные далее тесты на однородность и рассчитывают [CV%] по следующей формуле:

CV% = (среднее отклонение каждого содержания)/(среднее содержание)×100

“CV%, составляющий от 0 до 3,5%” можно рассматривать в качестве отсутствия сегрегации с незначительными флуктуациями в содержании лекарственного средства в полученных таблетках, и можно говорить, что “гарантирована однородность содержания лекарственного средства”. Более того, “CV%, превышающий 3,5%” можно рассматривать как сегрегацию с большими флуктуациями в содержании лекарственного средства, и можно говорить, что “однородность содержания является плохой”. В этой связи “CV%, составляющий от 0 до 3,5%” является подходящим диапазоном коэффициента изменчивости по настоящему изобретению, числом, которое выступает как необходимое для гарантии качества и указывает на то, что получают композицию с постоянным содержанием лекарственного средства.

Далее композиция, включающая тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, и способ ее получения по настоящему изобретению будут описаны подробно.

Не существует каких-либо конкретных ограничений для лекарственного средства, используемого в настоящем изобретении, пока он представляет собой активный компонент, требующий замедленного высвобождения, которое эффективно при лечении или которое эффективно при профилактике. Примерами такого лекарственного средства являются снотворные седативные средства, снотворные агенты, противотревожные лекарственные средства, противоэпилептические лекарственные средства, антидепрессанты, лекарственные средства против болезни Паркинсона, психоневротические лекарственные средства, лекарственные средства для центральной нервной системы, локальные анестетики, релаксанты мышц скелета, лекарственные средства для автономной нервной системы, жаропонижающие болеутоляющие противовоспалительные агенты, спазмолитики, лекарственные средства против головокружения, кардиотоники, лекарственные средства против аритмии, диуретики, гипотензивные средства, вазоконстрикторы, вазодилататоры, лекарственные средства для системы кровообращения, лекарственные средства против гиперлипидемии, промотирующие дыхание лекарственные средства, средства против кашля, отхаркивающие средства, противокашлевые отхаркивающие средства, бронходилататоры, противодиарейные агенты, лекарственные средства для контролирования функции кишечника, лекарственные средства для пептической язвы, желудочные средства, антациды, слабительные, желчегонные, желудочно-кишечные лекарственные средства, адренокортикальные гормоны, гормоны, урогенитальные лекарственные средства, витамины, гемостатики, лекарственные средства при заболеваниях печени, лекарственные средства, используемые при подагре, лекарственные средства, используемые при диабете, антигистамины, антибиотики, противомикробные средства, лекарственные средства, используемые при злокачественных опухолях, химиотерапевтические лекарственные средства, мультисимптомные противопростудные средства, пищевые укрепляющие здоровье средства, лекарственные средства при остеопорозе и т.д. Примерами таких лекарственных средств являются противовоспалительные, жаропонижающие спазмолитики или анальгетики, такие как индометацин, диклофенак, диклофенак натрия, кодеин, ибупрофен, фенилбутазон, оксифенбутазон, мепиризол, аспирин, иденсамид, ацетаминофен, аминопирин, фенацетин, бутилскополамин бромид, морфин, этомидолин, пентазоцин, фенопрофен кальция, напроксен, целекоксиб, вардекоксиб, трамадол и т.д., антиревматические лекарственные средства, такие как этодолак и т.д., противотуберкулезные лекарственные средства, такие как изониазид, этамбутол хлорид и т.д., лекарственные средства для системы кровообращения, такие как изосорбил нитрат, нитроглицерин, нифедипин, барднидипин гидрохлорид, никардипин гидрохлорид, дипиридамил, амринон, инденолол гидрохлорид, гидралазин гидрохлорид, метилдопа, фуросемид, спиронолактон, гуанетидин нитрат, респерин, амосулалол гидрохлорид, лизинооприл, метопролол, пилокаприн, тазосартан и т.д., психоневротические лекарственные средства, такие как хлорпромазин гидрохлорид, амитриптилин гидрохлорид, немонаприд, галоперидол, моперон гидрохлорид, перфеназин, диазепам, лоразепам, хлордиазепоксид, адиназолам, алпразолам, метилфенидат, милназивран, пероксетин, ризперидон, вальпроат натрия и т.д., противорвотные средства, такие как метоклопрамид, рамозетрон гидрохлорид, гранизетрон гидрохлорид, онданзетрон гидрохлорид, азазетрон гидрохлорид и т.д., антигистамины, такие как хлорфенирамин малеат, дифенгидрамин гидрохлорид и т.д., витамины, такие как тиамин нитрат, токоферол гидрохлорид, зикотиамин, пиридоксальфосфат, кобамамид, аскорбиновая кислота, никотинамид и т.д., лекарственные средства против подагры, такие как аллопуринол, колхицин, пробенамид и т.д., лекарственные средства против болезни Паркинсона, такие как леводопа, селегилин и т.д., снотворные седативные средства, такие как амобарбитал, бромварелилмочевина, мидазолам, хлоральгидрат и т.д., противоопухолевые средства при злокачественных опухолях, такие как фторурацил, кармофур, акларубицин гидрохлорид, циклофосфамид, тиотепа и т.д., противоаллергические лекарственные средства, такие как псевдоэфедрин, терфенадин и т.д., антидепрессанты, такие как фенилпропаноламин, эфедрины и т.д., лекарственные средства, используемые для лечения диабета, такие как ацетексамид, инсулин, торбутамид, десмопрессин, глибизид и т.д., диуретики, такие как гидрохлортиазид, политиазид, триатерен и т.д., бронходилататоры, такие как аминофиллин, формотерол фумарат, теофиллин и т.д., средства против кашля, такие как кодеин фосфат, носкапин, димеморфан фосфат, декстрометофан и т.д., противоаритмические лекарственные средства, такие как гуанидин нитрат, дигитоксин, пропафенон гидрохлорид, прокаинамид и т.д., поверхностные анестетики, такие как аминоэтилбензоат, лидокаин, дибукаин гидрохлорид и т.д., противоэпилептические лекарственные средства, такие как фенитоин, этосукцимид, примидон и т.д., синтетические кортикостероиды, такие как гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон, бетаметазон и т.д., лекарственные средства для пищеварительного тракта, такие как фамотидин, ранитидин гидрохлорид, диметизон, сукральфат, сульпирид, тепронон, праунотол, 5-аминосалициловая кислота, сульфазалазин, омепразол, ланнопразол и т.д., лекарственные средства для центральной нервной системы, такие как инделоксазин, идебенон, тиаприд гидрохлорид, бифермеран гидрохлорид, гомопантотенат кальция и т.д., агенты для лечения гиперлипидемии, такие как правастатин натрия, синвастатин, ловастатин, превастатин, аторвастатин и т.д., антибиотики, такие как ампициллин фтализил гидрохлорид, цефотетан, йозамицин и т.д., ВРН терапевтические агенты, такие как тамсулозин гидрохлорид, доксазоцин мезилат, теразозин гидрохлорид и т.д., противоастматические лекарственные средства, такие как пранрукаст, зафирлукаст, альбутерол, амброзол, будесонид, левербутерол и т.д., агенты - производные простагландина I для улучшения периферического кровообращения, такие как велапрост натрия и т.д., противотромботические средства, гипотензивные средства, агенты для лечения сердечной недостаточности, агенты для лечения различных диабетических осложнений, агенты для лечения пептической язвы, агенты для лечения кожных язв, агенты для лечения гиперлипидемии [здесь примечание: отмеченные ранее], противоастматические агенты [здесь примечание: отмеченные ранее], и т.д. Лекарственное средство можно использовать в свободном виде или в виде любой соли, которая является фармацевтически приемлемой.

