Транс-олефиновые активаторы глюкокиназы

Транс-олефиновые активаторы глюкокиназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Глюкокиназа (GK) является одной из четырех гексокиназ, найденных у млекопитающих [Colowick, S.P., в сборнике "The Enzymes", Vol.9 (P.Boyer, ред.). Academic Press, Нью-Йорк, NY, pages 1-48, 1973]. Гексокиназы катализируют первую стадию метаболизма глюкозы, то-есть превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат. Глюкокиназа имеет ограниченное распределение в клетке, находясь, в основном, в панкреатических бета-клетках и клетках паренхимы печени. Кроме того, GK является ферментом, контролирующим скорость метаболизма глюкозы в этих двух типах клеток, которые, как известно, играют решающую роль в гомеостазе глюкозы всего организма [Chipkin, S.R., Kelly, K.L. и Ruderman, N.B. в Joslin′s Diabetes (C.R.Khan and G.C.Wier, ред.), Lea и Febiger, Филадельфия, PA, стр. 97-115, 1994]. Концентрация глюкозы, при которой GK проявляет половину максимальной активности, составляет примерно 8 мМ. Три другие гексокиназы насыщаются глюкозой при намного меньших концентрациях (<1 мМ). Поэтому поступление глюкозы по пути метаболизма GK растет, в то время как концентрация глюкозы в крови возрастает от уровня концентрации при голоде (5 мМ) до уровня концентрации, возникающей после приема пищи (≈10-15 мМ), именно после содержащей углеводы пищи [Printz, R.G., Magnuson, М.А. и Granner, D.К. в Ann. Rev. Nutrition, Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier и D.B. McCormick, ред.). Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, стр. 463-496, 1993]. Эти данные более десяти лет назад внесли вклад в гипотезу, что GK функционирует в качестве глюкозного сенсора в бета-клетках и гепатоцитах (Meglasson, M.D. и Matschinsky, F.M., Amer. J.Physiol., 246, Е1-Е13, 1984). Недавно исследования с применением трансгенных животных подтвердили, что GK действительно играет решающую роль в гомеостазе глюкозы всего организма. Животные, которые не экспрессируют GK, умирают в течение дней появления на свет от сильного диабета, в то время как животные, сверхэкспрессирующие GK, имеют улучшенную толерантность к глюкозе (Grupe, A., Hultgren, В., Ryan, А. и др.. Cell, 83, 69-78, 1995; Ferrie, Т., Riu, E., Bosch, F. и др., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Увеличение выделения глюкозы связывают через GK в бета-клетках с увеличенной секрецией инсулина и в гепатоцитах с увеличенным отложением гликогена и, возможно, с уменьшенным продуцированием глюкозы.

Полученные данные, что диабет типа II достигших зрелости молодых людей (MODY-2) вызывается потерей функциональных мутаций в гене GK, предполагают, что GK также функционирует у людей в качестве глюкозного сенсора (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. и др., Biochem. J., 309, 167-173, 1995). Дополнительное доказательство, поддерживающее важную роль GK в регуляции метаболизма глюкозы у людей, было представлено путем идентификации больных, экспрессирующих мутантную форму GK с повышенной ферментативной активностью. У этих больных обнаруживается устойчивая гипогликемия, связанная с несоответственно повышенным уровнем инсулина в плазме (Glaser, В., Kesavan, P., Heyman, М. и др. New England J. Med., 338, 226-230, 1998). В то время как мутации гена GK не обнаружены у большинства больных диабетом типа II, соединения, которые активируют GK и, тем самым, повышают чувствительность сенсорной системы GK, будут, кроме того, полезны при лечении гипергликемических признаков всех видов диабета типа II. Активаторы глюкокиназы будут усиливать течение процесса метаболизма глюкозы в бета-клетках и гепатоцитах, что будет сочетаться с повышенной секрецией инсулина. Такие средства будут полезны для лечения диабета типа II.

