Макроциклическое соединение и способ идентификации агента на его основе

Макроциклическое соединение и способ идентификации агента на его основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтически активным макролидам. Халихондрин В является сильнодействующим противораковым агентом, выделенным первоначально из морской губки Halichondria okadai и впоследствии обнаруженным в видах Axinella, Phakellia carteri и видах Lissondendryx.

Полный синтез Халихондрина В опубликован в 1992 году (Aicher, T.D. et al., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164). Халихондрин В продемонстрировал ингибирование полимеризации тубулина, сборки микротрубочек, поперечного сшивания бета^s-тубулина, связывания ГТФ и винбластина с тубулином и тубулин-зависимого гидролиза ГТФ in vitro и обнаружил противораковые свойства in vivo и in vitro.

Сущность изобретения

В данном изобретении предлагаются аналоги халихондрина, имеющие фармацевтическую активность, такую как противораковая или антимитотическая (блокирующая митоз) активность. Эти соединения являются значительно меньшими, чем халихондрин В. Данное изобретение описывает соединение, имеющее формулу (I):

В формуле (I) А обозначает C_1-6 насыщенный или С_2-6 ненасыщенный углеводородный скелет, причем этот скелет является незамещенным или имеет 1-13 заместителей, предпочтительно 1-10 заместителей, например, по меньшей мере один заместитель, выбранный из циано, галогена, азидо, Q₁ и оксо. Каждый Q₁ независимо выбран из OR₁, SR₁, SO₂R₁, OSO₂R₁, NR₂R₁, NR₂(CO)R₁, NR₂(CO)(CO)R₁, NR₄(CO)NR₂R₁, NR₂(CO)OR₁, (CO)OR₁, O(CO)R₁, (CO)NR₂R₁ и О(СО)NR₂R₁. Число заместителей может составлять, например, 1-6, 1-8, 2-5 или 1-4. Подразумевается, что во всем описании в числовые диапазоны включаются ограничивающие их значения.

Каждый из R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ независимо выбирают из Н, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6гидроксиалкила, C_1-6аминоалкила, С_6-10арила, С_6-10галогенарила (например, п-фторфенила или п-хлорфенила), С_6-10гидроксиарила, С_1-4алкокси-С₆-арила (например, п-метоксифенила, 3,4,5-триметоксифенила, п-этоксифенила или 3,5-диэтоксифенила), С_6-10арил-С_1-6алкила (например, бензила или фенетила), C_1-6алкил-С_6-10арила, С_6-10галогенарил-С_1-6алкила, C_1-6алкил-С_6-10галогенарила, (C_1-3алкокси-С₆-арил)-C_1-3алкила, С_2-9 гетероциклического радикала, С_2-9гетероциклический радикал-С_1-6алкила, С_2-9гетероарила и С_2-9гетероарил-С_1-6алкила. Может быть более одного R₁, например, если А замещен двумя различными алкокси (OR₁) группами, такими как бутокси и 2-аминоэтокси.

Примеры А включают в себя 2,3-дигидроксипропил, 2-гидроксиэтил, 3-гидрокси-4-перфторбутил, 2,4,5-тригидроксипентил, 3-амино-2-гидроксипропил, 1,2-дигидроксиэтил, 2,3-дигидрокси-4-перфторбутил, 3-циано-2-гидроксипропил, 2-амино-1-гидроксиэтил, 3-азидо-2-гидроксипропил, 3,З-дифтор-2,4-дигидроксибутил, 2,4-дигидроксибутил, 2-гидрокси-2(п-фторфенил)этил, -СН₂(СО) (замещенный или незамещенный арил), -СН₂(СО) (алкил или замещенный алкил, такой как галогеналкил или гидроксиалкил) и 3,3-дифтор-2-гидроксипент-4-енил.

Примеры Q₁ включают в себя -NH(CO)(СО)-(гетероциклический радикал или гетероарил), -OSO₂-(арил или замещенный арил), -О(СО)NH-(арил или замещенный арил), аминоалкил, гидроксиалкил, -NH(CO)(CO)-(арил или замещенный арил), -NH(CO)(алкил)(гетероарил или гетроциклический радикал), О (замещенный или незамещенный алкил)(замещенный или незамещенный арил) и -NH(CO)(алкил)(арил или замещенный арил).

Каждый из D или D' независимо выбирают из R₃ и ОR₃, где R₃ обозначает Н, C_1-3алкил или C_1-3галогеналкил. Примерами D и D' являются метокси, метил, этокси и этил. В некоторых вариантах реализации один из D и D' представляет собой Н.

