Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения

Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям с препятствующими ожирению и гипохолестеринемическими свойствами, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и фармацевтически приемлемым составам, содержащим их. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым β-арил-α-оксизамещенным алкилкарбоновым кислотам общей формулы (1), их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и фармацевтически приемлемым составам, содержащим их.

Настоящее изобретение относится также к способу получения упомянутых выше новых соединений, их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и фармацевтически приемлемых составов, содержащих их.

Соединения по настоящему изобретению снижают общий холестерин (ТС); увеличивают уровень липопротеина высокой плотности (HDL) и снижают уровень липопротеина низкой плотности (LDL), которые оказывают благоприятное воздействие на ишемическую болезнь сердца и атеросклероз.

Соединения общей формулы (I) применимы для снижения веса тела и для лечения и/или профилактики таких заболеваний, как гипертензия, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, удар, поражения периферических сосудов и родственных нарушений. Эти соединения применимы для лечения семейной гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, снижения атерогенных липопротеинов, VLDL (липопротеина очень низкой плотности) и LDL. Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения некоторых почечных заболеваний, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гепертензивный нефросклероз, ретинопатию и нефропатию. Соединения общей формулы (I) применимы также для лечения и/или профилактики инсулиновой резистентности (диабета типа 2), лептиновой резистентности, нарушенной глюкозной толерантности, дислипидемии, нарушений, связанных с синдромом X, таких, как гипертензия, ожирение, инсулиновая резистенция, поражение коронарной артерии и другие сердечно-сосудистые заболевания. Эти соединения могут также применяться в качестве ингибиторов альдозоредуктазы, для улучшения познавательной функции при деменции, для лечения диабетических осложнений, осложнений, связанных с ативацией клеточного эндотелия, псориаза, поликистозного синдрома яичников (PCOS), воспалительных заболеваний брюшной полости, остеопороза, мышечной дистрофии, панкреатита, атеросклероза, ксантомы и для лечения рака. Соединения по настоящему изобретению применимы для лечения и/или профилактики упомянутых выше заболеваний в комбинации/совместном применении с одним или несколькими ингибиторами HMG-CoA [(DL-3-гидрокси-3-метилглутарил)-коэнзима-А] и/или гиполипидемическими/гиполипопротеинемическими агентами, такими, как производные фибриновой кислоты, никотиновой кислоты, холестериламина, колестипола или пробукола.

Уровень техники

Атеросклероз и другие заболевания периферических сосудов являются основной причиной, воздействующей на качество жизни миллионов людей. Поэтому большое внимание уделяется пониманию этиологии гиперхолестеринемии и гиперлипидемии и созданию эффективной терапевтической стратегии.

Гиперхолестеринемия определяется как уровень холестерина в плазме, превышающий произвольно установленное значение, названное “нормальным” уровнем. Недавно было принято, что “идеальные” уровни холестерина в плазме намного ниже “нормального” уровня холестерина у обычной популяции, и опасность поражения коронарной артерии (CAD) возрастает по мере увеличения уровня холестерина выше “оптимального” (или “идеального”) значения. Существует совершенно четкая зависимость причина-эффект между гиперхолестеринемией и CAD, особенно для пациентов с множественными факторами риска. Большая часть холестерина присутствует в этерифицированной форме с различными липопротеинами, такими, как липопротеин низкой плотности (LDL), липопротеин промежуточной плотности (IDL), липопротеин высокой плотности (HDL) и частично как липопротеин очень низкой плотности (VLDL). Исследования четко указывают на то, что существует обратная корреляция между CAD, атеросклерозом и концентрациями HDL-холестерина (Stampfer и др., N. Engl. J. Med. 325 (1991), 373-381), и опасность CAD увеличивается с увеличением уровней LDL и VLDL.