Настоящее изобретение предоставляет соединение, включающее амид формулы

где R¹ и R² означают независимо друг от друга водород, галоген, аминогруппу, нитрогруппу, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтиогруппу, перфтор(низш.)алкилтиогруппу, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфонилметил или (низш.)алкилсульфинил;

R означает -(CH₂)_m-R³ или низший алкил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода;

R³ означает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода;

R⁴ означает

или незамещенное или однозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное с помощью углеродного атома кольца с указанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из серы или азота, где один гетероатом, являясь азотом, расположен рядом со связующим углеродным атомом кольца, и азанное однозамещенное гетероароматическое кольцо замещено при другом углеродном атоме кольца, несмежном с упомянутым связующим атомом углерода кольца, заместителем, который выбирается из группы, состоящей из галогена или

m означает 0 или 1;

n означает 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁷ означает водород или низший алкил и

Δ означает транс-конфигурацию относительно двойной связи,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения формулы I являются активаторами глюкокиназы и полезны для повышения секреции инсулина при лечении диабета типа II.

Данное изобретение предоставляет соединение, включающее амид формулы

где R¹ и R² означают независимо друг от друга водород, галоген, аминогруппу, нитрогруппу, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтиогруппу, перфтор(низш.)алкилтиогруппу, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфонилметил или перфтор(низш.)алкилсульфонил;

R означает -(CH₂)_m-R³ или низший алкил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода;

R³ означает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода;

R⁴ означает

или незамещенное или однозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное с помощью углеродного атома кольца с указанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из серы или азота, где один гетероатом, являющийся азотом, расположен рядом со связующим углеродным атомом кольца, и указанное однозамещенное гетероароматическое кольцо замещено при другом углеродном атоме кольца, несмежном с упомянутым связующим углеродным атомом кольца, заместителем, который выбирается из группы, состоящей из галогена или

m означает 0 или 1;

n означает 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁷ означает водород или низший алкил и

Δ означает транс-конфигурацию относительно двойной связи,

или его фармацевтически приемлемую соль, которые пригодны в качестве активаторов для повышения секреции инсулина при лечении диабета типа II. Согласно этому изобретению было найдено, что соединения формулы I, имеющие транс-конфигурацию относительно двойной связи, обладают такой глюкокиназной активностью. С другой стороны, соединения формулы I с цис-конфигурацией относительно двойной связи не обладают глюкокиназной активностью.

Когда применяется термин "цис" в данной заявке, это означает, что два наибольших заместителя, присоединенных по двойной связи, находятся по одну сторону относительно двойной связи. Термин "транс", используемый в этой заявке, означает, что наибольшие заместители, присоединенные по двойной связи, располагаются по разные стороны относительно двойной связи и имеют E-конфигурацию.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, состоящей из соединения формулы I и фармацевтически приемлемого носителя и/или адъюванта. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению таких соединений для получения лекарств для лечения диабета типа II. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы I. Кроме этого, данное изобретение относится к методу терапевтического лечения диабета типа II, методу, включающему введение соединения формулы I человеку или животному.

Используемый в данной заявке термин "низший алкил" включает алкильные группы и с прямой, и с разветвленной цепью, содержащие от 1 до 7 атомов углерода, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, предпочтительно метил и этил, наиболее предпочтительно метил.

Используемый здесь термин "галоген или галоид", если не указано иначе, означает все четыре галогена, то-есть фтор, хлор, бром и иод.

Как здесь упоминается, "перфтор(низш.)алкил" означает любую низшую алкильную группу, где все атомы водорода низшей алкильной группы замещены или заменены фтором. Среди предпочтительных перфтор(низш.)алкильных групп находятся трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил и т.д., наиболее предпочтителен трифторметил.

Используемый здесь термин "арил" означает одноядерные ароматические углеводородные группы, как, например, фенил, толил и т.д., которые могут быть незамещенными или замещенными по одному или нескольким положениям галогеном, нитрогруппой, низшим алкилом или (низш.)алкоксильными заместителями, и многоядерные арильные группы, как, например, нафтил, антрил и фенантрил, которые могут быть незамещенными или могут быть замещены одной или несколькими из вышеупомянутых групп. Предпочтительными арильными группами являются замещенные или незамещенные одноядерные арильные группы, в частности фенил. Используемый здесь термин "(низш.)алкоксигруппа" включает алкоксигруппы и с прямой, и с разветвленной цепью, содержащие от 1 до 7 атомов углерода, как, например, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, предпочтительно метокси- и этоксигруппа.

Термин "аралкил" означает алкильную группу, предпочтительно низший алкил, в котором один из атомов водорода может быть замещен арильной группой. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-хлорбензил, 4-метоксибензил и им подобные группы.

