Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений липидного обмена

Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений липидного обмена

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для введения одновременно, раздельно или последовательно N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА-редуктазы (далее обозначается сокращением ГМГ-СоА).

Настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения атеросклероза или ксантомы (в особенности атеросклероза), который включает введение одновременно, раздельно или последовательно эффективного количества N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы теплокровному животному (в особенности человеку).

Уровень техники

Частота возникновения атеросклероза продолжает увеличиваться с внедрением западного режима питания и увеличением числа пожилых людей в обществе. Так как атеросклероз является основной причиной инфаркта миокарда, церебрального инфаркта, апоплексии мозга и т.д., существует необходимость в его эффективной профилактике и лечении. Помимо гиперлипемии (и особенно гиперхолестеринемии) факторами риска при атеросклерозе являются гипертензия и нарушение метаболизма углеводов, основанное на инсулиновой невосприимчивости. Существует много случаев, при которых факторы риска вызывают запутанную картину (синдром Х), и их этиология, как считается, является взаимозависимой [Diabetes, 37, 1595 (1988)].

Ранее были предприняты попытки ингибировать каждый из факторов риска, гиперлипемию, гипертензию и невосприимчивость к инсулину, в целях профилактики или лечения атеросклероза. Однако, хотя ингибиторы ГМГ-СоА-редуктазы типа правастатина понижают гиперлипемию и, как результат, проявляют эффективность при ингибировании начала атеросклероза, признано, что эффективность одного лекарственного средства не считается адекватной в случае больных с сильной гиперлипемией или атеросклерозом [Biochem.Biophys.Acta, 960, 294 (1988)]. Следовательно, необходимы лекарственные средства и терапевтические методы с новой эффективностью.

Комбинация двух или нескольких типов лекарственных средств, обладающих активностью по снижению уровня липидов, как известно, является эффективной при лечении гиперлипемии и атеросклероза [The Washington Manual Therapeutics, 29^th Edition, Department of Medicine, Washington University School of Medicine (1998)]. Кроме того, также показана эффективность комбинации понижающих уровень липидов агентов, обладающих новыми механизмами действия, с существующими лекарственными средствами [Diabete and Metabolisme (Paris), 21, 139 (1995)]. Например, в публикации WO 97/16184 специально описана фармацевтическая композиция комбинации 2,6-бис(1-метилэтил)-фенил-[[2,4,6-трис(1-метилэтил)фенил]ацетил]сульфамата с аторвастатином.

Однако все еще остается много неизвестных аспектов относительно того, какие комбинации лекарственных средств и ингибиторов ГМГ-СоА-редуктазы дают возможность получения действительно эффективных и безопасных агентов, понижающих уровень липидов, или профилактических или терапевтических агентов для атеросклероза. Так как некоторые лекарственные средства обладают сильной токсичностью [см., например, Drugs of the Future, 25, 171 (2000)], возможность избежать токсичности, как считается, является важной с точки зрения комбинированного лечения несколькими лекарствами. Таким образом, выбор лекарственных комбинаций является важной задачей.

Описание изобретения

В результате исследования при рассмотрении важности профилактики и лечения атеросклероза заявители настоящего изобретения установили, что комбинация N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы является полезной в качестве профилактического или терапевтического агента (в особенности терапевтического агента) при атеросклерозе и ксантоме (в особенности при атеросклерозе). Такая комбинация лекарств, как установлено, обладает понижающей уровень липидов активностью, ингибирующим действием на развитие атеросклероза аорты, действием, ингибирующим начало ксантомы, возникающей в суставах конечностей, и низкой токсичностью.

Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию (в особенности профилактического или терапевтического агента для атеросклероза или ксантомы) для введения одновременно, раздельно или последовательно N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы.

Настоящее изобретение также предлагает способ профилактики или лечения атеросклероза или ксантомы, который включает введение одновременно, раздельно или последовательно N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы теплокровному животному (в особенности человеку).

Активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения являются N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемая соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы.