При CAD в сонной, коронарной и церабральной артериях обычно находят “жирные полоски”, которые вначале представляют собой свободный и этерифицированный холестерин. Miller и др. (Br. Med. J., 282 (1981), 1741-1744) показали, что увеличение числа частиц HDL может уменьшить количество участков стеноза в коронарных артериях человека, и высокий уровень HDL-холестерина может защитить от прогрессирования атеросклероза. Picardo и др. (Arteriosclerosis, 6 (1986), 434-441) показали с помощью эксперимента in vitro, что HDL способен удалять холестерин из клеток. Они предположили, что HDL может лишать ткани избытка холестерина и переносить его в печень (Macikinnon и др., J. Biol. Chem., 261 (1986), 2548-2552). Следовательно, соединения, увеличивающие уровень HDL-холестерина, были бы терапевтически значимы для лечения гиперхолестеринемии и поражений коронарных артерий (CAD).

Ожирение является заболеванием, широко распространенным в обществе изобилия и в развивающемся мире, и составляет основную причину заболеваемости и смертности. Ожирение является состоянием накопления избыточного жира тела. Причины ожирения не выяснены. Считается, что они могут быть генетического происхождения или провоцироваться взаимодействием между генотипом и окружающей средой. Независимо от причины, результатом является отложение жира вследствие дисбаланса между поглощением энергии и ее расходом. Диета, физические упражнения и подавления аппетита были частью лечения ожирения. Необходима эффективная терапия для того, чтобы победить эту болезнь, поскольку она может привести к ишемической болезни сердца, диабету, удару, гиперлипидемии, подагре, остеоартриту, сниженной фертильности и многим другим психологическим и социальным проблемам.

Диабет и инсулиновая резистентность являются еще одним заболеванием, которое оказывает тяжелое воздействие на качество жизни большого количества людей в мире. Инсулиновая резистентность означает сниженную способность инсулина проявлять свое биологическое действие в широком интервале концентраций. При инсулиновой резистентности для компенсации этого дефекта организм секретирует аномально высокие количества инсулина; в отсутствие эффекта неизбежно поднимается уровень глюкозы в плазме, приводя к выраженному диабету. Для развитых стран сахарный диабет является общей проблемой и ассоциируется с различными аномалиями, включая ожирение, гипертензию, гиперлипидемию (J. din. Invest., (1985) 75:809-817; N. Engl. J. Med., (1987) 317:350-357; J. Clin. Endocrinol. Metab, (1988) 66:580-583; J. Clin. Invest., (1975) 68:957-969) и почечные осложнения (см. международную заявку на патент 95/21608). Сейчас становится все более очевидным, что инсулиновая резистентность и соответственная гиперинсулинемия вносят вклад в ожирение, гипертензию и сахарный диабет типа 2. Связь инсулиновой резистентности с ожирением, гипертензией и стенокардией описана как синдром, включающий инсулиновую резистентность в качестве центрального патогенного звена синдрома X.

Гиперлипидемия является первопричиной сердечно-сосудистого заболевания (CVD) и других заболеваний периферических сосудов. Высокий риск CVD связывают с более высоким уровнем LDL (липопротеина низкой плотности) и VLDL (липопротеина очень низкой плотности), наблюдаемым при гиперлипидемии. Пациенты, у которых, помимо гиперлипидемии, наблюдается непереносимость глюкозы/инсулиновая резистентность, имеют повышенный риск CVD. Многочисленные исследования прошлых лет показали, что снижение уровня триглицеридов плазмы и общего холестерина, в частности, LDL и VLDL и увеличение уровня HDL (липопротеина высокой плотности) способствует предупреждению сердечно-сосудистых заболеваний.

