Дигидробензодиазепины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Дигидробензодиазепины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к дигидробензодиазепинам, которые можно применять при лечении дислипидаемии, атеросклероза и диабета и его осложнений.

В большинстве стран сердечно-сосудистые заболевания остаются одними из основных заболеваний и главной причиной смерти. Около трети мужчин страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями до достижения возраста 60 лет, для женщин риск меньше (соотношение 1 к 10). С течением лет (после 65 женщины становятся почти так же подвержены сердечно-сосудистым заболеваниям, как и мужчины) процент этого заболевания даже возрастает. Сосудистые заболевания, такие как коронарная болезнь, удары, рестеноз и периферийное сосудистое заболевание, остаются первой причиной смерти и инвалидности во всем мире.

В то время, как питание и стиль жизни могут ускорить развитие сердечно-сосудистых заболевания, генетическая предрасположенность, ведущая к дислипидаемии, является существенным фактором при сердечно-сосудистых приступах и смерти. Развитие атеросклероза оказывается связанно в основном с дислипидаемией, которая означает ненормальные уровни липопротеина в плазме крови. Эта дисфункция особенно очевидна при коронарной болезни, диабете и ожирении.

Концепция, предназначенная для объяснения развития атеросклероза, в основном фокусировалась на метаболизме холестерола и на метаболизме триглицеридов.

У мужчин гипертриглицеридаемия является относительно обычной жалобой, 10% мужчин от 35 до 39 лет показывают плазматические концентрации более 250 мг/дл (LaRosa J.C., L.E.Chambless, M.H.Criqui, I.D.Frantz, C.J.Glueck, G.Heiss и J.A.Morisson, 1986. Circulation : Suppl. 1.12-29). У некоторых пациентов нарушение имеет генетическое происхождение, в то время, как для других доминируют вторичные причины, такие как чрезмерное потребление алкоголя, ожирение, диабет или чрезмерная функция щитовидной железы.

Генетическими причинами гипертриглисеридаемии, которые были четко определены, являются гомозиготность по дисфункциональным аллелям LPL или аро СII [Fojo S.S., J.L. de Gennes, U.Beisiegel, G.Baggio, S.F.Stahlenhoef, J.D.Brunzell и Н.В.Brewer, Jr 1991. Adv. Exp. Med. Biol. 285: 329-333; Brunzell, J.D. 1995. в Metabolic Basis of Inherited Disease, 6^е изд. С.Scriver, A.Sly и D.Valle, опубликовано McGraw-Hill, Inc., New York. 1913-1932]. Тем не менее, эти условия имеют место только в одном случае из миллиона и считаются редкими. Существуют тесты, основывающиеся на исследованиях на людях и мышах, которые имеют дефицит LPL [Brunzell, J.D. 1995. в Metabolic Basis of Inherited Disease, 6^е изд. С.Scriver, A.Sly и D.Valle, опубликовано McGraw-Hill, Inc., New York. 1913-1932; Coleman Т., и др. 1995. J. Biol. Chem. 270: 12518-12525; Aalto Setala К-, Weinstock P.H., Bisgaier C.L., Lin Wu, Smith J.D. и Breslow J.L., 1996. Journal of Lipid Research, 37, 1802-1811], показывающие, что гетерозиготность по дисфункциональному аллелю LPL может влиять на гипертриглицеридаемию, но редко встречается в популяции. Плазматическая концентрация аполипротеина CIII (аро CIII), регулируемая экспрессией гена аро CIII, возможно, совместно со вторичными причинами может быть новой и более частой причиной гипертриглицеридаемии у людей [Weinstock P.H., C.L.Bisgaier, К.Aalto-Setala, H.Radner, R.Ramakrishnan, S.Levak-Frank, A.D.Essenburg, R. Zechner, и J.L. Breslow, 1995. J. Clin. Invest. : 2555-2568].

Аро CIII является компонентом липопротеинов очень низкой плотности (VLDLs), хиломикронов и липопротеинов высокой плотности (HDLs).