N-(1-Октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид настоящего изобретения представляет собой соединение, которое описано в публикации WO 97/12860 (ЕР 0866059) и в соответствующем патенте США 6063806 (см. пример 4), и имеет следующую структурную формулу:

Ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, который является одним из активных ингредиентов фармацевтической композиции настоящего изобретения, по своей природе используется в качестве терапевтического агента при гиперлипемии, и включает все существующие в природе вещества микробного происхождения, полусинтетические вещества, полученные из них, и полностью синтетические вещества, примерами которых являются статиновые соединения, такие как (+)-(3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-гидрокси-2-метил-8-[(S)-2-метилбутирилокси]-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-1-нафтил]гептановая кислота (называемая далее правастатином), описанная в японской патентной заявке (Kokai) №Sho 57-2240 (патент США 4346227), (+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8а-гексагидро-3,7-диметил-8-[2-[(2R,4R)-тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-1Н-пиран-2-ил]этил]-1-нафтил-(S)-2-метилбутират (далее называемый ловастатином), описанный в японской патентной заявке (Kokai) №Sho 57-163374 (патент США 4231938), (+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8а-гексагидро-3,7-диметил-8-[2-[(2R,4R)-тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил]этил]-1-нафтил-2,2-диметилбутират (называемый далее симвастатином), описанный в японской патентной заявке (Kokai) №Sho 56-122375 (патент США 4444784), (±)-(3R*,5S*,6Е)-7-[3-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил]-3,5-дигидрокси-6-гептеновая кислота (называемая далее флувастатином), описанная в японской патентной заявке (Kohyo) №Sho 60-500015 (патент США 4739073), (3R,5S,6Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-ди-(1-метилэтил)-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидрокси-6-гептеновая кислота (называемая далее ривастатином), описанная в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 1-216974 (патент США 5006530), (3R,5S)-7-[2-(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-фениламинокарбонил-1Н-пиролл-1-ил]-3,5-дигидроксигептановая кислота (называемая далее аторвастатином), описанная в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 3-58967 (патент США 5273995), (Е)-3,5-дигидрокси-7-[4’-(4’’-фторфенил)-2’-циклопропилхинолин-3’-ил]-6-гептеновая кислота (называемая далее питавастатином), описанная в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 1-279866 (патенты США 5854259 и 5856336), или (+)-(3R,5S)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(N-метил-N-метансульфониламино)пиримидин-5-ил-3,5-дигидрокси-6(Е)-гептеновая кислота (называемая далее розувастатином), описанная в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 5-178841 (патент США 5260440). Патенты США, упомянутые в связи с каждым ингибитором ГМГ-СоА-редуктазы, включены в данную работу в качестве ссылки на описание названного ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, а также других ингибиторов ГМГ-СоА-редуктазы, полезных в заявляемой комбинации (включая способы получения ингибиторов), как описано в данной работе. Предпочтительными примерами являются правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин; наиболее предпочтительными примерами являются правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин. Еще более предпочтительными примерами являются правастатин, аторвастатин и питавастатин, а также еще более предпочтительными примерами являются правастатин и аторвастатин, особенно предпочтительным примером является правастатин.

Плоскостные структурные формулы типичных ингибиторов ГМГ-СоА-редуктазы представлены ниже.

правастатин	ловастатин
симвастатин	флувастатин
ривастатин	аторвастатин
розувастатин	питавастатин

N-(1-Октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид и/или ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, которые являются активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть превращены в соль в соответствии с обычными способами, если это желательно. Например, соль может быть получена обработкой каждого активного ингредиента при комнатной температуре в течение от 5 до 30 минут соответствующей кислотой в растворителе (например, в простом эфире, сложном эфире или в спирте, предпочтительно в простом эфире), после чего следует или фильтрование выпавших в осадок кристаллов или отгонка растворителя при пониженном давлении. Примерами таких солей являются соли минеральных кислот, такие как гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, нитраты, перхлораты, сульфаты или фосфаты; сульфонаты, такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты или п-толуолсульфонаты; карбоксилаты, такие как фумараты, сукцинаты, цитраты, тартраты, оксалаты или малеаты; или соли аминокислот, такие как глутаматы или аспартаты.