Пероксисомальные пролиферативные активированные рецепторы (PPAR) являются членами ядерного суперсемейства рецепторов. Изоформа γ (PPARγ) вовлечена в регуляцию дифференцировки адипоцитов (Endocrinology, (1994) 135:798-800) и гомеостаз энергии (Cell, (1995) 83:803-812), тогда как изоформа α (PPARα) опосредует окисление жирных кислот (Trend. Endocrin. Metab., (1993) 4:291-296), приводя тем самым к снижению количества циркулирующей в плазме жирной кислоты (Current Biol., (1995) 5:618-621). Показано, что агонисты PPARα применимы для лечения ожирения (международная заявка WO 97/36579). Недавно раскрыты сведения о существовании синергизма для молекул, которые являются агонистами как PPARα, так и PPARγ, и предложено их применение для лечения синдрома Х (международная заявка WO 97/25042). Подобный синергизм наблюдался для инсулинового сенсибилизатора (агониста PPARγ) и ингибитора HMG-CoA-редуктазы, который может применяться для лечения атеросклероза и ксантомы (Европейский патент 0753298).

Известно, что PPARγ играет важную роль в дифференцировке адипоцитов (Cell, (1996) 87, 377-389). Активации PPAR с помощью лиганда достаточно для того, чтобы вызвать полную терминальную дифференцировку (Cell, (1994) 79, 1147-1156), включая остановку клеточного цикла. Рецептор PPARγ согласованно экспрессируется в некоторых клетках, и активация этого ядерного рецептора его агонистами стимулировала бы терминальную дифференцировку предшественников адипоцитов и вызывала морфологические и молекулярные изменения, характерные для более дифференцированного, менее злокачественного состояния (Molecular Cell, (1998), 465-470); Carcinogenesis, (1998), 1949-1953; Proc. Natl. Acad. Sci., (1997) 94, 237-241), и ингибировала экспрессию ткани рака простаты (Cancer Research (1998), 58:3344-3352). Это могло бы найти применение в лечении некоторых видов рака, при которых экспрессируется PPARγ, и привести к достаточно нетоксичной химиотерапии.

Лептиновая резистентность является состоянием, при котором клетки-мишени не способны отвечать на сигнал лептина. Это может привести к ожирению вследствие избытка поглощаемой пищи и сниженного расхода энергии и вызвать нарушение переносимости глюкозы, диабет типа 2, сердечно-сосудистые заболевания и другие подобные взаимосвязанные осложнения. Kallen и др. (Proc. Natl. Acad. Ci., (1996) 93, 5793-5796) сообщили, что инсулиновые сенсибилизаторы, действие которых, возможно, связано с экспрессией агонистов PPAR, снижают вследствие этого концентрации лептина в плазме. Однако, недавно было сообщено, что соединения, обладающие инсулин-сенсибилизирующим свойством, обладают также и лептин-сенсибилизирующей активностью. Они снижают концентрации лептина, циркулирующего в плазме, путем улучшения ответа клетки-мишени на лептин (международная заявка WO 98/02159).

Сообщено, что некоторые арилгидроксипропионовые кислоты, их производные и их аналоги применимы для лечения гипергликемии и гиперхолестеринемии. Некоторые из описанных в этой области знаний соединений приведены ниже:

i) патент США 5306726, международная заявка WO 91/19702 раскрывают несколько производных 3-арил-2-гидроксипропионовых кислот общей формулы (IIа) и (IIb) в качестве гиполипидемических и гипогликемических агентов.

Примеры таких соединений представлены формулами (IIс) и (IId):

ii) международные заявки на патент WO 95/03038 и WO 96/04260 раскрывают соединения формулы (IIе):

где R^a означает 2-бензоксазолил или 2-пиридил, и R^b означает трифторметил, метоксиметил или метил. Типичным примером является (S)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино]этокси]фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота (IIf):

iii) международные заявки на патент WO 94/13650, WO 94/01420 раскрывают соединения общей формулы (IIg):

где А¹ означает ароматический гетероцикл, А² означает замещеное бензольное кольцо, и А³ означает остаток формулы (CH₂)_m-CH-(OR¹), где R¹ означает алкильные группы, m означает целое число; Х означает замещенный или незамещенный атом азота; Y означает карбонил (С=O) или тиокарбонил (C=S); R² означает OR³, где R³ может быть алкильной, аралкильной или арильной группой; n означает целое число в интервале 2-6. Пример этих соединений представлен формулой (IIh):