Многие исследования показывают, что аро CIII играет важную роль в метаболизме богатых григлицеридами липопротеинов (TGRLs). Клинические исследования показывают сильную корреляцию между плазматическим аро CIII и концентрацией триглицеридов [Schonfeld. G., Р.К.George, J.Miller, P.Reilly, и J.Witztum, 1979. : 1001-1010; Shoulders С.С., и др. 1991. Atherosclerosis 87: 239-247; Le N-A., J.C.Gibson и H.N.Ginsberg, 1988. J.Lipid Res. 29: 669-677]. Более того, эпидемиологические исследования показывают связь между некоторыми аллелями аро CIII и концентрацией триглицеридов [Rees A., J.Stocks, C.R.Sharpe, M.A.Vella, С.С.Shoulders, J.Katz, N.I.Jowett, F.E.Baralle, и D.J.Galton, 1985 J.Clin. Invest. : 1090-1095; Aalto-Sefcala, и др. 1987. Atherosclerosis : 145-152; Tas, S. 1989. Clin. Chem. : 256-259; Ordovas J.M., и др. 1991. Atherosclerosis : 75-86; Ahn, Y.I., и др. 1991. Hum. Hered : 281-289; Zeng Q., M.Dammerman, Y.Takada, A.Matsunage, J.I.Breslow и J.Sasaki, 1994. Hum. Genet : 371-375].

Аро CIII имеет способность ингибировать активность липазы липопротеина (LPL) [C.S.Wang, W.J.McConnafchy, H.U.Kloer и P.Alaupovic, J.Clin. Invest., , 384 (1984)] и снижать удаление “остатков” липопротеинов, богатых на триглицериды (TGRLs), через рецепторы апопротеина Е [F.Shelburne, J.Hanks, W.Meyers и S.Quarfordt, J.Clin. Invest., , 652 (1980); E.Windier и R.J.Havel, J.Lipid Res., , 556, (1985)]. У пациентов, имеющих дефицит аро CIII, катаболизм TGRLs ускорен [H.N.Ginsberg, N.A. Le, I.A.Goldberg, J.C.Gibson, A.Rubinstein, P.Wang-Iverson, R.Norum и W.V.Brown, J.Clin. Invest., , 1287 (1986)]. Напротив, надэкспрессия человеческого аро CIII у трансгенных мышей связана с острой гипертриглицеридаемией [Y.Ito, N.Azrolan, A.O’Connell, A.Walsh и J.L.Breslow, Science, 249, 790 (1990)].

Благодаря этим механизмам аро CIII ведет к снижению катаболизма TGRLs, что ведет к возрастанию концентрации триглицеридов. Снижение плазматической концентрации аро CIII таким образом имеет некоторое значение, когда снижение триглициридаемии является желательным как терапевтическая цель в популяциях, имеющих повышенный риск.

Соединения по изобретению являются дигидробензодиазепинами, которые способны снижать секрецию аро CIII.

Соединения по изобретению имеют формулу I:

в которой пунктирными линиями показано возможное присутствие двойной связи;

R₁ представляет собой необязательно галогенированный (C₁-C₁₈) алкил, необязательно галогенированный (C₁-C₁₈) алкокси, галоген, нитро, гидроксил или (С₆-С₁₀) арил (необязательно замещенный необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкилом, необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкокси, галогеном, нитро или гидроксилом);

n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

R₂ и R₃ представляют собой, независимо друг от друга, водород; необязательно галогенированный (C₁-C₁₈) алкил; (C₁-C₁₈) алкокси; (C₆-C₁₀) арил; (C₆-С₁₀) арил (C₁-C₆) алкил; гетероарил; гетероарил (C₁-C₆) алкил; (С₆-С₁₀) арилокси; (С₆-С₁₀) арил (C₁-C₆) алкокси; гетероарилокси; или гетероарил (С₁-С₆) алкокси; в которых гетероарил представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий один, два или три эндоциклических гетероатомов, которые выбирают из 0, N и S и в котором арильная и гетероарильная части этих радикалов необязательно замещены галогеном, необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкокси, необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкилом, нитро и гидроксилом;

R₄ представляет собой водород, (C₁-C₁₈) алкил или (С₆-С₁₀) арил, упомянутая арильная группа необязательно замещена галогеном, необязательно галогенированным (C₁-С₆) алкокси, необязательно галогенированным (C₁-С₆) алкилом, нитро или гидроксилом;

Х представляет собой S, О или -NT, в которой Т представляет собой атом водорода, (C₁-C₆) алкил, (C₆-C₁₀) арил, (C₆-C₁₀) арил (C₁-C₆) алкил или (C₆-C₁₀) арилкарбонил;