Используемый здесь термин "низшая алкановая кислота" означает низшие алкановые кислоты, содержащие от 2 до 7 атомов углерода, как, например, пропионовая кислота, уксусная кислота и им подобные. Термин "низший алканоил" означает одновалентные алканоильные группы, содержащие от 2 до 7 углеродных атомов, как, например, пропионоил, ацетил и им подобные.

Термин "ароевые кислоты" означает арилалкановые кислоты, где арил является таким, как указано выше, и алкановая кислота содержит от 1 до 6 атомов углерода. Термин "ароил" означает остатки ароевой кислоты, где арил является таким, как указано здесь ранее, с удаленной от карбоксильной части гидроксильной группой. Среди предпочтительных ароильных групп называют бензоил.

Во время протекания реакции различные функциональные группы, как, например, свободные карбоксильные или гидроксильные группы, защищают с помощью общепринятых, способных подвергаться гидролизу сложноэфирных или простых эфирных защитных групп. Используемый здесь термин "способные подвергаться гидролизу сложноэфирные или простые эфирные защитные группы" означает любой сложный эфир или простой эфир, применяемый обычно для защиты карбоновых кислот или спиртов, которые могут быть подвергнуты гидролизу с образованием соответственно гидроксильной или карбоксильной группы. Примерами сложноэфирных групп, используемых для указанных целей, являются такие, в которых ацильные остатки являются производными низшей алкановой кислоты, арил(низш.)алкановой кислоты или (низш.)алкандикарбоновой кислоты. Среди активированных кислот, которые могут использоваться для образования таких групп, находятся ангидриды кислот, галоидангидриды кислот, предпочтительно хлорангидриды кислот или бромангидриды кислот, производные от арильных или низших алкановых кислот. Примерами ангидридов являются ангидриды, производные монокарбоновой кислоты, как, например, уксусный ангидрид, ангидрид бензойной кислоты и ангидриды низших алкандикарбоновых кислот, например янтарный ангидрид, а также эфиры хлормуравьиной кислоты, например, предпочтительны трихлорформиат, этилхлорформиат. Подходящими простыми эфирными защитными группировками для спиртов являются, например, простые тетрагидропираниловые эфиры, как, например, простые 4-метокси-5,6-дигидрокси-2Н-пираниловые эфиры. Другими являются простые ароилметиловые эфиры, как, например, бензиловый, бензгидрильный или трифенилметиловый простые эфиры, или простые α-(низш.)алкокси(низш.)алкиловые эфиры, например метоксиметиловый или аллиловый простые эфиры, или простые алкилсилиловые эфиры, как, например, простой триметилсилиловый эфир.

Термин "защитная группировка для аминогруппы" означает любую общепринятую защитную группировку для аминогруппы, которая может быть расщеплена с образованием свободной аминогруппы. Предпочтительными защитными группами являются общепринятые защитные группировки для аминогруппы, используемые в пептидном синтезе. Особо предпочтительны те защитные группы для аминогруппы, которые расщепляются в слабокислых условиях при рН от 2,0 до 3. Особенно предпочтительны такие защитные группы для аминогруппы, как, например, трет-бутоксикарбонилкарбамат, бензилоксикарбонилкарбамат, 9-флуоренилметилкарбамат.

Гетероароматическое кольцо, обозначенное R⁴, может быть незамещенным или однозамещенным пяти- или шестичленным гетероароматическим кольцом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота или серы, и связанным с помощью углеродного атома кольца с указанным аминным остатком амидной группы. Гетероароматическое кольцо содержит первый азотный гетероатом рядом со связующим углеродным атомом кольца, и, если имеются другие гетероатомы, то они могут быть серой или азотом. Предпочтительными гетероароматическими кольцами являются пиридинил, пиримидинил и тиазолил, наиболее предпочтительны пиридинил и тиазолил. Эти гетероароматические кольца, которые представляют R⁴, связаны через углеродный атом кольца с амидной группой и образуют амиды формулы I. Кольцевой углеродный атом гетероароматического кольца, который соединяется амидной связью с образованием соединения формулы I, не может содержать какого-либо заместителя. Когда R⁴ является незамещенным или однозамещенным пяти- или шестичленным гетероароматическим кольцом, предпочтительными кольцами являются те, которые содержат азотный гетероатом рядом со связующим атомом углерода кольца и второй гетероатом рядом со связующим атомом углерода кольца или по соседству с упомянутым первым гетероатомом.