Кроме того, N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид и/или ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, которые являются активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть превращены в их соответствующую фармакологически приемлемую соль обработкой каждого активного ингредиента основанием в соответствии с обычными способами, если это желательно. Например, фармакологически приемлемые соли могут быть получены обработкой каждого активного ингредиента при комнатной температуре в течение от 5 до 30 минут соответствующим основанием в растворителе (например, в простом эфире, сложном эфире или в спирте, предпочтительно в спирте), после чего следует или фильтрование выпавших в осадок кристаллов или отгонка растворителя при пониженном давлении. Примерами таких солей являются неорганические соли, например, соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли и литиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли и магниевые соли, соли металлов, такие как соли алюминия, соли железа, соли меди, соли никеля и соли кобальта; аммонийные соли; и органические соли, например, аминные соли, такие как трет.-октиламинные соли, дибензиламинные соли, морфолиновые соли, глюкозаминные соли, соли фенилглицин-алкилового сложного эфира, этилендиаминные соли, соли N-метилглюкамина, гуанидиновые соли, диэтиламинные соли, триэтиламинные соли, дициклогексиламинные соли, N,N’-дибензил-этилендиаминные соли, хлорпрокаиновые соли, прокаиновые соли, диэтаноламинные соли, N-бензилфениламинные соли, пиперазиновые соли, тетраметиламмониевые соли, трис(гидроксиметил)аминометановые соли и т.д., хотя предпочтительными являются соли щелочных металлов (в особенности соли натрия или кальция).

Следует отметить, что правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин и питавастатин включают и их форму с замкнутым лактоновым кольцом или фармакологически приемлемую соль (предпочтительно натриевую соль или кальциевую соль) ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, которая представляет собой активный ингредиент фармацевтической композиции настоящего изобретения.

В случае N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, которые представляют собой активные ингредиенты фармацевтической композиции настоящего изобретения, каждый геометрический изомер или стереоизомер при наличии асимметричного атома углерода или их смеси также входят в объем настоящего изобретения.

N-(1-Октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемая соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, которые представляют собой активные ингредиенты фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут существовать в виде их соответствующих гидратов; каждый из этих гидратов или их смеси также входят в объем настоящего изобретения.

В настоящем изобретении не существует конкретных ограничений для понятия “введение одновременно” при условии, что оно относится к схеме введения, которая делает возможным введение практически в одно и то же время. Активные ингредиенты предпочтительно вводят в форме единой композиции.

Аналогично в настоящем изобретении нет конкретных ограничений для выражения “введение раздельно или последовательно” при условии, что оно относится к схеме введения, которая делает возможным введение раздельно или последовательно, и оно относится, например, к введению вначале N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли, после чего следует введение ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы через соответствующий интервал времени, или к введению вначале ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, после чего следует введение N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли через соответствующий временной интервал.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения предпочтительно включает:

(1) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин;

(2) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин;

(3) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, питавастатин или аторвастатин; или

(4) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин; или

(5) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин; или

(6) фармацевтическую композицию, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин; или

более предпочтительно включает:

(7) фармацевтическую композицию для введения сульфата N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметил-пропанамида и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы; или

(8) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, питавастатин, аторвастатин или розувастатин;

(9) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, питавастатин, аторвастатин или розувастатин; или

(10) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин;

(11) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин;

и особенно предпочтительно включает:

(12) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), для введения сульфата N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и аторвастатина; или

(13) фармацевтическую композицию, описанную в пункте (7), для введения сульфата N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и правастатина.

Эффекты, получаемые от изобретения

Так как фармацевтическая композиция для введения одновременно, раздельно или последовательно N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы настоящего изобретения, обладает прекрасным понижающим уровень липидов действием, оказывает прекрасное ингибирующее действие на развитие атеросклероза аорты, проявляет прекрасное ингибирующее действие на развитие ксантомы, встречающейся в суставах конечностей, и обладает низкой токсичностью, она может быть полезна в качестве профилактического или терапевтического агента (в особенности терапевтического агента) в случае атеросклероза или ксантомы (в особенности атеросклероза) у теплокровных животных (в особенности у людей).

Промышленное применение

N-(1-Октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемая соль, которые являются активным ингредиентом фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть легко получены в соответствии со способами, описанными в публикации WO 97/12860 (ЕР 0866059) или в соответствующем патенте США 6063806.

Кроме того, ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, который представляет собой активный ингредиент фармацевтической композиции настоящего изобретения, может быть легко получен в соответствии со способом, описанным в японской патентной заявке (Kokai) №Sho 57-2240 (патент США 4346227), японской патентной заявке (Kokai) №Sho 57-163374 (патент США 4231938), японской патентной заявке (Kokai) №Sho 56-122375 (патент США 4444784), японской патентной заявке (Kohyo) №Sho 60-500015 (патент США 4739073), в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 1-216974 (патент США 5006530), японской патентной заявке (Kokai) №Hei 3-58967 (патент США 5273995), японской патентной заявке (Kokai) №Hei 1-279866 (патенты США 5854259 и 5856336), или в японской патентной заявке (Kokai) №Hei 5-178841 (патент США 5260440).