R₅ представляет собой (C₁-C₁₈) алкил; гидрокси(С₁-C₁₈) алкил; (C₆-С₁₀) арил (C₁-C₆) алкил; (С₃-С₈) циклоалкил (C₁-С₆) алкил; (C₅-C₈) циклоалкенил-(C₁-C₆) алкил; изоксазолил(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный (C₁-C₆) алкилом; группу –CH₂-CR_a=CR_bR_c, в которой R_a, R_b и R_c выбирают независимо из (C₁-C₁₈) алкила, (C₂-C₁₈) алкенила, водорода и (C₆-C₁₀) арила; группу –СН₂-CO-Z, в которой Z представляет собой (C₁-C₁₈) алкил, (C₁-C₆) алкоксикарбонил, (C₆-C₁₀) арил (C₁-C₆) алкил, (C₆-C₁₀) арил, необязательно слитый с 5-7-членным ароматическим или ненасыщенным гетероциклом, содержащим один, два или три эндоциклических гетероатомов, которые выбирают из О, N и S; или 5-7-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатомов, которые выбирают из О, N и S; арильные и гетероарильные части этих радикалов необязательно замещены галогеном, гидроксилом, необязательно галогенированным (C₁-C₆)алкилом, необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкокси, нитро, ди(С₁-С₆) алкокси -фосфорил (C₁-C₆) алкилом или (C₆-C₁₀) арилом (необязательно замещенным галогеном, необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкилом, необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкокси, нитро или гидроксилом);

или в альтернативном варианте R₄ и R₅ совместно образуют группу -CR₆=CR₇-, в которой CR₆ связана с Х и в которой:

R₆ представляет собой атом водорода; (C₁-C₁₈) алкил; (С₃-С₈) циклоалкил; (C₆-C₁₀) арил; карбокси (C₁-C₆) алкил; (C₁-C₆)алкоксикарбонил (C₁-C₆) алкил; гетероарил; (C₁-C₆) арил (C₁-C₆) алкил; и гетероарил (C₁-C₆) алкил; где гетероарил представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий один, два или три эндоциклических гетероатома, которые выбирают из О, N и S и в котором арильная и гетероарильная части этих радикалов необязательно замещены (C₁-С₆) алкилом, (C₁-C₆)алкокси, гидроксилом, нитро, галогеном или ди(C₁-C₆) алкоксифосфорил (C₁-C₆) алкилом;

R₇ представляет собой атом водорода; гидроксил; ди (C₁-C₆) алкиламино (C₁-C₆) алкил; (C₁-C₁₈) алкил; карбоксил; (C₁-C₆) алкоксикарбонил; (C₆-С₁₀) арил; гетероарил; (C₆-С₁₀)арил (C₁-C₆) алкил; или гетероарил (C₁-C₆) алкил; в которых гетероарил представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий один, два или три эндоциклических гетероатома, которые выбирают из О, N и S и в которых арильная и гетероарильная части этих радикалов необязательно замещены галогеном, гидроксилом, необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкилом, необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкокси, карбоксилом, (C₁-C₆) алкоксикарбонилом, нитро, ди(C₁-C₆) алкоксифосфорил (C₁-C₆) алкилом, (C₆-С₁₀) арилом (этот радикал необязательно замещен гидроксилом, нитро, необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкилом, необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкокси или галогеном) или (C₆-С₁₀) арилом, слитым с 5-7-членным ароматическим или ненасыщенным гетероциклом, включающим один, два или три эндоциклических гетероатома, выбираемых из О, N и S;

или в альтернативном варианте R₆ и R₇ совместно образуют С₃-C₆ алкиленовую цепочку, необязательно прерываемую атомом азота, который необязательно замещен (C₁-C₆) алкилом или (C₆-С₁₀) арилом или (C₆-С₁₀) арил (C₁-C₆) алкил, (арильные части этих радикалов необязательно замещены галогеном, нитро, гидроксилом, необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкилом или необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкокси).

Должно быть ясно, что соединения формулы I, в которой Х=S; n=0; R₂ представляет собой метил и R₃ представляет собой атом водорода; R₄ и R₅ совместно образуют группу –CR₆=CR₇-, в которой CR₆ связана с X, R₆ и R₇ совместно образуют цепочку -(СН₂)₃- или - (CH₂)₄- или в альтернативном варианте R₆ представляет собой атом водорода или пропильную группу и R₇ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную –ОСН₃ или гидроксильной группой, исключены из контекста изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I с кислотами или основаниями также являются частью изобретения.

J.Heterocycl. Chem. 1969, 6 (4), 491 описывает производные бензодиазепина, чья структура подобна на структуру тетрамизола (гидрохлорид DL-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-b]тиазола), который является мощным антгельминтным агентом. Среди этих соединений те, чья структура соответствует формуле I, выше были исключены из контекста изобретения.

Изобретение направлено не только на соединения формулы I, но также и на их соли.

Если соединение формулы I содержит кислотную функцию, например карбоксильную функцию, оно может образовывать соль с минеральным или органическим соединением.