Термин "фармацевтически приемлемые соли", используемый здесь, включает любую соль как с неорганическими, так и с органическими фармацевтически приемлемыми кислотами, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и им подобные кислоты. Термин "фармацевтически приемлемые соли" также включает любую фармацевтически приемлемую соль с основанием, как, например, соли с аминами, соли с триалкиламинами и им подобные. Соли могут быть совсем легко получены специалистами в данной области при использовании стандартных методик.

Соединение формулы I по данному изобретению представляет два предпочтительных вида, то-есть соединение формулы

где Δ, R, R¹, R² и R⁷ являются такими, как указано выше;

и соединение формулы

где R, R¹, R² и Δ являются такими, как указано выше;

R¹¹ является незамещенным или однозамещенным пяти- или шестичленным гетероароматическим кольцом, связанным с помощью углеродного атома кольца с указанной аминогруппой, это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из серы или азота, причем один гетероатом является азотом, расположенным рядом со связующим углеродным атомом кольца; упомянутое однозамещенное гетероароматическое кольцо имеет заместитель при атоме углерода кольца, другом, а несмежном с упомянутым связующим атомом углерода, заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена или

n означает 0, 1, 2, 3 или 4 и

R⁷ означает водород или низший алкил.

В соответствии с одним предпочтительным примером воплощения соединения формулы I R может быть низшим алкилом, содержащим от 2 до 4 углеродных атомов. В другом предпочтительном примере осуществления R может быть -(CH₂)_m-R³, где R³ и m являются такими, как указано выше. Предпочтительными гетероциклическими остатками R³ являются циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, более предпочтительны циклопентил, циклогексил и циклогептил. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения R³ означает циклопентил, в другом предпочтительном варианте осуществления R³ означает циклогексил. В предпочтительном варианте осуществления изобретения m является 1, в другом предпочтительном варианте осуществления m означает 0. Предпочтительные гетероароматические кольца R¹¹ согласно представленному изобретению являются незамещенными или однозамещенными пиридинилом или тиазолилом. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения гетероароматическое кольцо R¹¹ является незамещенным или однозамещенным пиридинилом, в другом предпочтительном варианте осуществления изобретения гетероароматическое кольцо R¹¹ означает незамещенный или однозамещенный тиазолил. В соответствии с дальнейшими предпочтительными вариантами осуществления изобретения гетероароматическое кольцо R¹¹ является либо незамещенным, либо имеет один заместитель в виде галогена или -(CH₂)_n-C(O)-OR⁷, где n и R⁷ являются такими, как указано выше. Предпочтительные заместители R¹ и R² выбираются независимо из группы, включающей водород, галоид, нитрогруппу, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилсульфонил и (низш.)алкилсульфонилметил. В предпочтительном варианте осуществления изобретения один из R¹ и R² означает галоид, (низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфонилметил и другой означает водород, галоид, нитрогруппу или перфтор(низш.)алкил. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения один из R¹ и R² означает (низш.)алкилсульфонил и другой означает водород, галоид, нитрогруппу или перфтор(низш.)алкил. Предпочтительным остатком R⁷ является низший алкил.

В соответствии с одним примером воплощения соединения формулы I-A R может быть циклоалкильной группой, которая содержит от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно циклогексилом (соединение I-A1). В различные примеры воплощения циклогексиламидов соединения I-A1 включены те соединения, где один из R¹ и R² означает водород, галоген, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил и другой из упомянутых R¹ и R² означает галоген, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил, и особенно те соединения, где один из R¹ и R² означает водород или (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкилсульфонил и другой означает (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил. Другим примером воплощения соединения формулы I-A являются те соединения, где R является низшей алкильной группой, содержащей от 2 до 4 атомов углерода (соединения формулы I-A2). Среди примеров воплощения соединений формулы I-A2 находятся те соединения, где один из R¹ и R² означает водород, галоген, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил и другой из упомянутых R¹ и R² означает галоген, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил.