Сущность изобретения

С целью создания новых соединений для снижения уровня холестерина и уменьшения веса тела с полезными эффектами при лечении и/или профилактике болезней, связанных с повышенными уровнями липидов, атеросклероза, поражений коронарной артерии, синдрома X, нарушенной глюкозной толерантности, инсулиновой резистентности, инсулиновой резистентности, приводящей к диабету типа 2, и осложнений, вызываемых диабетом, для лечения заболеваний, при которых инсулиновая резистентность является патофизиологическим механизмом, для лечения гипертензии, атеросклероза и повреждений коронарной артерии, осуществляемого с большей эффективностью, возможностями и меньшей токсичностью, заявители сконцентрировали свои усилия на создании новых соединений, эффективных в лечении упомянутых выше заболеваний. Усилия в этом направлении привели к соединениям, имеющим общую формулу (I).

Следовательно, основной целью настоящего изобретения является получение новых арилоксизамещенных алкилкарбоновых кислот, их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и содержащих их фармацевтически приемлемых составов или их смесей.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение новых арилоксизамещенных алкилкарбоновых кислот, их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и содержащих их фармацевтически приемлемых составов или их смесей, которые могут обладать агонистической активностью в отношении PPARα и/или PPARγ и, возможно (необязательно), ингибировать HMG-CoA-редуктазу наряду с агонистической активностью в отношении PPARα и/или PPARγ.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение новых арилоксизамещенных алкилкарбоновых кислот, их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и содержащих их фармацевтически приемлемых составов, или их смесей, имеющих повышенную активность, без проявления токсичности или со сниженным токсическим эффектом.

Еще одной целью настоящего изобретения является способ получения новых арилоксизамещенных алкилкарбоновых кислот формулы (I), их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических составов, содержащих соединения общей формулы (I), их аналоги, их производные, их таутомерные формы, их стереоизомеры, их полиморфы, их соли, сольваты и другие средства, обычно используемые при получении таких составов.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение новых промежуточных соединений, способа получения и использования этих промежуточных соединений в процессах получения β-арил-α-оксизамещенных алкилкарбоновых кислот формулы (I), их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их полиморфов, их солей и их фармацевтически приемлемых сольватов.

Подробное описание изобретения

α-Оксизамещенные пропионовые кислоты, их производные и их аналоги по настоящему изобретению имеют общую формулу (I)

где группы R¹, R², R³, R⁴ и группы R⁵ и R⁶, когда они присоединены к атому углерода, могут быть одинаковыми или разными и означают водород, галоид, гидрокси, нитро, циано, формил или, необязательно, замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, аминоалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, алкоксиалкила, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, карбоновой кислоты либо ее производных или сульфоновой кислоты либо ее производных; один или оба заместителя R⁵ и R⁶ могут также означать оксогруппу, если они присоединены к атому углерода, R⁵ и R⁶, если они присоединены к атому азота, означают водород, гидрокси, формил или, необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, аминоалкила, арилокси, аралкокси, гетероарилокси, гетероаралкокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, алкоксиалкила, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, производных карбоновой кислоты или производных сульфоновой кислоты; Х означает гетероатом, выбранный из кислорода, серы или NR¹¹, где R¹¹ выбран из водорода или, необязательно, замещенных групп, выбранных из алкильной, циклоалкильной, арильной, аралкильной, ацильной, алкоксикарбонильной, арилалкоксикарбонильной или аралкоксикарбонильной групп; Аr означает необязательно замещенную двухвалентную одинарную или конденсированную ароматическую или гетероциклическую группу; R⁷ означает атом водорода, гидрокси, алкокси, галоид, низший алкил, необязательно замещенную аралкильную группу или образует связь вместе со смежной группой R⁸; R⁸ означает водород, гидрокси, алкокси, галоид, низшую алкильную группу, ацил или необязательно замещенный аралкил или R⁸ образует связь вместе с R⁷; R⁹ означает водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкильной, циклоалкильной, арильной, аралкильной, алкоксиалкильной, алкоксикарбонильной, арилоксикарбонильной, алкиламинокарбонильной, ариламинокарбонильной, ацильной, гетероциклильной, гетероарильной или гетероаралкильной групп; R¹⁰ означает водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкильной, циклоалкильной, арильной, аралкильной, гетероциклильной, гетероарильной или гетероаралкильной групп; Y означает кислород или NR¹², где R¹² означает водород, алкильную, арильную, гидроксиалкильную, аралкильную, гетероциклильную, гетероарильную или гетероаралкильную группы; R¹⁰ и R¹² вместе могут образовать пяти- или шестичленную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая, необязательно содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота; связывающая группа, представленная формулой -(CH₂)_n-(O)_m-, может быть присоединена или через атом азота, или через атом углерода, n целое означает число, изменяющееся в интервале 1-4, и m означает целое число от 0 до 1.