В качестве примера солей с органическими или минеральными основаниями можно упомянуть соли, образованные с металлами и особенно с щелочными металлами, щелочноземельными металлами и переходными металлами (такими как натрий, калий, кальций, магний и алюминий) или с основаниями, например аммиаком или вторичными или третичными аминами (такими как диэтиламин, триэтиламин, пиперидин, пиперазин или морфолин) или с основными аминокислотами, или с озаминами (такими как меглумин) или с аминоспиртами (такими как 3-аминобутанол и 2-аминоэтанол).

Если соединение формулы I содержит основную функцию и, например, атом азота, оно может образовывать соль с органической или минеральной кислотой.

Соли с органическими или минеральными кислотами представляют собой, например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, водород сульфат, дигидрогенфосфат, цитрат, малеат, фумарат, 2-нафталенсульфонат и пара-толуолсульфонат.

К изобретению также относятся соли, позволяющие удобное выделение или кристаллизацию соединений формулы I, такие как пикриновая кислота, оксалиловая кислота или оптически активная кислота, например виннокаменная кислота,

Дибензоилвиннокаменная кислота, манделовая кислота или камфорсульфоновая кислота.

Формула I включает все типы геометрических изомеров и стереоизомеров соединений формулы I.

Согласно изобретению термин “алкил” подразумевает линейный или разветвленный радикал, имеющий в качестве основы углеводород, предпочтительно содержащий от 1 до 18 атомов углерода, лучше от 1 до 12 атомов углерода, например от 1 до 10 атомов и особенно от 1 до 6. Примерами их предпочтительно являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, терт-бутильная, изобутильная, пентильная, гексильная, гептильная, октильная, нонильная, децильная, ундецильная, додецильная, тридецильная, тетрадецильная, пентадецильная, гексадецильная, гептадецильная и октадецильная группы.

Термин “алкокси” подразумевает алкильную группу, как указано выше, связанную с атомом кислорода. Примерами являются метокси, этокси, изопропилокси, бутокси и гексилокси радикалы.

Выражение “необязательно галогенированный” обозначает необязательно замещенный одним или более атомов галогена.

Когда алкильная группа необязательно галогенирована, она предпочтительно представляет собой перфтороалкил и особенно пентафтороэтил или трифторометил.

Когда алкоксигруппа галогенирована, она предпочтительно представляет собой -O-CHF₂ или является перфторированной. Примерами перфторированных радикалов являются -ОСF₃ и -O-СF₂-СF₃.

Выражение “алкиленовая группа” обозначает линейные или разветвленные алкиленовые группы, которые являются дивалентными радикалами, которые представляют собой линейные или разветвленные дивалентные алкильные цепочки.

Термин “циклоалкил” подразумевает насыщенные, основанные на углеводороде группы, которые могут быть моно- или полицикличными и предпочтительно содержать от 3 до 18 атомов углерода, лучше от 3 до 12 атомов углерода, например от 3 до 8.

Полициклические циклоалкильные группы состоят из моноциклов, слитых попарно (например, орто-слитые или перислитые), что означает, что пары колец содержат по меньшей мере два общих атома углерода.

Моноциклические циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил являются более предпочтительными.

Среди полициклических циклоалкилов следует упомянуть адамантил, норборнил или группу формулы:

Согласно изобретению “циклоалкенил” обозначает циклоалкильную группу, как указано выше, содержащую одну или более двойных связей, предпочтительно одну двойную связь.

Термин “галоген” обозначает атом фтора, хлора, брома или йода.

Термин “алкенил” обозначает линейную или разветвленную, основанную на углеводороде цепь, содержащую одну или более двойных связей. Примерами алкенильных групп, которые особенно предпочтительны, являются алкенильные группы, несущие только одну двойную связь, такие как -CH₂-СН₂-СН=С (СН₃)₂, винил или аллил.

Термин “арил” представляет собой моно- или полициклическую ароматическую, основанную на углеводороде группу, предпочтительно содержащую от 6 до 18 атомов углерода, например от 6 до 14 атомов углерода, особенно от 6 до 10 атомов углерода.

Каждая полициклическая арильная группа включает два или более моноциклических ароматических ядра, слитые попарно, что подразумевает наличие пар колец, содержащих по меньшей мере два общих атома углерода.

Предпочтительными примерами полициклических ароматических групп являются бициклические, трициклические или тетрациклические группы.

Среди них можно упомянуть фенильную, нафтильную, антрильную, фенантрильную, пиренильную, хризенильную и нафтаценилильную группы.

Термин “гетероарил” подразумевает моно- или полициклический радикал, включающий один или более гетероатомов, выбираемых из О, N, S и Р. Предпочтительно гетероарил включает от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из О, N и S.