Значение n представляет собой 1 или предпочтительно, 0, с образованием в результате либо шестичленного, либо пятичленного кольца. Это кольцо может быть замещенным или незамещенным, например, где Е обозначает R₅ или. OR₅, или может быть гетероциклическим радикалом или циклоалкилом, например, где G обозначает S, СН₂, NR₆ или предпочтительно О.

Каждый из J и J’ обозначает независимо Н, C_1-6алкокси или C_1-6алкил; или J и J’, взятые вместе, представляют собой =СН₂ или -О- (прямой или разветвленный С_1-5алкилен или алкилиден)-O-, такой как экзоциклический метилиден, изопропилиден, метилен или этилен. Q обозначает C_1-3алкил и предпочтительно представляет собой метил. Т обозначает этилен или этенилен, необязательно замещенный (CO)OR₇, где R₇ обозначает Н или C_1-6алкил. Каждый из U и U' обозначает независимо Н, C_1-6алкокси или C_1-6алкил; или U и U', взятые вместе, обозначают =СН₂ или -О- (прямой или разветвленный С_1-5алкилен или алкилиден)-О-. Х обозначает Н или C_1-6алкокси. Каждый из Y и X' обозначает независимо Н или C_1-6алкокси; или Y и Y', взятые вместе, обозначают =O, =СН₂ или -О-(прямой или разветвленный С_1-5алкилен или алкилиден)-О-. Каждый из Z и Z' обозначает независимо Н или C_1-6алкокси; или Z и Z', взятые вместе, обозначают =O, =СН₂ или -О-(прямой или разветвленный С_1-5алкилен или алкилиден)-О-.

Данное изобретение описывает соединения достаточной стабильности, чтобы быть пригодными для фармацевтического применения. Данное изобретение описывает также фармацевтически приемлемые соли описанных соединений, описывает новые синтетические промежуточные продукты, фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько описанных соединений, способы получения описанных соединений или промежуточныхпродуктов и способы применения описанных соединений или композиций. Способы применения включают в себя способы обратимого или необратимого ингибирования митоза в клетке и ингибирования ракового или опухолевого роста in vitro, in vivo или в организме пациента. Данное изобретение описывает также способы идентификации антимитотического или противоракового агента, такого как агент, обладающий обратимым действием или, предпочтительно, необратимым действием.

Подробное описание изобретения

А. Определения

В. Аналоги халихондрина

С. Синтез аналогов халихондрина

D. Фармакологическая активность

Е. Применения

А. Определения

Следующие термины, как они используются в данном описании, частично определены ниже.

Углеводородный скелет содержит атомы углерода и водорода и может быть линейным, разветвленным или циклическим. Ненасыщенные углеводороды включают в себя одну, две, три или более двойных связей С-С (sp²) или тройных связей С-С (sp). Примеры ненасыщенных углеводородных радикалов включают в себя этинил, 2-пропинил, 1-пропенил, 2-бутенил, 1,3-бутадиенил, 2-пентенил, винил(этенил), аллил и изопропенил. Примеры бивалентных ненасыщенных углеводородных радикалов включают в себя алкенилены и алкилидены, такие как метилидин, этилиден, этилидин, винилиден и изопропилиден. Обычно соединения данного изобретения имеют углеводородные скелеты ("А" в формуле (I)), которые являются замещенными, например, гидрокси, амино, циано, азидо, гетроарилом, арилом и другими описанными здесь радикалами. Углеводородные скелеты могут иметь два геминальных атома водорода, замещенные оксо-группой, бивалентным карбонильным атомом кислорода (=O), или образующим кольцо заместителем, таким как -О-(прямой или разветвленный алкилен или алкилиден)-О-, с образованием ацеталя или кеталя.

C_1-6алкил включает в себя линейные, разветвленные и циклические углеводороды, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, неопентил, трет-пентил, циклопентил, гексил, изогексил, втор-гексил, циклогексил, 2-метилпентил, трет-гексил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил и 2,3-диметилбут-2-ил. Алкокси (-OR), алкилтио (-SR) и другие производные от алкила радикалы (замещенные, ненасыщенные или бивалентные) являются аналогичными алкильным группам (R). Алкильные группы и производные от алкила группы, такие как характерные алкокси, галогеналкильные, гидроксиалкильные, алкенильные, алкилиденовые и алкиленовые группы, могут быть С_2-6, С_3-6 или С_2-4.