Примером воплощения соединения формулы I-B являются такие соединения, где R¹¹ является незамещенным или однозамещенным тиазольным кольцом. Когда R¹¹ означает незамещенное тиазольное кольцо, R может быть низшей алкильной группой, содержащей от 2 до 4 атомов углерода (соединение I-B1). Среди примеров воплощения соединений формулы I-B1 имеются такие соединения, где один из R¹ или R² означает водород, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфонилметил, перфтор(низш.)алкил, галоген, нитрогруппу и другой из упомянутых R¹ или R² означает (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфонилметил, перфтор(низш.)алкил, галоген или нитрогруппу, и предпочтительно те соединения формулы IB-1, где один из R¹ и R² означает водород, (низш.)алкилсульфонил и другой из упомянутых R¹ и R² означает (низш.)алкилсульфонил.

Примером воплощения соединения формулы I-B являются те соединения, где R означает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода (соединение IB-2).

Среди примеров воплощения соединений формулы I-B2 имеются такие соединения, где циклоалкильной группой является циклопентил (IВ-2(а)). Примером воплощения соединений I-В2(а) являются такие соединения формулы IВ-2(а), где R¹¹ является незамещенным тиазольным кольцом (соединения IB-2а(1)). Среди примеров воплощения соединения IВ-2а(1) имеются такие соединения, где один из упомянутых R¹ и R² означает водород, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфонилметил, перфтор(низш.)алкил, галоген или нитрогруппу и другой из упомянутых R¹ и R² означает (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфонилметил, перфтор(низш.)алкил, галоген или нитрогруппу, и особенно предпочтительными примерами воплощения соединений IВ-2(а)(1) являются соединения, где

а) один из R¹ или R² означает (низш.)алкилсульфонил и другой означает водород, нитрогруппу, (низш.)алкилсульфонил, галоген или перфтор(низш.)алкил;

б) один из R¹ и R² означает галоген, водород или перфтор(низш.)алкил и другой означает перфтор(низш.)алкил или галоген и

в) один из R¹ и R² означает (низш.)алкилсульфонилметил и другой означает водород, (низш.)алкилсульфонилметил или галоген.

Среди примеров воплощения соединения формулы IВ-2а имеются такие соединения, где R¹¹ является однозамещенным тиазолильным кольцом, что включает соединения, где R¹¹ является галоидзамещенным тиазольным кольцом (соединения формулы IВ-2(а)(2)). Среди примеров воплощения соединений формулы IВ-2(а)(2) имеются такие соединения, где один из R¹ и R² является (низш.)алкилсульфонилом, водородом или галогеном и другой является (низш.)алкилсульфонилом или галогеном.

Другим примером воплощения соединений IB-2 являются те соединения, где R означает циклогексил (соединения IВ-2(b)). Среди примеров воплощения соединений IВ-2(b) имеются такие соединения, где R¹¹ является незамещенным тиазолильным кольцом (соединение 1В-2(b)(1)). Среди предпочтительных соединений IB-2(b) имеются такие соединения, где один из R¹ или R² означает водород, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфонилметил, перфтор(низш.)алкил, галоген, нитрогруппу и другой означает (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфонилметил, перфтор(низш.)алкил, галоген или нитрогруппу, в частности

(а) где один из R¹ или R² означает (низш.)алкилсульфонил и другой означает водород, нитрогруппу, (низш.)алкилсульфонил, галоген или перфтор(низш.)алкил;

(б) где один из R¹ и R² означает галоген, водород или перфтор(низш.)алкил и другой означает перфтор(низш.)алкил или галоген и

(в) где один из R¹ и R² означает (низш.)алкилсульфонилметил и другой означает водород, (низш.)алкилсульфонилметил или галоген.

Другим примером воплощения соединения IВ-2(b) являются такие соединения, где R¹¹ является однозамещенным тиазолильным циклом и, в частности, галоидзамещенным циклом (соединение IВ-2(b)(2)). Среди примеров воплощения соединений IВ-2(b)(2) имеются такие соединения, где один из R¹ и R² означает (низш.)алкилсульфонил и другой означает галоген, перфтор(низш.)алкил или водород.