Если радикал представляет собой полициклический ароматический радикал, он состоит из двух или более ароматических моноциклический ядер, слитых попарно, каждое моноциклическое ядро возможно содержит один или более эндоциклических гетероатомов.

Предпочтительно полициклический гетероарильный радикал является бициклическим или трициклическим.

Преимущественно моноциклическая гетероарильная группа и моноциклическое ядро, образующие полициклический гетероарил, являются 5-7-членными. Примерами моноциклических гетероарилов являются фурильная, тиенильная, пирролильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, имидазолильная, пиразолильная, оксадиазолильная, триазолильная, тиадиазолильная, пиридильная, пиридазинильная, пиразинильная и триазинильная группы.

Примерами полициклических гетероарилов являются индолизин, индол, изоиндол, бензофуран, бензотиофен, индазол, бензимидазол, бензотиазол, пурин, квинолизин, квинолин, изоквинолин, циннолин, фталазин, квиназолин, квиноксалин, нафтиридин, птеридин, пиразолотриазин, тиазолопиримидин, пиразолопиримидин, карбазол, акридин, фенарзин, фенотиазин, феноксазин или группа формулы

в которой Х представляет собой О или S.

Примером гетероарила является (C₆-C₁₈)арил, слитый с ароматическим гетероциклом, таким как 5-7-членный ароматический гетероцикл, включающий 1, 2 или 3 эндоциклических гетероатомов, выбираемых из О, N и S.

Выражение “насыщенный или ненасыщенный гетероцикл” обозначает моно- или полициклическую группу, включающую один или более гетероатомов, выбираемых из О, N, S и Р. Гетероцикл предпочтительно содержит от одного до трех гетероатомов, выбираемых из О, N и S. Если гетероцикл является полициклическим, он содержит два или более насыщенных или ненасыщенных моноциклических ядер, которые предпочтительно являются 5-7-членными, слитыми попарно.

Если гетероцикл моноцикличен, он является 5-7-членным.

Среди полициклических гетероциклов предпочтительны бициклические или трициклические гетероциклы.

Примерами насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тетрагидропиррол, тетрагидрооксазол, диоксолан, тетрагидротиазол, тетрагидроимидазол, тетрагидропиразол, тетрагидроизоксазол, тетрагидроизотиазол, тетрагидрооксадиазол, тетрагидротриазол, тетрагидротиадиазол, пиперидин, диоксан, морфолин, дитиан, тиоморфолин, пиперазин и тритиан.

Среди насыщенных гетероциклов также можно упомянуть насыщенные производные полициклических гетероарилов, перечисленные выше как предпочтительные радикалы.

Примерами ненасыщенных гетероциклов являются ненасыщенные производные насыщенных гетероциклов, упомянутых выше, а также ненасыщенные производные гетероарилов, упомянутых выше.

Выражение “ненасыщенный гетероцикл” обозначает неароматический гетероцикл, содержащий одну или более ненасыщенных связей этиленового типа.

Предпочтительно ненасыщенный гетероцикл содержит только одну двойную связь. Предпочтительными примерами ненасыщенных гетероциклов являются дигидрофурил, дигидротиенил, дигидропирролил, пирролинил, оксазолинил, тиазолинил, имидазолинил, пиразолинил, изоксазолинил, изотиазолинил, оксадиазолинил, пиранил и ненасыщенные монопроизводные пиперидина, диоксана, пиперазина, тритиана, морфолина, дитиана и тиоморфолина, а также тетрагидропиридазинил, тетрагидропиримидинил и тетрагидротриазинил.

Если Z или R₇ содержит или представляет собой (С₆-С₁₀) арил, необязательно слитый с ненасыщенным гетероциклом, необязательно замещенным оксо, ненасыщенный гетероцикл предпочтительно содержит по меньшей мере одну ненасыщенную связь совместно с арильной группой

Примерами арильных групп, слитых с ненасыщенным гетероциклом, являются, в частности:

Если Z или R₇ содержит группу формулы:

р предпочтительно представляет собой 0 или 1 и St предпочтительно представляет собой фенил.

Предпочтительно концы 1 и 2 этого радикала присоединены к двум смежным атомам углерода упомянутого арильного, гетероцикличного, циклоалкильного или гетероарильного участка. Предпочтительно St представляет собой фенил. Примерами, которые можно упомянуть, являются радикал Z формулы:

Примера 133, приведенного ниже радикала R₇ формулы:

Примера 11, приведенного ниже.

Согласно изобретению выражение “необязательно замещенный” в общем обозначает “необязательно замещенный одним или более упомянутых радикалов”.