Алкилы, замещенные галогеном, гидрокси, амино, циано, азидо и т.д., могут иметь 1, 2, 3, 4, 5 или более заместителей, которые выбраны независимо (могут быть или могут не быть одинаковыми) и могут быть или могут не быть при одном и том же атоме углерода. Например, галогеналкильные группы являются алкильными группами с по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора, хлора, брома и иода. Галогеналкилы могут иметь два или более галогеновых заместителей, которые могут быть или могут не быть одним и тем же галогеном и могут быть или не быть при одном и том же атоме углерода. Примеры включают в себя хлорметил, периодметил, 3,3-дихлорпропил, 1,3-дифторбутил и 1-бром-2-хлорпропил.

Гетероциклические радикалы и гетероарилы включают в себя фурил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиенил, 2Н-пирролил, пирролил, имидазолил (например, 1-, 2- или 4-имидазолил), пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил (например, 1 -, 2 - или 3-пиридил), пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолил (например, 1-, 2- или 3-индолил), индазолил, пуринил, 4Н-хиноликсинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, пирролинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил и морфолинил. Гетероциклические радикалы и гетероарилы могут быть связаны с остальной молекулой в любом положении на кольце. Гетероциклические радикалы и гетероарилы могут представлять собой С_2-9 или менее, например, как С_3-6, С_2-5 или С_3-7.

Арильные группы включают в себя фенил, бензил, нафтил, толил, мезитил, ксилил и куменил.

Понятно, что "гетероциклический радикал", "арил" и "гетероарил" включают в себя радикалы, имеющие 1, 2, 3, 4 или более заместителей, независимо выбранных из низшего алкила, низшего алкокси, амино, галогена, циано, нитро, азидо и гидроксила. Гетероциклические радикалы, гетероарилы и арилы могут быть также бивалентными заместителями углеводородного скелета "А" в формуле (I).

В. Аналоги халихондрина

Согласно формуле (I) в разделе "Сущность изобретения", варианты изобретения включают в себя соединения, в которых n равно 0; в которых каждый из D и D' независимо выбран из R₃, C_1-3алкокси и C_1-3галогеналкилокси; в которых R₅ выбран из Н, С_2-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6гидроксиалкила, C_1-6аминоалкила, С_6-10арила, С_6-10галогенарила, С_6-10гидроксиарила, C_1-3алкокси-С₆арила, С_6-10арил-С_1-6алкила, C_1-6алкил-С_6-10арила, С_6-10галогенарил-С_1-6алкила, C_1-6алкил-С_6-10галогенарила, (C_1-3алкокси-С₆арил)-C_1-3алкила, С_2-9гетероциклического радикала, С_2-9(гетероциклический радикал)-C_1-6алкила, С_2-9гетероарила и С_2-9гетероарил-С_1-6алкила; и их комбинаций.

Другой вариант включает в себя соединения, имеющие одну или несколько из следующих характеристик: соединения (а) где А обозначает C_1-6 насыщенный или С_2-6 ненасыщенный углеводородный скелет, причем этот скелет имеет, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из циано, галогена, азидо, Q₁ и оксо; (b) каждый Q₁ независимо выбран из OR₁, SR₁, SO₂R₁, OSО₂R₁, NR₂R₁, NH₂(CO)R₁, NR₂(CO)(CO)R₁ и О(CO)NR₂R₁; (c) Z и Z', взятые вместе, обозначают =O или =CH₂; (d) где каждый Q₁ независимо выбран из OR₁, SR₁, SO₂R₁, OSO₂R₁, NH(CO)R₁, NH(CO)(CO)R₁ и O(CO)NHR₁; (e) каждый R₁ выбран независимо из C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, С₆арила, С₆галогенарила, C_1-3алкокси-С₆aрила, С₆арил-С_1-3алкила, C_1-3алкил-С₆арила, С₆галогенарил-С_1-3алкила, C_1-3алкил-С₆галогенарила, (C_1-3алкокси-С₆арил)-C_1-3алкила, С_2-9гетероциклического радикала, С_2-9гетероарила и С_2-9гетероарил-С_1-6алкила; (f) один из D и D' обозначает метил или метокси, а другой представляет собой Н; (g) n равно 0; (h) G обозначает О; (i) J и J', взятые вместе, обозначают =СН₂; (j) Q обозначает метил; (k) Т обозначает этилен; (l) U и U', взятые вместе, обозначают =СН₂; (m) Х обозначает Н; (n) каждый из Y и Y' обозначает Н; и (о) Z и Z', взятые вместе, представляют собой =O. Примерами комбинаций являются комбинация (h)-(m), комбинация (а) и (b), комбинация (f) и (h) и комбинация (h) и варианта, где один из D и D' представляет собой метил, а другой представляет собой Н. Двумя особенно предпочтительными соединениями являются В1793 и В1939.