Так как фармацевтическая композиция для введения одновременно, раздельно или последовательно N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы настоящего изобретения, обладает прекрасным понижающим уровень липидов действием, оказывает прекрасное ингибирующее действие на развитие атеросклероза аорты, проявляет прекрасное ингибирующее действие на развитие ксантомы, встречающейся в суставах конечностей, и имеет низкую токсичность, она может быть полезна в качестве профилактического или терапевтического агента (в особенности терапевтического агента) в случае атеросклероза или ксантомы (в особенности атеросклероза).

Такая комбинация N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы настоящего изобретения обеспечивает более высокие уровни эффективности и дает результаты, недостижимые при введении отдельного ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы или одного диметилпропанамидного производного.

N-(1-Октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемая соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, которые являются активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть получены в виде отдельного фармацевтического препарата для того, чтобы вводить ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы и производное диметилпропанамида раздельно или в едином фармацевтическом препарате, содержащем смесь ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы и производного диметилпропанамида для введения их в одно и то же время.

В случае использования фармацевтической композиции настоящего изобретения в качестве профилактического или терапевтического агента для названных выше заболеваний N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемая соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы, которые являются активными ингредиентами фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть введены отдельно или после смешения с фармакологически приемлемым носителем или разбавителем и т.д., и могут быть введены перорально в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов и т.д., или парентерально в форме инъекций или свечей и т.д.

Такие препараты могут быть приготовлены хорошо известными способами с использованием вспомогательных веществ, таких как наполнители (например, органические наполнители, включая производные сахаров, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит, производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал и декстрин, производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, аравийская камедь, декстран и Пуллулан; и неорганические наполнители, в том числе силикатные производные, такие как ангидрид легкой кремниевой кислоты, синтезированный алюмосиликат, силикат кальция и метасиликат магнийалюмината, фосфаты, такие как кислый фосфат кальция, карбонаты, такие как карбонат кальция, и сульфаты, такие как сульфат кальция), смазывающие вещества (например, стеариновая кислота и соль стеариновой кислоты и металла, такая как стеарат кальция и стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния, воски, такие как пчелиный воск и спермацетовый воск, борная кислота, адипиновая кислота, сульфаты, такие как сульфат натрия, гликоль, фумаровая кислота, бензоат натрия, DL-лецитин, лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния, производные кремниевой кислоты, такие как ангидрид кремниевой кислоты и гидрат кремниевой кислоты, и описанные выше производные крахмала), связующие вещества (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макроголь (macrogol), перечисленные выше наполнители и подобные соединения), диспергирующие агенты (например, производные целлюлозы, такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы и внутренне связанная (сшитая) натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, и химически модифицированные крахмалы и целлюлозы, такие как карбоксиметилкархмал, натриевая соль карбоксиметилкрахмала и внутренне связанный (сшитый) поливинилпирролидон), эмульгаторы (например, коллоидная глина, такая как бентонит и вигам, гидроксиды металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия, анионные поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат кальция, катионные поверхностно-активные агенты, такие как бензалконийхлорид, и неионные поверхностно-активные агенты, такие как полиоксиэтиленалкиловый эфир, полиоксиэтилированный эфир жирной кислоты и сорбита и сложный эфир сахарозы и жирной кислоты), стабилизаторы (например, сложные эфиры парагидроксибензоаты, такие как метил-п-гидроксибензоат и пропил-п-гидроксибензоат, спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт, бензалконийхлорид, фенолы, такие как фенол и крезол, тимеросал, дегидроуксусная кислота и сорбиновая кислота), корригирующие добавки (например, обычно используемые подслащивающие агенты, подкисляющие агенты и ароматизирующие вещества) и разбавители.

Дозировка и вводимое соотношение N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы могут быть изменены в соответствии с активностью каждого активного соединения и симптомов, возраста, веса тела и других различных состояний пациента.

Хотя доза меняется в зависимости от симптомов, возраста и т.д., соответствующие дозы имеют нижний предел 0,1 мг (предпочтительно 0,5 мг) и верхний предел 1000 мг (предпочтительно 500 мг) на единичную дозу в случае перорального применения, и нижний предел 0,01 мг (предпочтительно 0,05 мг) и верхний предел 100 мг (предпочтительно 50 мг) на введение в случае парэнтерального введения для взрослых (например, человека) от одного до шести раз в день, при этом введение может быть осуществлено одновременно, раздельно или последовательно в зависимости от симптомов.