В качестве примера, если R₁ представляет собой (C₆-С₁₀) арил, арильная группа необязательно замещена одним или более радикалов, выбираемых из:

- необязательно галогенированного (C₁-C₆)алкила;

- (C₁-C₆) алкокси;

- галогена;

- нитро; и

- гидроксила.

Тем не менее, количество заместителей ограничено возможным количеством замещений.

Таким образом, если R₆ и R₇ совместно образуют алкиленовую цепь, прерываемую атомом азота, этот атом может быть замещен только одним радикалом, выбираемым из алкила, арила и арилалкила.

Первая группа соединений по изобретению состоит из бициклических производных, в которых R₄ и R₅ не образуют совместно группу -CR₆=CR₇-.

Вторая группа соединений по изобретению состоит из трициклических производных, в которых R₄ и R₅ совместно образуют группу -СR₆=СR₇-, понимая, что R₆ и R₇ не образуют совместно алкиленовую цепь, необязательно прерываемую атомом азота.

Третья группа соединений по изобретению состоит из тетрациклических производных, в которых R₄ и R₅, совместно образуют группу -СR₆=СR₇-, в которой R₆ и R₇ совместно образуют алкиленовую цепь, необязательно прерываемую атомом азота.

Если R₆ и R₇ совместно образуют алкиленовую цепь, необязательно прерываемую атомом азота, кольцо, образованное CR₆=CR₇, может быть слито с (C₆-C₁₈) арильной группой, необязательно замещенной одной или более Su группами.

Предпочтительно CR₆=CR₇ образует группу:

Согласно изобретению первая группа предпочтительных соединений (группа 1) состоит из соединений формулы I, в которой Х представляет собой -NT, в которой Т, как указано выше, R₄ и R₅ совместно образуют -CR₆=CR₇-.

Среди этих соединений предпочтительными являются те, в которых R₆ представляет собой атом водорода; и R₇ представляет собой гидроксил; или (C₆-С₁₀) арил, необязательно замещенный галогеном, нитро, гидроксилом, необязательно галогенированный (C₁-C₆)алкилом или (C₁-C₆) алкокси.

Более конкретно R₇ выбирают из гидроксила и фенила.

Предпочтительными значениями Т являются атом водорода и (C₁-С₆) алкил, например метил.

Вторая группа предпочтительных соединений (группа 2) состоит из соединений формулы I, в которой Х представляет собой S;

R₄ представляет собой атом водород;

R₅ представляет собой -СН₂-СR_а=СR_bR_с, в которой R_a представляет собой атом водорода, (C₁-C₆) алкил или (C₆-С₁₀) арил, R_b представляет собой (C₁-C₆) алкил или атом водорода и R_c представляет собой атом водорода или (С₂-С₁₀) алкенил; группу -CH₂-CO-Z, в которой Z представляет собой (C₁-С₁₀) алкил, (C₆-С₁₀)арил (C₁-C₆) алкил, 5- или 6-членный гетероарил или (C₆-С₁₀) арил, необязательно слитый с 5-7-членным ароматическим или ненасыщенным гетероциклом; арильный и гетероарильный участки этих радикалов необязательно замещены галогеном, гидроксилом, (C₁-C₆) алкилом, (C₁-C₆) алкокси, нитро или (C₆-С₁₀) арилом (необязательно замещенным галогеном, необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкилом, необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкокси или нитро); (C₁-C₆) алкилом; гидрокси (C₁-C₆) алкилом; (С₆-С₁₀) арил (C₁-C₆) алкилом; (C₅-C₈) циклоалкенил (C₁-C₆) алкилом; или изоксазолил(C₁-C₆)алкилом, необязательно замещенным одним или более (C₁-C₆) алкилом;

или в альтернативном варианте R₄ и R₇ совместно образуют группу -CR₆=CR₇-, в которой

R₆ представляет собой атом водорода, (C₁-C₆) алкил, (С₆-С₁₀) арил (необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, нитро, (C₁-C₆) алкилом или (C₁-C₆) алкокси), карбокси (C₁-C₆) алкил, или (C₁-C₆) алкоксикарбонил (C₁-C₆) алкил; и