Другой вариант реализации включает в себя соединения, в которых Q₁ независимо выбран из OR₁, SR₁, SO₂R₁ и OSO₂R₁; и каждый R₁ независимо выбран из C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, С₆арила, С₆галогенарила, C_1-3алкокси-С₆арила, С₆арил-C_1-3алкила, C_1-3алкил-С₆aрила, С₆галогенарил-С_1-3алкила, C_1-3алкил-С₆галогенарила, (C_1-3алкокси-С₆арил)-C_1-3алкила. Другие варианты реализации включают в себя соединения, в которых: один из D и D' представляют собой алкил или алкокси, где n равно 1; (f) как указано выше, где n равно 1; Е обозначает алкокси, где n равно 1; n равно 0, где один из D и D' обозначает гидрокси, а другой обозначает Н; и (f) как описано выше, где n равно 1 и Е представляет собой метил.

Данное изобретение относится также к соединениям, в которых: (1) А имеет по меньшей мере один заместитель, выбранный из гидроксила, амино, азидо, галогена и оксо; (2) А представляет собой насыщенный углеводородный скелет, имеющий по меньшей мере один заместитель, выбранный из гидроксила, амино и азидо (например, В1793, В1939, В2042, В1794 и В1922); (3) А имеет по меньшей мере два заместителя, независимо выбранных из гидроксила, амино и азидо (например, В2090 и В2136); (4) А имеет по меньшей мере два заместителя, независимо выбранных из гидроксила и амино (например, В2042 и В2090); (5) А имеет по меньшей мере один гидроксильный заместитель и по меньшей мере один аминозаместитель (например, В1939 и В2136); (6) А имеет по меньшей мере два гидроксильных заместителя (например, В1793 и В1794); (7) А представляет собой С_2-4 углеводородный скелет, который является замещенным (например, В2004, В2037, В1920, В2039, В2070, В2090 и В2043); (8) А представляет собой С₃ углеводородный скелет, который является замещенным (например, В1793, В1920, В1984, В1988, В1939, В1940, В2014); (9) А имеет (S)-гидроксил в положении альфа относительно атома углерода, связывающего А с кольцом, содержащим G (например, В1793, В1939 или В1920), или (R)-гидроксил (например, В2102, В2013, В2042); и (10) А представляет собой C_1-6 насыщенный углеводородный скелет, имеющий по меньшей мере один заместитель, выбранный из гидроксила и циано (например, В2013, В2037, В2102, В2086 и В2091). Под (S)-гидроксилом имеют в виду, что конфигурация атома углерода, имеющего гидроксильную группу, является (S)-конфигурацией. Варианты данного изобретения включают в себя также соединения, которые имеют по меньшей мере два заместителя при атомах углерода (1) альфа и гамма, (2) бета и гамма или, предпочтительно, (3) альфа и бета относительно атома углерода, связывающего А с кольцом, содержащим G. Эти альфа-, бета- и гамма-атомы углерода могут иметь (R)- или (S)-конфигурацию.

В данном изобретении предлагаются далее предпочтительные соединения, имеющие формулу (1)-А, показанную ниже, где заместители идентичны определенным выше.

Данное изобретение относится далее к следующему моносахаридному

промежуточному соединению, имеющему формулу (II)

где R обозначает метил или метокси и каждый из P1, P2 и P3 независимо выбран из Н и защитных групп первичного спирта. Предпочтительно, диольная боковая цепь находится ниже плоскости страницы, а ОР2 находится выше плоскости страницы. Защитные группы первичного спирта включают в себя сложные эфиры, простые эфиры, силиловые эфиры, алкиловые эфиры и алкоксиалкиловые эфиры.

Примеры сложных эфиров включают в себя формиаты, ацетаты, карбонаты и сульфонаты. Конкретные примеры включают в себя формиат, бензоилформиат, хлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат, 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат, карбонаты, такие как метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(фенилсульфонил)этил, винил, аллил и п-нитробензил.