Другим примером воплощения соединения IB-2 являются те соединения, где R означает циклогептил (соединение IB-2(d)) или циклооктил (соединение IВ-2(е)). Примером воплощения соединений (соединение IB-2(d) и соединение IВ-2(е)) являются те соединения, где R¹¹ означает незамещенный тиазолил (соединения IB-2(d)(1) и IВ-2(е)(1)) соответственно. В этом случае соединениями IB-2(d)(1) и IВ-2(е)(1), которые предпочтительны, являются такие соединения, где один из R¹ и R² означает (низш.)алкилсульфонил, водород, галоген или перфтор(низш.)алкил и другой означает (низш.)алкилсульфонил, галоген или перфтор(низш.)алкил.

Другим примером воплощения соединения IB-2(d) и соединения IВ-2(е) являются такие соединения, где R¹¹ означает однозамещенное тиазолильное кольцо и заместителем является галоид. В этих случаях один из R¹ и R² может быть водородом, (низш.)алкилсульфонилом, перфтор(низш.)алкилом или галогеном и второй может быть галогеном, (низш.)алкилсульфонилом или перфтор(низш.)алкилом. В соединениях IB-2(d) и IB-2(e) R¹¹ является монозамещенным тиазолилом, заместителем может быть

где n и R⁷ являются такими, как указано выше.

В случае таких соединений один из R¹ и R² в этих соединениях может быть (низш.)алкилсульфонилом и второй из упомянутых R¹ и R² является (низш.)алкилсульфонилом или водородом.

Другим классом соединений формулы IB являются такие соединения, где R означает -CH₂-R³ и R³ является таким, как указано выше. Среди соединений, включенных в рамки данного варианта осуществления изобретения, имеются соединения, где R означает группу -СН₂-циклогексил (соединение IB-3). Соединения IB-3 включают такие, где R¹¹ является замещенным или незамещенным тиазолильным кольцом и, в особенности, те соединения, где R¹¹ является незамещенным тиазолильным кольцом и где заместителем в тиазолильном кольце является

где n и R⁷ являются такими, как указано выше.

В этом случае предпочтительны соединения, где один из R¹ и R² означает (низш.)алкилсульфонил и другой означает (низш.)алкилсульфонил или водород. В соответствии с примером воплощения соединения формулы IB R может быть циклопентилом. Пример воплощения этого класса включает соединения, где R¹¹ является незамещенным или однозамещенным пиридинильным кольцом. Предпочтительным примером воплощением этого класса являются те соединения, где один из R¹ и R² означает водород, (низш.)алкилсульфонил или галоген и другой из упомянутых R¹ и R² означает (низш.)алкилсульфонил или галоген.

В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы IA и IB могут быть получены из следующих соединений формул:

где R¹ и R² являются такими, как указано выше.

Согласно данному изобретению соединения формулы IA и IB получают из соединений формулы V по следующей реакционной схеме:

Схема 1

где R, R¹, R², R⁷ и R¹¹ являются такими, как указано выше;

R⁵ вместе с связанным с ним атомом кислорода образует способную подвергаться гидролизу защитную группу для кислоты и

Х означает галоген.

Соединение формулы V или XIX, где один из R¹ и R² означает нитрогруппу, тиогруппу, аминогруппу, галоген и другой означает водород, являются известными веществами. Замещенные амином соединения формулы V или XIX могут быть превращены в соединения с другими заместителями либо до, либо после превращения в соединения формулы IA или IB. Для этого аминогруппы могут быть продиазотированы с образованием соответствующего диазониевого соединения, которое in situ может быть подвергнуто реакции с желаемым (низш.)алкилтиолом, перфтор(низш.)алкилтиолом (см., например, Baleja, J.D., Synth. Соmm. 1984, 14, 215; Giam, C.S., Kikukawa, K.,J. Chem.Soc, Chem. Comm. 1980, 756; Kau, D., Krushniski, J.H., Robertson, D.W., J.Labelled Compd Rad. 1985, 22, 1045; Oade, S., Shinhama, K., Kim, Y.H., Bull Chem Soc Jpn. 1980, 53, 2023; Baker, B.R., и др., J.Org. Chem. 1952, 17, 164) для получения соответствующих соединений формул V и XIX, где один из заместителей является (низш.)алкилтиогруппой, перфтор(низш.)алкилтиогруппой и другой является водородом. Если желательно, (низш.)алкилтиопроизводные или перфтор(низш.)алкилтиопроизводные могут быть превращены путем окисления в соответствующие (низш.)алкилсульфонил- или перфтор(низш.)алкилсульфонилзамещенные соединения формулы V или XIX. Для осуществления такого превращения может быть использован любой принятый способ окисления алкилтиозаместителей в сульфоны. Если желательно получить соединения с перфтор(низш.)алкильными группами формулы V или XIX, в качестве исходных веществ могут быть применены соответствующие галоидзамещенные соединения формулы V или XIX. Любой принятый способ превращения галоидсодержащей ароматической группы в соответствующую перфтор(низш.)алкильную группу может быть применен для осуществления такого превращения (см.,например, Katayama, Т., Umeno, M., Chem. Lett. 1991, 2073; Reddy, G.S., Tam., Organometallics, 1984, 3, 630; Novak, J., Salemink, C.A., Synthesis, 1983, 7, 597; Eapen, K.C.. Dua, S.S., Tamboroski, C., J. Org. Chem. 1984, 49, 478; Chen, Q.-Y., Duan, J.-X., J. Chem.Soc. Chem. Comm. 1993, 1389; Clark, J.H., McClinton, M.A., Jone, C.W., Landon, P., Bishop, D., Blade, R.J., Tetrahedron Lett.1989, 2133; Powell, R.L., Heaton, С.А., патент US №5113013).