R₇ представляет собой атом водорода; гидроксил; ди(C₁-C₆) алкиламино (C₁-C₆) алкил; (C₁-С₆) алкил; (C₁-С₆) алкокси карбонил; (C₆-С₁₀) арил; гетероарил; (C₆-С₁₀) арил (C₁-С₆) алкил; арильный и гетероарильный участки этих радикалов необязательно замещены (C₁-С₆) алкоксикарбонилом, галогеном, гидроксилом, (C₁-С₆)алкилом, (C₆-С₁₀)арилом, (этот радикал необязательно замещен галогеном, необязательно галогенированным (C₁-С₆) алкилом, (C₁-С₆) алкокси или нитро) или (C₆-С₁₀) арил слит с 5-7-членным ароматическим или ненасыщенным гетероциклом, включающим один, два или три эндоциклических гетероатома, выбираемых из О, N и S); или в альтернативном варианте R₆ и R₇ совместно образуют алкиленовую цепь, прерываемую атомом азота, необязательно замещенную (C₆-С₁₀) арил (C₁-С₆) алкил, в котором арильный участок необязательно замещен галогеном, необязательно галогенированным (C₁-С₆) алкилом, (C₁-С₆) алкокси, гидроксилом или нитро.

Среди этих соединений особенно предпочтительны соединения, в которых один или более заместителей R₄, R₅, R₆ и R₇ определены, как следует ниже:

- R₅ представляет собой -CH₂-CR_a=CR_bR_c, в котором R_a представляет собой (C₁-C₆) алкил, фенил или атом водорода, R_b представляет собой (С₁-С₆)алкил или атом водорода и R_c представляет собой атом водорода или мононасыщенный (С₂-С₁₀) алкенил; группу - CH₂COZ, в которой Z представляет собой (C₁-С₁₀) алкил, бензил, (C₁-C₆) алкоксикарбонил, фенил (необязательно замещенный фенилом или гидроксилом), нафтил, фенил, слитый с дигидрофурилом, с дигидротиенилом или с дигидропирролилом, фурил, тиенил или пирролил; (C₁-C₆)алкил; гидрокси(C₁-C₆) алкил; бензил; (С₃-С₈) циклоалкенил (C₁-C₆) алкил; или изоксазолил (C₁-C₆) алкил, необязательно замещенный (C₁-С₆) алкилом;

- R₄ и R₅ совместно образуют –CR₆=CR₇-, в которой либо R₆, либо R₇, либо оба из них определены ниже a (i), (ii) или (iii):

(i) R₆ представляет собой атом водорода; (C₁-C₆) алкил; фенил, необязательно замещенный галогеном, (C₁-C₆) алкилом, (C₁-C₆) алкокси, гидроксилом или нитро; карбокси(C₁-C₆) алкил; или (C₁-C₆) алкоксикарбонил (C₁-C_e) алкил;

(ii) R₇ представляет собой атом водорода; гидроксил; ди(C₁-C₆) алкиламино (C₁-C₆) алкил; (C₁-С₁₀) алкил; (C₁-C₆)алкоксикарбонил; нафтил; фенил, необязательно замещенный галогеном, (C₁-C₆) алкоксикарбонилом, гидроксилом, фенилом (самим по себе необязательно замещенным галогеном, гидроксилом, необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкилом, (C₁-C₆) алкокси, (C₁-C₆) алкоксикарбонилом или нитро), или фенил, слитый с дигидрофурилом, дигидротиенилом или дигидропирролилом; пиридил; фурил; тиенил; пирролил; или бензил;

(iii) R₆ и R₇ совместно образуют алкиленовую цепочку, прерываемую атомом азота, необязательно замещенную фенил (C₁-C₆) алкилом, в котором алкильный участок необязательно замещен галогеном.

Среди предпочтительных соединений групп 1 и 2 предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из n, R₁, R₂ и R₃ имели значения, как указано ниже:

- R₃ представляет собой атом водорода;

- R₂ представляет собой атом водорода или (C₆-С₁₀) арильную группу, необязательно замещенную галогеном, (C₁-C₆) алкокси, необязательно галогенированным (C₁-C₆) алкилом, нитро или гидроксилом;

- R₁ представляет собой атом галогена;

- n представляет собой 0, 1 или 2 и лучше, чтобы n представлял собой 0 или 1. Более предпочтительно n представляет собой 0.

Соединения по Примерам 1-67, приведенным ниже, являются предпочтительными.

Среди этих соединений наиболее предпочтительными являются:

3-(бифенил-4-ил)-5,6-дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин (Пример 4);

3-(2-фурил)-5,6-дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин (Пример 43);

3-[4-(этоксикарбонил)фенил]-5,6-дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин (Пример 36);

1-(2-фурил)-2-(4,5-дигидро-3Н-1,3-бензодиазепин-2-илсульфамил)этанон (Пример 14);

1-(бифенил-4-ил)-2-(4,5-дигидро-3Н-1,3-бензодиазепин-2-илсульфамил)этанон (Пример 5);

3-(бифенил-3-ил)-5,6-дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин (Пример 38);

1-(3,4-дигидроксифенил)-2-(4,5-дигидро–3H-1,3-бензодиазепин-2-илсульфамил)этанон (Пример 29);

3-(3,4-дигидроксифенил)-5,6-дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин (Пример 59); и

3-(бифенил-4-ил)-7-хлоро-5,6-дигидротиазоло[2,3-b]-1,3-бензодиазепин (Пример 66).