Примеры силиловых эфиров включают в себя триметилсилиловый, триэтилсилиловый, трет-бутилдиметилсилиловый, трет-бутилдифенилсилиловый, триизопропилсилиловый и другие триалкилсилиловые эфиры. Алкиловые эфиры включают в себя метиловый, бензиловый, п-метоксибензиловый, 3,4-диметоксибензиловый, тритиловый, трет-бутиловый, аллиловый и аллилоксикарбониловый эфиры или производные. Алкоксиалкиловые эфиры включают в себя ацетали, такие как метоксиметиловый, метилтиометиловый, (2-метоксиэтокси)метиловый, бензилоксиметиловый, бета-(триметилсилил)этоксиметиловый и тетра-гидропираниловый эфиры. Примеры бензиловых эфиров включают в себя п-метоксибензил (МРМ), 3,4-диметоксибензил, O-нитробензил, п-нитробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, п-цианобензил, 2- и 4-пиколил. Предпочтительно, каждый из Р1 и Р2 представляет собой TBS и РЗ представляет собой МРМ (см. спирт 19 ниже). В одном аспекте, формула (II) может быть модифицирована таким образом, что боковая цепь гидроксиэтила может также иметь защищенный гидроксил, -СН₂СН₂O-Р4, где Р4 независимо выбран из значений для Р1. Родственным промежуточным продуктом является спирт 17, где боковая цепь гидроксиэтила заменена боковой цепью гидроксиметила. Подобным же образом может быть получена соответствующая боковая цепь гидроксипропила или боковая цепь аминоалкила.

Р1 и Р2, взятые вместе, могут быть диол-защитной группой, такой как циклические ацетали и кетали (метилен, этилиден, бензилиден, изопропилиден, циклогексилиден и циклопентилиден), производными силилена, такими как производные ди-трет-бутилсилилена и 1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксанилидена, циклические карбонаты и циклические боронаты. Способ присоединения и удаления таких гидроксилзащитных групп и дополнительные защитные группы являются хорошо известными в данной области и описаны, например, в Р.Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994, и в T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons, 1992.

В следующем разделе предлагаются характерные синтезы промежуточных соединений формулы (II) и аналогов халихондрина формулы (I).

С. Синтез аналогов халихондрина

Ниже дается обзор с последующими синтетическими схемами 1-16 и несколько детализированных протоколов.

Соединения общей формулы 4 могут быть получены путем, описанным на схеме синтеза 1. Ключевой фрагмент F-2, иллюстрируемый в качестве примера соединением винилиодида Х2, может быть получен согласно методике Kischi et al., (Total synthesis of halichondrin В and norhalichondrin B. Aicher, T.D.; Buszek, K.R.; Fang, F.G.; Forsyth, C.J.; Jung, S.H.; Kischi, Y.; Matelich, M.C.; Scola, M.; Spero, D.M.; Yoon, S.K. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3162-4).

Ключевой фрагмент F-3 может быть получен восстановлением с помощью DIBALH соответствующего метилового эфира, XF3, полученного согласно методике Stamos et аl., (схема 2). [Synthetic studies on halichondrins: a practical synthesis of the C.1-C13 segment. Stamos, D.P.; Kischi, Y. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8643-8646]. Синтез ключевого фрагмента F-1, иллюстрируемого в качестве примера соединением 20, может быть выполнен, как описано в схеме 3 или схеме 4.

С использованием В1793 в качестве характерного примера, связывание этих трех ключевых фрагментов происходило, как описано в схеме 5: связывание по Nozaki-Hiyama-Kischi фрагментов 20 и Х2 с последующим внутримолекулярным образованием простого эфира по Вильямсону давало тетрагидропиран В2318. Модификация защитной группы, как описано в схеме 5 или альтернативно в схеме 6, давала первичный иодид В2313. Обменная реакция галоген-металл и связывание с ключевым фрагментом F-3 давали смесь диастереомерных спиртов В2308. Дополнительные операции с защитными группами и окисление с последующей внутримолекулярной реакцией по Nozaki-Hiyama-Kischi давали промежуточный продукт, который при окислении и обработке TBAF подвергался внутримолекулярной реакции Михаэля с замыканием гетероцикла. Опосредованное РРТ образование ацеталя давало В1793.

Арильные группы могут быть введены в боковую цепь С32 (например, В2043), как показано в качестве примера в схеме 7. Промежуточное соединение В2318 освобождали от защитных групп и полученный диол подвергали окислительному расщеплению до соответствующего альдегида. Обработка реагентом Гриньяра (например, р-F-PhMgBr), разделение полученных диастереомеров и силилирование давали 204, который превращали в конечный продукт по способу, подобному описанному в схеме 6.

Аналоги простых эфиров могут быть получены из В1793 обработкой подходящим алкилирующим агентом (например, схема 8). Подобным образом, сульфонаты, сложные эфиры, карбаматы и т.д. могут быть получены из В1793 обработкой активированным карбонильным компонентом. Окислительное расщепление диолов и восстановление или селективное окисление гидроксильных групп могло бы давать такие производные, как В2037 и В1934, соответственно.