Соединения формулы V или XIX, где оба заместителя R¹ и R² являются аминогруппами, могут быть получены из соответствующего динитросоединения формулы V или XIX. Для проведения такого превращения может быть использован любой принятый способ восстановления нитрогруппы в аминогруппу. Соединение формулы V или XIX, где оба R¹ и R² означают аминогруппы, могут быть применены для получения соответствующего соединения формулы V или XIX, где оба R¹ и R² означают иод или бром, используя реакцию диазотирования. Для осуществления такого превращения может быть применен любой принятый способ превращения аминогруппы в группу в виде иода или брома (см., например, Lucas, H.J., Kennedy, E.R., Org. Synth. Coll., Vol, II, 1943, 351). Если желательно получить соединения формулы V или XIX, где оба R¹ и R² означают (низш.)алкилтиогруппу или перфтор(низш.)алкилтиогруппу, соединение формулы V или XIX, где R¹ и R² являются аминогруппами, могут быть использованы в качестве исходного вещества. Любой общепринятый способ превращения ариламиногруппы в арилтиоалкильную группу может быть применен для осуществления такого превращения. Если желательно получить соединение формулы V или XIX, где R¹ и R² означают (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкилсульфонил, соответствующие соединения формулы V или XIX, где R¹ и R² означают (низш.)алкилтиогруппу или перфтор(низш.)алкилтиогруппу, могут быть использованы в качестве исходных веществ. Для осуществления такого превращения может быть использован любой традиционный способ окисления алкилтиозаместителей в сульфоны. Если желательно получить соединения формулы V или XIX, где оба R¹ и R² замещены перфтор(низш.)алкильными группами, соответствующие галоидзамещенные соединения формулы V или XIX могут быть использованы в качестве исходных веществ. Для осуществления такого превращения может быть использован любой общепринятый способ превращения ароматической галоидсодержащей группы в соответствующую перфтор(низш.)алкильную группу.