Соответствующие группы, представленные R¹-R⁴, и группы R⁵ и R⁶, если они присоединены к атому углерода, могут быть выбраны из атома водорода, атома галоида, такого, как фтор, хлор, бром или иод; гидрокси, циано, нитро, формила; замещенной или незамещенной (С₁-C₁₂)-алкильной группы, особенно линейной или разветвленной (С₁-С₆)-алкильной группы, такой, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, изопентил, гексил и тому подобное; цикло(С₃-С₆)алкильной группы, такой, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное, циклоалкильная группа может быть замещенной; цикло(С₃-С₆)алкоксигруппы, такой, как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобное, циклоалкоксигруппа может быть замещенной; арильной группы, такой, как фенил или нафтил, арильная группа может быть замещенной; аралкильной группы, такой, как бензильная или фенетильная, С₆Н₅СН₂СН₂СН₂, нафтилметильная и тому подобное, аралкильная группа может быть замещенной, и замещенная аралкильная группа означает такую группу, как CH₃C₆H₄CH₂, Наl-С₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆H₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂СН₂ и тому подобное; гетероарильной группы, такой, как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофуранил и тому подобное, гетероарильная группа может быть замещенной; гетероциклильных групп, таких, как азиридинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и тому подобное, гетероциклильная группа может быть замещенной; аралкоксигруппы, такой, как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и тому подобное, аралкоксигруппа может быть замещенной, гетероаралкильной группы, такой, как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и тому подобное, гетероаралкильная группа может быть замещенной; аралкиламиногруппы, такой, как С₆Н₅CH₂NН, С₆Н₅СН₂CH₂NH, C₆H₅CH₂NCH₃ и тому подобное, которые могут быть замещенными; алкоксикарбонила, такого, как метоксикарбонил, этоксикарбонил и тому подобное, которые могут быть замещенными; арилоксикарбонильной группы, такой, как необязательно замещенный феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и тому подобное; аралкоксикарбонильной группой, такой, как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и тому подобное, которые могут быть замещенными; (C₁-С₆)-алкиламиногруппы, такой, как NНСН₃, NНС₂Н₅, NНС₃Н₇, NHC₆H₁₃ и тому подобное, которые могут быть замещенными; (С₁-С₆)-диалкиламиногруппы, такой, как N(СН₃)₂, NCH₃(C₂H₅), N(С₂Н₅)₂ и тому подобное, которые могут быть замещенными; алкоксиалкильной группы, такой, как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и тому подобное, которые могут быть замещенными; арилоксиалкильной группы, такой, как С₆Н₅OСН₂, С₆Н₅OСН₂СН₂, нафтилоксиметил и тому подобное, которые могут быть замещенными; аралкоксиалкильной группы, такой, как С₆H₅СН₂ОСН₂, С₆Н₅СН₂ОСН₂СН₂ и тому подобное, которые могут быть замещенными; гетероарилокси и гетероаралкокси, где гетероарильная часть имеет приведенное ранее значение и может быть замещенной; арилоксигруппы, такой, как фенокси, нафтилокси и тому подобное, арилоксигруппа может быть замещенной; ариламиногруппы, такой, как HNC₆H₅, NCH₃(C₆H₅), NНС₆H₄-Наl и тому подобное, которые могут быть замещенными; аминогруппы, которая может быть замещенной; амино(С₁-С₆)-алкила, который может быть замещенным; гидрокси(С₁-С₆)-алкила, который может быть замещенным; (С₁-С₆)-алкоксигруппы, такой, как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси и тому подобное, которые могут быть замещенными; тио(С₁-С₆)-алкила, который может быть замещенным; (С₁-С₆)алкилтиогруппы, которая может быть замещенной; ацильной группы, такой, как ацетил, пропионил или бензоил и тому подобное, ацильные группы могут быть замещенными; ациламиногруппы, такой, как NHCOCH₃, NHCOC₂H₅, NНСОС₃Н₇, NHCOC₆H₅ и тому подобное, которые могут быть замещенными; аралкоксикарбониламиногруппы, такой, как NHСООСН₂С₆Н₅, NHCOOCH₂CH₂C₆H₅, N(СН₃)СООСН₂С₆Н₅, N(С₂Н₅)СООСН₂С₆Н₅, NHCOOCH₂C₆H₄CH₃, NHCOOCH₂C₆H₄OCH₃ и тому подобное, которые могут быть замещенными; арилоксикарбониламиногруппы, такой, как NНСООС₆Н₅, NCH₃COOC₆H₅, NC₂H₅СООС₆Н₅, NНСООС₆H₄CH₃, NHСООС₆Н₄OСН₃ и тому подобное, которые могут быть замещенными; алкоксикарбониламиногруппы, такой, как NHCOOC₂H₅, NНСООСН₃ и тому подобное, которые могут быть замещены; карбоновой кислоты или ее производных, таких, как амиды, подобные CONH₂, CONHMe, CONMe₂, CONHEt, CONEt₂, CONHPh и тому подобное, которые могут быть замещенными; ацилоксигруппы, такой, как СООМе, COOEt, COOPh и тому подобное, которые могут быть замещенными; сульфоновой кислоты или ее производных, таких, как SO₂NH₂, SO₂NHMe, SO₂NMe₂, SO₂NHCF₃ и тому подобное, производные сульфоновых кислот могут быть замещенными. Один или оба заместителя R⁵ и R⁶ могут также быть оксогруппой.