Альтернативно, одна или несколько гидроксильных групп могут быть превращены в соответствующие аминогруппы с последующим связыванием с активированным карбонильным компонентом (схема 9). Вытеснение сульфонильного промежуточного продукта (например, В1920) соединениями с нуклеофильным углеродом или гетероатомом также может быть легко выполнено (схема 10).

Метильные аналоги С31 могут быть получены, как описано в схеме 11. Связывание при участии индия, эфира аллилбромида с 2,3-О-(3-изопропилидин)-D-глицеральдегидом давало лактон 103. Гетероприсоединение по Михаэлю, восстановление лактона, связывание по Виттигу и внутримолекулярное присоединение по Михаэлю давали тетрагидрофуран 107. Перегруппировка Пуммерера, коррекция защитных групп и восстановление с помощью DIBALH давали ключевой фрагмент 1 (например, 114), который превращали в конечное соединение по способу, аналогичному описанному в схеме 6.

Атомы фтора могут вводиться, как описано в схемах 12-14. С использованием в качестве исходного продукта соответствующего промежуточного соединения тетрагидрофурана получали фторированный ключевой фрагмент 1 и превращали его в конечное соединение по способу, аналогичному способу, иллюстрированному в схеме 6.

Производные триолов могут быть аналогично получены из промежуточного продукта тетрагидрофурана. Например, как описано в схеме 15, присоединение аллилтрибутилстаннана к альдегиду Х32 давало гомоаллиловый спирт 33, который превращали в конечное соединение по способу, аналогичному описанному в схеме 6. Эти триолы могут быть модифицированы далее, как показано в качестве примера в схеме 6.

Производные 1,3-диолов могут быть получены из промежуточных продуктов, описанных ранее. Например, В2086 может быть подвергнут окислительному расщеплению и восстановлен с получением 1,3-диола В2091 (схема 16).

Синтез ключевого фрагмента F-3:

Ключевой фрагмент F-3. DIBALH (1 M в толуоле, 3,86 мл) добавляли к раствору XF-3 (1,46 г, 1,93 ммоль) в толуоле (37 мл) при -78° С. После перемешивания в течение 10 минут реакцию гасили осторожным добавлением МеОН (0,46 мл) и H₂O (0,21 мл), нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 минут. Белую суспензию фильтровали через целит со смесью 1:1 CH₂Cl₂/Et₂О. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией (10% EtOAc-гексаны) с получением ключевого фрагмента F-3 (1,34 г, 96%) в виде масла.

Синтез В1793:

Триол 1. Раствор TBDPSCI (444 мл, 1,7 моль) в ДМФА (0,5 л) добавляли в виде трех порций к суспензии L-арабинозы (250,0 г, 1,66 моль), имидазола (231,4 г, 3,40 моль) и ДМФА (2,5 л). Добавление каждой порции занимало 1,5 часа с 30-минутным и 15-часовым интервалом, отделяющими вторую и третью порции, соответственно. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (5%-33% EtOAc/гексаны) с получением триола 1 (394 г, 61%).

Триацетат 2. Уксусный ангидрид (6,06 моль) добавляли на протяжении 1,5 часов к триолу 1 (1,01 моль) в пиридине (1,0 л) при 15° С. Раствор перемешивали в течение 1 часа, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (15%-25% EtOAc-гексаны) с получением триацетата 2 (518 г, 97%).

Диацетаты 3. Аллилтриметилсилан (1,11 моль) и затем BF₃·OEt₂ (1,11 ммоль) добавляли на протяжении 1,5 часов к триацетату 2 (164 г, 0,32 моль) в толуоле (1,5 л) при 0° С. Оранжевый раствор перемешивали в течение 1 часа при 0° С и в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь медленно выливали в насыщенный водный NaHCO₃ (1,7 л) при 0° С и перемешивали в течение 30 минут. Отделенный водный слой экстрагировали EtOAc (3× 600 мл) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (5%-10% EtOAc-гексаны) с получением смеси диацетатов 3 (108 г, 69%).

Диол 4a. Твердый К₂СО₃ (72 ммоль) добавляли к диацетатам 3 (108 г, 218 ммоль) в МеОН (0,5 л) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали в течение 2,5 часов и затем концентрировали. Оранжевый осадок суспендировали в насыщенном водном NH₄Cl (150 мл), экстрагировали EtOAc (3× 150 мл) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (15%-50% EtOAc-гексаны) с получением альфа-изомера 4a (33,86 г, 37%) и бета-изомера 4b (58 г, 63%).