Соединения формулы V или XIX, где один из R¹ и R² означает нитрогруппу, а другой означает галоид, известны из литературы (см. для 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты, Tadayuki, S., Hiroki, M., Shinji, U., Mitsuhiro, S., патент JP 71-99504, Chemical Abstracts 80:59716; см. для 4-нитро-3-хлорфенилуксусной кислоты, Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Rousssi, G., J. Org. Chem. 1995, 60, 6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1279). Так, если желательно получить соединение формулы V или XIX, где один из R¹ и R² означает нитрогруппу и другой означает (низш.)алкилтиогруппу или перфтор(низш.)алкилтиогруппу, в качестве исходного соединения может быть использовано соответствующее соединение, где один из R¹ и R² является нитрогруппой, а другой хлором. В этой реакции может быть использован любой общепринятый способ нуклеофильного замещения ароматической хлорсодержащей группы (низш.)алкилтиолом (см., например, Singh, P.; Batra, M.S.; Singh, H., J. Chem. Res.-S 1985 (6), S 204; Ono, M.; Nakamura, Y.; Sata, S.; Itoh, I., Chem. Lett, 1988, 1393; Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A, Synthesis, 1993, 194; Sutter, M.; Kunz, W., патент US 5169951). Когда доступны соединения формулы V или XIX, где один из R¹ и R² означает нитрогруппу и другой означает (низш.)алкилтиогруппу или перфтор(низш.)алкилтиогруппу, они могут быть превращены в соответствующие соединения формулы V или XIX, где один из R¹ и R² означает нитрогруппу и другой означает (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкилсульфонил, используя стандартные методики окисления. Если желательно получить соединения формулы V или XIX, где один из R¹ и R² означает аминогруппу и другой означает (низш.)алкилтиогруппу или перфтор(низш.)алкилтиогруппу, в качестве исходного вещества может быть применено соответствующее соединение, где один из R¹ и R² означает нитрогруппу и другой означает (низш.)алкилтиогруппу или перфтор(низш.)алкилтиогруппу. Для осуществления такого превращения может быть использован любой традиционный способ восстановления связанной с ароматическим ядром нитрогруппы в аминогруппу. Если желательно получить соединения формулы V или XIX, где один из R¹ и R² означает (низш.)алкилтиогруппу и другой означает перфтор(низш.)алкилтиогруппу, в качестве исходного вещества может быть использовано соответствующее соединение, где один из R¹ и R² означает аминогруппу и другой означает (низш.)алкилтиогруппу или перфтор(низш.)алкилтиогруппу. Для осуществления такого превращения может быть применен любой общепринятый способ, предусматривающий диазотирование аминогруппы при ароматическом кольце и взаимодействие полученного при этом соединения in situ с желаемым (низш.)алкилтиолом. Если желательно получить соединения формулы V или XIX, где один из R¹ и R² означает (низш.)алкилсульфонил и другой означает перфтор(низш.)алкилсульфонил, в качестве исходных веществ могут быть использованы соответствующие соединения, где один из R¹ и R² означает (низш.)алкилтиогруппу и другой означает перфтор(низш.)алкилтиогруппу. Для осуществления такого превращения может быть применен любой стандартный способ окисления простой ароматической тиоэфирной группы в соответствующий сульфон. Если желательно получить соединения формулы V или XIX, где один из R¹ и R² означает галоген и другой означает (низш.)алкилтиогруппу или перфтор(низш.)алкилтиогруппу, в качестве исходных веществ могут быть использованы соответствующие соединения, где один из R¹ и R² означает аминогруппу и другой означает (низш.)алкилтиогруппу или перфтор(низш.)алкилтиогруппу. Для осуществления такого превращения может быть использован любой общепринятый способ диазотирования ароматического амина и превращения in situ в ароматическое галоидное соединение. Если желательно получить соединения формулы V или XIX, где один из R¹ и R² означает галоид и другой означает (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкилсульфонил, в качестве исходных веществ могут быть использованы соответствующие соединения, где один из R¹ и R² означает галоид и другой означает (низш.)алкилтиогруппу или перфтор(низш.)алкилтиогруппу. Для осуществления такого превращения может быть использован любой стандартный метод окисления простого ароматического тиоэфира в соответствующий сульфон. Если желательно получить соединение формулы V или XIX, где один из R¹ и R² означает нитрогруппу и другой означает аминогруппу, в качестве исходного вещества может быть использовано соединение формулы V или XIX, где один из R¹ и R² означает нитрогруппу и другой означает хлор. Хлорный заместитель при фенильном кольце может быть превращен в иодный заместитель (см., например, Bunnett, J.F.; Conner, R.M.; Org. Synth. Coll Vol V, 1973, 478; Clark, J.H.; Jones, C.W., J.Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1409), который в свою очередь может реагировать с переносящим азид агентом с образованием соответствующего азида (см., например, Suzuki, Н.; Miyoshi, K.; Shinoda, M., Bull. Chem. Soc. Jpn, 1980, 53, 1765). Этот азид может быть восстановлен обычным способом в амин при восстановлении обычно применяемым восстанавливающим средством для превращения азидов в амины (см., например, Soai, К.; Yokoyama, S.; Ookawa, A., Synthesis, 1987, 48).

Для получения соединения, где R¹ и/или R² означают (низш.)алкилсульфонилметил в соединении формулы I, можно исходить из известного соединения формулы V, где один или оба R¹ и R² означают м