Если группы, обозначенные R¹-R⁴, и группы R⁵ и R⁶ соединены с углеродным атомом и замещены, то заместители могут быть выбраны из галоида, гидрокси или нитро либо из необязательно замещенных групп, выбранных из алкильной, циклоалкильной, алкокси, циклоалкокси, аралкокси, арильной, аралкильной, аралкоксиалкильной, гетероциклильной, гетероарильной, гетероаралкильной, ацильной, ацилокси, гидроксиалкильной, амино, ациламино, ариламино, аминоалкильной, арилокси, алкоксикарбонильной, алкиламино, алкоксиалкильной, алкилтио, тиоалкильной групп, карбоновой кислоты, либо ее производных или сульфоновой кислоты либо ее производных.

Предпочтительно, чтобы заместители при R¹-R⁶ были атомом галоида, таким, как фтор, хлор, бром; алкильной группой, такой, как метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил; циклоалкильной группой, такой, как циклопропил; арильной группой, такой, как фенил; аралкильной группой, такой, как бензил; (С₁-С₃)-алкокси, бензилокси, гидроксигруппой, ацильной или ацилоксигруппами.

Соответствующие заместители R⁵ и R⁶, если они присоединены к атому азота, выбирают из водорода, гидрокси, формила; замещенной или незамещенной (С₁-С₁₂)-алкильной группы, особенно линейной или разветвленной (C₁-С₆)-алкильной группы, такой, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет.-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и тому подобное; цикло(С₃-С₆)-алкильной группы, такой, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное, циклоалкильная группа может быть замещенной; цикло(С₃-С₆)-алкоксигруппы, такой, как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобное, циклоалкоксигруппа может быть замещенной; арильной группы, такой, как фенил, нафтил и тому подобное; арильная группа может быть замещенной; аралкильной группы, такой, как бензил или фенетил, C₆H₅CH₂CH₂CH₂, нафтилметил и тому подобное, аралкильная группа может быть замещенной, и замещенная аралкильная группа означает такую группу, как СН₃С₆Н₄СН₂, Hal-С₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆H₄СH₂СН₂ и тому подобное; гетероарильной группы, такой, как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофуранил и тому подобное, гетероарильная группа может быть замещенной, гетероциклильных групп, таких, как азиридинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и тому подобное, гетероциклильная группа может быть замещенной; аралкоксигруппы, такой, как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и тому подобное, аралкоксигруппа может быть замещенной; гетероаралкильной