Спирт 5. Имидазол (16,75 г, 246 ммоль) и TBSCl (16,08 г, 107 ммоль) добавляли к раствору диола 4a (33,86 г, 82 ммоль) в СН₂Сl₂ (250 мл) при 0° С. Через 18 часов при 0° С и 5 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NаНСО₃ (250 мл), перемешивали в течение 30 минут и слоям давали разделиться. Водный слой экстрагировали EtOAc (3× 250 мл) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (2%-50% EtOAc-гексаны) с получением спирта 5 (36,0 г, 83%).

Метиловый эфир 6. Иодметан (16,5 мл, 265 ммоль) и NaH (60% в минеральном масле, 5,28 г, 132 ммоль) добавляли к раствору спирта 5 (34,93 г, 66 ммоль), ТГФ (320 мл) и ДМФА (80 мл) при 0° С. Через 19 часов при 0° С реакцию гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и насыщенным водным раствором Nа₂S₂O₃. Полученную смесь перемешивали в течение 20 минут и слоям давали разделиться. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3× 200 мл) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (3% EtOAc-гексаны) с получением метилового эфира 6 (34,23 г, 96%).

Диол 7. HCl (37% водный раствор, 12,75 мл, 153 ммоль) добавляли к раствору метилового эфира 6 (32,93 г, 61 ммоль) в МеОН (110 мл) при комнатной температуре. Спустя 17 часов к реакционной смеси добавляли NаНСО₃ (17 г). Смесь перемешивали в течение 30 минут, концентрировали, суспендировали в EtOAc и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией (50% EtOAc-гексаны - EtOAc) с получением диола 7 (10,0 г, 87%).

Спирт 8. Раствор пивалоилхлорида (8,4 мл, 67 ммоль) в пиридине (50 мл) добавляли на протяжении 1,5 ч к раствору диола 7 (12,24 г, 65 ммоль) в пиридине (100 мл) при 0° С. Через 1 час при 0° С и 18 часов при комнатной температуре смесь разбавляли насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагировали EtOAc (3× 800 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (50% EtOAc-гексаны) с получением спирта 8 (16,9 г, 96%).

Олефин 9. Бензилбромид (62 мл, 521 ммоль) и Bu₄NHSO₄ (10,6 г, 31 ммоль) добавляли к раствору спирта 8 (16,9 г, 62 ммоль) в СН₂Сl₂ (100 мл) при 0° С. Раствор NaOH (9,95 г, 248 ммоль) в Н₂О (10 мл) добавляли к реакционной смеси на протяжении 15 минут. Через 30 минут при 0° С и 18 часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагировали CH₂Cl₂ (3× 100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (гексаны - 30% EtOAc-гексаны) с получением олефина 9 (22,1 г, 98%).

Диол 10. OsO₄ (0,1 М раствор в толуоле, 7,3 мл, 0,73 ммоль) и раствор олефина 9 (24,9 г, 69 ммоль) в трет-ВuОН (165 мл) добавляли к раствору К₂СО₃ (31,2 г, 161 ммоль), К₃Fе(СN)₆ (74,4 г, 161 ммоль), (DHQ)₂PYR (1,33 г, 1,50 ммоль), Н₂O (500 мл) и трет-ВuОН (330 мл) при 0° С. Через 3 часа при 0° С добавляли Nа₂S₂O₃·5 Н₂O (37,3 г, 150 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа и экстрагировали EtOAc (3× 300 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (5% изопропанол-СН₂Сl₂) с получением диола 10 (17,98 г, 75%).

Силиловый эфир 11. Имидазол (21 г, 308 ммоль) и TBSCl (26,5 г, 176 ммоль) добавляли к раствору диола 10 (17,4 г, 44 ммоль) в ДМФА (90 мл) при комнатной температуре. Через 18 часов реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (250 мл), перемешивали в течение 1 часа и экстрагировали СН₂Сl₂ (3× 100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (5% EtOAc-гексаны) с получением силилового эфира 11 (25,7 г, 94%).

Спирт 12. Смесь силилового эфира 11 (21,2 г, 33,8 ммоль), Pd(OH)₂ (20%, 4,7 г, 33,8 ммоль) и EtOAc (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂ в течение 3 часов. Смесь фильтровали через целит, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (10%-20% EtOAc-гексаны) с получением спирта 12 (17,4 г, 96%).

Олефин 13. N-оксид 4-метилморфолина (7,66 г, 65 ммоль) и ТРАР (1,15 г, 3,26 ммоль) добавляли в виде четырех порций на протяжении 20 минут к раствору спирта 12 (17,4 г, 32,5 ммоль) в CH₂Cl₂ (145 мл) при 0° С. Спустя 20 минут реакционную смесь разбавляли Et₂O (50 мл) и насыщенным водным раствором Nа₂S₂O₃ (50 мл) и фильтровали через целит. Органический слой отделяли, промывали последовательно насыщенным водным CuSO₄-солевым раствором (1:1) и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали через целит и концентрировали с получением целевого неочищенного кетона.