Соединения формулы I можно просто получать, применяя один из способов, описанных ниже.

А) В случае соединений формулы I, в которых Х представляет собой S, R₄ и R₅ не образуют совместно -CR₆=CR₇- и пунктирные линии ничего не обозначают.

Эти соединения можно просто получить реакцией тиона формулы II:

в которой:

n, R₁, R₂, R₃ и R₄ определены выше в формуле I, с галопроизводным формулы III:

в которой Hal¹ представляет собой атом галогена, (C₁-C₆) алкилсульфонил, в котором алкильный участок необязательно галогенирован, или (C₆-C₁₀) арилсульфонил, в котором арильный участок необязательно замещен (C₁-C₆) алкилом; и R₅ имеет значения, указанные для формулы I.

Преимущественно Hal¹ представляет собой галоген, тозил или мезил. Реакцию предпочтительно проводят в полярном растворителе, который инетрен по отношению к реагентам.

Пригодным растворителем является линейный или циклический эфир, такой как диалкиловые эфиры (диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир) или циклические эфиры (такие как тетрагидрофуран или диоксан), или в альтернативном варианте полиэфиры типа, такого как диметоксиэтан- или диэтиленгликольдиметиловый эфир.

Температура, при которой проводится реакция, обычно между 0 и 50°С, лучше от 15 до 35°С, например при комнатной температуре.

Один частный случай применения этого способа проиллюстрирован ниже для получения соединений формулы I, в которой Х представляет собой S, R₄, как указано выше, и R₅ представляет собой –СН₂-CO-Z, в которой Z имеет значения, указанные для формулы I.

Согласно этому способу тион формулы II подвергают реакции при тех же условиях, что указаны выше, с α-галокетоном формулы IVa:

В которой Z имеет значения, указанные выше, и Hal² представляет собой атом галогена. В контексте этого конкретного осуществления предпочтительно применять мягкие условия реакции, такие как, в особенности, температура в рамках 0-60°С и предпочтительно от 15 до 35°С.

Если соединения формулы I получают осуществлением способа А, описанного выше, таким образом, что R₄ представляет собой атом водорода, получение соответствующих соединений, в которых R₄ представляет собой (C₁-C₁₈) алкил, уже осуществляют алкилированием, используя подходящий алкилирующий агент.

Таким образом, соединение, в котором R₄=H можно подвергать реакции с галопроизводным общей формулы R₄-X, в которой R₄ представляет собой (C₁-C₁₈) алкил и Х представляет собой галоген, в присутствии основания.

Примерами оснований, которые особенно предпочтительны являются триэтиламин, N-метилморфолин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диэтиламин, минеральные основания типа гидроксидов щелочного металла (NaOH или КОН), карбонатов щелочного металла (NаНСО₃ или К₂СО₃) и гидридов щелочного металла, такие как NaH.

В) В случае, если соединения формулы I, в которой Х представляет собой S, R₄ и R₅ совместно образуют группу –CR₆=CR₇- и пунктирная линия ничего не обозначает.

Эти соединения можно получить по изобретению реакцией α-галокетона формулы IVb:

В котором R₆ и R₇ имеют значения, указанные выше, и Hal³ представляет собой атом галогена, с тионом формулы IIа:

в которой R₁, n, R₂ и R₃ имеют значения, указанные для формулы I, в С₂-С₆ алифатической карбоновой кислоте в качестве растворителя при температуре между 90 и 130°С.

Точные условия осуществления могут быть определены специалистом в данной области техники в зависимости от химической активности присутствующих соединений.

Примеры карбоновых кислот, которые можно упомянуть, включают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, пиваловую кислоту и валериановую кислоту.

Возможно в контексте данного изобретения осуществлять метод в присутствии смеси растворителей, включающей одну или более алифатических карбоновых кислот и необязательно один или более совместимых полярных растворителей, которые являются инертными по отношению к присутствующим соединениям.

Такими дополнительными растворителями являются, например, C₂-C₆ моногидроксилированные алифатические спирты, такие как этанол, изопропанол и терт-бутанол.

Предпочтительные температуры лежат в рамках 100-125°С.

Может