группы, такой, как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и тому подобное, гетероаралкильная группа может быть замещенной; аралкиламиногруппы, такой, как C₆H₅CH₂NH₂, С₆Н₅СН₂СН₂NН₂, C₆H₅CH₂NCH₃ и тому подобное, которые могут быть замещенными; алкоксикарбонила, такого, как метоксикарбонил, этоксикарбонил и тому подобное, которые могут быть замещенными; арилоксикарбонильной группы, такой, как необязательно замещенный феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и тому подобное; аралкоксикарбонильной группы, такой, как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и тому подобное, которые могут быть замещенными; (С₁-С₆)-алкиламиногруппы, такой, как NНСН₃, N(СН₃)₂, NСН₃(C₂H₅), NHC₂H₅, NHC₃H₇, NHC₆H₁₃ и тому подобное, которые могут быть замещенными; алкоксиалкильной группы, такой, как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и тому подобное, которые могут быть замещенными; арилоксиалкильной группы, такой, как С₆Н₅OСН₂, С₆Н₅ОСН₂СН₂, нафтилоксиметил и тому подобное, которые могут быть замещенными; аралкоксиалкильной группы, такой, как С₆Н₅СН₂OСН₂, С₆Н₅СН₂OСН₂СН₂ и тому подобное, которые могут быть замещенными; гетероарилокси и гетероаралкокси, где гетероарильная часть имеет приведенное ранее значение и может быть замещенной; арилоксигруппы, такой, как фенокси, нафтилокси и тому подобное, арилоксигруппа может быть замещенной; ариламиногруппы, такой, как НNС₆Н₅, NСН₃(С₆Н₅), NНС₆H₄СН₃, NНС₆H₄-Hаl и тому подобное, которые могут быть замещенными; аминогруппы, которая может быть замещенной; амино(С₁-С₆)-алкила, который может быть замещенным; гидрокси(С₁-С₆)-алкила, который может быть замещенным; (С₁-С₆)-алкоксигруппы, такой, как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси и тому подобное, которые могут быть замещенными, тио(С₁-С₆)-алкила, который может быть замещенным; (С₁-С₆)алкилтиогруппы, которая может быть замещенной; ацильной группы, такой, как ацетил, пропионил, бензоил и тому подобное, ацильная группа может быть замещенной; ациламиногрупп, таких, как NHCOCH₃, NHCOC₂H₅, NHCOC₃H₇, NНСОС₆Н₅ и тому подобное, которые могут быть замещенными; производными карбоновой кислоты, такими, как амиды, как CONH₂, CONHMe, CONMe₂, CONHEt, CONEt₂, CONHPh и тому подобное, производные карбоновых кислот могут быть замещенными; ацилокси группы, такой, как ООСМе, OOCEt, OOCPh и тому подобное, которые могут быть замещенными; производными сульфоновой кислоты, такими, как SO₂NH₂, SO₂NHMe, SO₂NMe₂, SO₂NHCF₃ и тому подобное, производные сульфоновых кислот могут быть замещенными.