Реагент Теббе готовили перемешиванием бис(циклопентадиенил)титана (11,36 г, 45,6 ммоль) и Ме₃Аl (2,0 М в толуоле, 45,6 мл, 91,2 ммоль) в течение 4 дней при комнатной температуре. Этот материал охлаждали до -25° С и добавляли раствор неочищенного кетона в ТГФ (150 мл). Реакционную смесь нагревали до 0° С, перемешивали в течение 30 минут, гасили медленным добавлением 0,1 н. NaOH (3,5 мл) и затем перемешивали еще в течение 20 минут при комнатной температуре. Смесь разбавляли Et₂O, фильтровали через целит и концентрировали. Остаток растворяли в CH₂Cl₂, фильтровали через основной Аl₂O₃, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (5% EtOAc-гексаны) с получением олефина 13 (12,8 г, 74% для двух стадий).

Спирт 14. 9-BBN (0,5 М в ТГФ, 165 мл, 83 ммоль) добавляли к раствору олефина 13 (12,78 г, 24 ммоль) в ТГФ (280 мл) при 0° С. После перемешивания в течение 5 часов при комнатной температуре реакционную смесь повторно охлаждали до 0° С и в этот момент добавляли Н₂O (200 мл), ТГФ (100 мл) и NаВО₃·4 Н₂О (75 г). Смесь нагревали при комнатной температуре, перемешивали в течение 16 часов и затем концентрировали. Водный остаток экстрагировали EtOAc (4× 300 мл) и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄. Концентрирование и очистка флэш-хроматографией (20%-35% EtOAc-гексаны) давали спирт 14 (12,05 г, 91%).

Спирт 15. ДМСО (9 мл, 127 ммоль) добавляли к раствору оксалилхлорида (5,6 мл, 64 ммоль) в CH₂Cl₂ (350 мл) при -78° С. После перемешивания в течение 15 минут добавляли раствор спирта 14 (11,7 г, 0,021 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 часа, после чего добавляли Et₃N (26,7 мл, 192 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 0° С, перемешивали в течение 15 минут, разбавляли насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагировали CH₂Cl₂ (3× 200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением целевого неочищенного альдегида.

Этот материал растворяли в CH₂Cl₂ (200 мл) и обрабатывали Et₃N (20 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагировали CH₂Cl₂ (3× 200 мл). Объединенные органические слои сушили над Nа₂SO₄, концентрировали и фильтровали через короткую колонку с SiO₂ (20% EtOAc-гексаны) с получением неочищенного эпимеризованного продукта.

Этот альдегид растворяли в смеси Еt₃N-ЕtОН (1:1, 100 мл), охлаждали до 0° С и обрабатывали боргидридом натрия (1,21 г, 32 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 минут, осторожно разбавляли насыщенным водным раствором NH₄Cl, перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и экстрагировали СН₂Сl₂ (3× 150 мл). Объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (20% EtOAc-гексаны) с получением спирта 15 (9,95 г, 85% для трех стадий).

МРМ-эфир 16. BF₃·OEt₂ (0,1 М в CH₂Cl₂, 1,8 мл, 0,18 ммоль) добавляли к раствору спирта 15 (9,87 г, 18 ммоль), МРМ-трихлоримидата (4,9 мл, 27 ммоль) и CH₂Cl₂ (175 мл) при 0° С. Спустя 40 минут к реакционной смеси добавляли вторую порцию BF₃·OEt₂ (0,1 М в СН₂Сl₂, 0,9 мл, 0,09 ммоль). Спустя 20 минут реакцию гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl, перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и разбавляли Et₂O (600 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали Et₂O (150 мл). Объединенные органические слои промывали последовательно 0,1 н. водным NaOH, насыщенным водным раствором NаНСО₃, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (20% EtOAc-гексаны) с получением МРМ-эфира 16 (10,20 г, 85%).

Спирт 17. LAH (1 М в ТГФ, 22,5 мл, 22,5 ммоль) добавляли к раствору МРМ-эфира 16 (10,05 г, 15 ммоль) в Et₂O (1,0 л) при 0° С. Спустя 30 минут реакцию осторожно гасили Н₂О (1,3 мл) и 1 н. водным NaOH (1,3 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре суспензию фильтровали через целит, концентрировали и очищали флэ