Следует отметить, что в случае применения настоящего изобретения для профилактики или лечения атеросклероза доза ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы может быть уменьшена до более низкой дозы, чем его доза, когда он используется для известных целей в качестве противогиперлипедимического агента. Кроме того, доза может быть уменьшена дополнительно вследствие прекрасных эффектов, получаемых от комбинированного действия с N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамидом или его фармакологически приемлемой солью.

Кроме того, хотя соотношение доз N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, активных ингредиентов фармацевтической композиции настоящего изобретения, может меняться в широком интервале, соотношение доз N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида или его фармакологически приемлемой соли и ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы может находиться, например, в интервале от 1:500 до 500:1, более обычно от 1:100 до 100:1, более предпочтительно от 1:10 до 10:1 и наиболее предпочтительно от 1:5 до 5:1. Когда N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид используется вместе с правастатином в качестве ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы, предпочтительно использовать соотношение от 1:2,5 до 2,5:1; когда с ним в качестве ингибитора ГМГ-СоА-редуктазы используется аторвастатин, предпочтительно использовать соотношение от 1:2,5 до 5:1. (Все отношения являются массовыми отношениями.)

Настоящее изобретение описано ниже более подробно с помощью примеров испытаний и примера рецептуры, но объем изобретения ими не ограничивается.

Пример испытания 1

Понижающее уровень липидов действие

В опытах используют самцов хомяков F1b возрастом одиннадцать недель. Животных помещают в металлические клетки и обеспечивают свободный доступ к пище, которая содержит 0,05% холестерина и 10% кокосового масла, и к воде. Активные агенты вводят перорально в форме суспензии в 5% растворе аравийской камеди один раз в день в течение 7 дней. Животных не кормят в течение 17 часов после последнего введения активных ингредиентов и через это время под анестезией отбирают образцы крови. Сывороточные липиды измеряют ферментативным способом. Полученные результаты представлены в таблице 1. В таблице “ОХ” означает общий уровень холестерина, “ЛОНП” означает липопротеин очень низкой плотности, “ЛНП” означает липопротеин низкой плотности, “ЛВП” означает липопротеин высокой плотности, и соединение А означает сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.

Таблица 1
	Концентрация холестерина	Атерогенный индекс
ОХ	ЛОНП+ЛНП	ЛВП
Контроль	253,0	189,4	63,6	3,0
Правастатин (3 мг/кг)	244,0	170,6	73,3	2,3
Соединение А (30 мг/кг)	170,9	109,0	62,0	1,8
Соединение А (30 мг/кг) + Правастатин (3 мг/кг)	151,1	86,9	64,2	1,4

Хотя введение одного правастатина или сульфата N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида соответственно понижает общий уровень сывороточного холестерина и уровни сывороточного ЛОНП+ЛНП холестерина, когда оба активных агента используются в комбинации, эти эффекты дополнительно усиливаются. Кроме того, хотя введение одного правастатина или сульфата N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида снижает атерогенный индекс (ЛОНП+ЛНП холестерин/ЛВП холестерин), показатель чувствительности к атеросклерозу, этот эффект также усиливается, когда два активных ингредиента используются в комбинации.

Пример испытания 2

Влияние на развитие атеросклеротического поражения у кроликов, которых кормили холестерином

Самцов новозеландских белых кроликов (Kitayama Labes, Япония) весом 1,5 кг сытно кормят смешанной пищей (RC-4, Oriental Bioservice, Япония), дополненной 0,5% холестерина, 3% арахисового масла, суммарно в течение 10 недель.

Режим кормления включает кормление холестериновой/жирной пищей по 40 г в течение первых 2 недель, 50 г в течение 4 недель, 60 г в течение последних 4 недель. Через 2 недели после начала кормления индуцируется хроническое эндотелиальное повреждение в брюшной аорте и правой бедренной артерии путем хирургического введения стерильной нейлоновой мононити через подкожную артерию правой лапы на уровне диафрагмы. Мононить закрепляют и удерживают на месте в течение оставшихся 8 недель исследования. Животных распределяют случайным образом на основе общего уровня холестерина после 2-недельного кормления холестерином/жирами. Ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы и ингибитор АСАТ вводят перорально как раздельно, так и в комбинации в течение 8 недель после хирургического вмешательства.