Более того, настоящее изобретение может включать лекарственные средства, которые не требуют замедленного высвобождения. Кроме того, можно использовать одно лекарственное средство или комбинацию двух или нескольких лекарственных средств. Не имеется особых ограничений к количеству данного лекарственного средства, пока оно является количеством, которое обычно эффективно для лечения, но предпочтительно оно составляет 50 мас.% или меньше, предпочтительно 20 мас.% или меньше в переводе на массу таблетки. Например, когда оно превышает 50 мас.% в пересчете на массу таблетки, отношение тонкодисперсных частиц является высоким и гранулирование с наполнителем будет неудовлетворительным.

Данные лекарственные средства являются средствами лечения с замедленным высвобождением и содержатся в тонкодисперсных частицах с замедленным высвобождением в виде мелких частиц, для которых высвобождение лекарственного средства контролируется обычными способами, описанными ниже. Не существует каких-либо специальных ограничений к диаметру частиц для тонкодисперсных частиц с замедленным высвобождением, пока он располагается в диапазоне, который не вызывает ощущения песка в щечной полости. Обычно предпочтительным является диаметр приблизительно от 0,1 мкм до приблизительно 350 мкм, более предпочтительно, приблизительно от 5 мкм до 250 мкм и, еще более предпочтительно, приблизительно от 50 мкм до 250 мкм в качестве среднего диаметра частиц. Если он меньше 0,1 мкм, будет трудно обеспечить замедленное высвобождение с использованием современной фармацевтической технологии, тогда как, если он будет больше 350 мкм, он будет вызывать очень неудобное ощущение, такое как ощущение песка, в щечной полости.

Более того, тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением по настоящему изобретению могут быть получены обычными способами. Например, тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением могут быть получены способом гранулирования с перемешиванием или жидкостным способом барабанного гранулирования после добавления раствора полимера к лекарственному средству и микрокристаллической целлюлозе, как описано в японской публикации №Hei 7-721129 (соответствует патенту США №4772475) и в международной публикации WO 00/24379, или тонкодисперсные частицы с замедленным высвобождением могут быть получены наслаиванием и покрытием лекарственным средством поверх частиц коммерческой микрокристаллической целлюлозы (частицы avicel, Asahi Kasei, торговая марка Celphere 102 и т.д.) в качестве сердцевины с использованием обычных способов покрытия, таких как покрытие в псевдоожиженном слое, барабанное ожиженное покрытие и т.д., а затем дополнительно покрыты полимерным веществом для образования пленки с контролируемым высвобождением (Avicel Jiho, No.40, стр.16-33, Asahi Kasei Corp.). Кроме того, также можно использовать обычный кристаллический наполнитель с размером от приблизительн