(i) Атеросклеротическая область

Бедренную артерию фотографируют для проведения морфометрического анализа с помощью цифровой камеры (Coolpix 990, торговое название: продукция фирмы Canon, Inc.), которая соединена с компьютером. Степень атеросклероза аорты оценивают как отношение площади поверхности повреждения к внутренней площади поверхности аорты с помощью программы Photo-retouch (“Adobe Photoshop 5,0”, торговое название: продукция фирмы Adobe Systems Inc.) и программы Scion image NIH Imaging (“Scion Image 1.61c MacOs”, продукция фирмы Scion Corporation).

(ii) Внеклеточное отложение липидов

Кроликов анестезируют с помощью внутривенной инъекции пентобарбитала натрия (25 мг/кг) и вливают физиологический раствор с помощью устройства для перфузии при постоянном давлении 100 мм рт. ст. После перфузии аорты вырезают и фотографируют. На правой бедренной артерии проводят анализ поврежденных поперечных сечений аорт. Правую бедренную артерию фиксируют в фиксаже Methanol Carnoy в течение, по меньшей мере, 24 часов. Сегменты заделывают в парафин и делят на части с интервалом 5 мкм. Пять лент четырех серийных участков из каждого сегмента разрезают с интервалами 80 мкм. Участок из каждой ленты обрабатывают красителем Elastica-Masson.

Цифровое изображение каждого участка получают с использованием цифровой камеры (Fujix CCD camera system HC-2500: продукция фирмы Fuji Photo Film Co., Ltd.), которая присоединена к микроскопу Leica со степенью увеличения 2,5. Площадь каждого поврежденного компонента определяют с использованием Adobe Photoshop 5.0 (Adobe) для оценки качества повреждений. На участках, обработанных красителем Elastica-Masson, светло-зеленая область определяется как внеклеточная матрица (ВКМ), и внеклеточные вакуоли и лакуны (белые области) определяют как внеклеточные липидные отложения (ВКО). ВКО измеряют по среднему значению, деля площадь поврежденного компонента на площадь повреждения с использованием Adobe Photoshop 5.0 и Scion Image 1.61 MacOs.

Полученные результаты представлены в таблице 2. В этой таблице соединение А означает сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.

Таблица 2
	Отношение атеросклеротической области	ВКО (мм2)
Контроль	57,4	15,5
Правастатин (10 мг/кг)	58,3	16,6
Соединение А (5 мг/кг)	45,8	10,7
Соединение А (5 мг/кг) + Правастатин (10 мг/кг)	40,9	3,0

Как показывают представленные выше результаты, хотя соединение А уменьшает атеросклеротическую область поражения бедренной артерии и ВКО, а правастатин не оказывает влияния на площадь и ВКО, когда используют оба активных агента, эти эффекты синергетически усиливаются.

Пример рецептуры 1

Таблетки

Натриевую соль правастатина (10,0 мг), сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида (30,0 мг), лактозу (408,0 мг), кукурузный крахмал (50 мг) и стеарат магния (2,0 мг) смешивают и формуют в таблетку с помощью таблетирующей машины с получением таблетки, содержащей 500 мг. На таблетку может быть нанесено покрытие (предпочтительно покрытие на основе сахара), если это необходимо.

1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений липидного обмена, содержащая в качестве активных ингредиентов N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.

7. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, в которой фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.

10. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида и ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.

11. Набор для профилактики и лечения нарушений липидного обмена, включающий множество контейнеров, в котором по меньшей мере один из указанных контейнеров содержит N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамид или его фармакологически приемлемую соль, и по меньшей мере один другой контейнер содержит ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы.

12. Набор по п.11, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, ривастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.

13. Набор по п.12, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин или питавастатин.

14. Набор по п.13, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин, аторвастатин или питавастатин.

15. Набор по п.14, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин или аторвастатин.

16. Набор по п.15, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой правастатин.

17. Набор по п.15, в котором ингибитор ГМГ-СоА-редуктазы представляет собой аторвастатин.

18. Набор по любому из пп.11-17, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида представляет собой сульфат N-(1-октил-5-карбоксиметил-4,6-диметилиндолин-7-ил)-2,2-диметилпропанамида.

19. Набор по п.11, в котором фармакологически приемлемая соль N-(1-октил-5-карбоксим