Если группы, обозначенные R⁵ и R⁶, соединены с атомом азота и являются замещенными, то предпочтительные заместители могут быть выбраны из галоида, такого, как фтор, хлор; гидрокси, ацильной, ацилокси или аминогруппы.

Соответствующий заместитель Х включает кислород, серу или группу NR¹¹, обозначенную выше, предпочтительно кислород и серу. Соответствующий заместитель R¹¹ означает водород, (С₁-С₆)-алкильную, (С₃-С₆)-циклоалкильную, арильную группу, такую, как фенил или нафтил, аралкильную группу, такую, как бензил или фенетил; ацильную группу, такую, как ацетил, пропаноил, бутироил, бензоил и тому подобное; (С₁-С₆)-алкоксикарбонил; арилоксикарбонил, такой, как феноксикарбонил, СН₃ОС₆H₄ОСО, Наl-С₆Н₄OСО, СН₃С₆H₄ОСО, нафтилоксикарбонил и тому подобное; аралкоксикарбонил, такой, как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил и тому подобное; группы, обозначенные R¹¹, могут быть замещенными или незамещенными. Если группы, обозначенные R¹¹, являются замещенными, то заместители могут быть выбраны из галоида, необязательно галоидированного низшего алкила, гидрокси и необязательно галоидированных (С₁-С₃)алкоксигрупп.

Предпочтительно, чтобы группа, обозначенная Аr, была замещенной или незамещенной и выбиралась из двухвалентного фенилена, нафтилена, пиридила, хинолинила, бензофуранила, дигидробензофурила, бензопиранила, дигидробензопиранила, индолила, индолинила, азаиндолила, азаиндолинила, пиразолила, бензотиазолила, бензоксазолила и тому подобного. Заместители в группе, обозначенной Аr, могут быть выбраны из линейного или разветвленного необязательно галоидированного (С₁-С₆)-алкила, необязательно галоидированного (С₁-С₃)-алкоксила, галоида, ацила, амино, ациламино, тиогруппы или карбоновой либо сульфоновой кислот или их производных.

Более предпочтительно, чтобы Аr означал замещенную или незамещенную двухвалентную фениленовую, нафтиленовую, бензофуранильную, индолильную, индолинильную, хинолинильную, азаиндолильную, азаиндолинильную, бензотиазолильную или бензоксазолильную группы.

Еще более предпочтительно, чтобы Аr означал двухвалентную фениленовую или бензофуранильную группу, которая, необязательно замещена метильной, галоидметильной, метоксильной или галоидметоксильной группами.

Соответствующий R⁷ включает водород, низшие алкильные группы, такие, как метил, этил или пропил; гидрокси, (С₁-С₃)-алкоксигруппу; атом галоида, такой, как фтор, хлор, бром, иод; аралкил, такой, как бензил, фенетил, который, необязательно замещен, или R⁷ вместе с R⁸ означает связь.

Соответствующий R⁸ может быть водородом, низшими алкильными группами, такими, как метил, этил или пропил; гидрокси, (С₁-С₃)-алкоксигруппой; атомом галоида, таким, как фтор, хлор, бром, иод; ацильной группой, такой, как линейная или разветвленная (С₂-С₁₀)-ацильная группа, такая, как ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, бензоил и тому подобное; аралкилом, таким, как бензил, фенетил, который, необязательно замещен, или вместе с R⁷ образует связь.

Соответствующие группы, обозначенные R⁹, могут быть выбраны из водорода, линейного или разветвленного (С₁-С₁₆)-алкила, предпочтительно из (C₁-С₁₂)-алкильной группы, такой, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, пентил, гексил, октил и тому подобное; (С₃-С₇)-циклоалкильной группы, такой, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное, циклоалкильная группа может быть замещенной; арильной группы, такой, как фенил, нафтил, арильная группа может быть замещенной; гетероарильной группы, такой, как пиридил, тиенил, фурил и тому подобное, гетероарильная группа может быть замещенной; гетероаралкильной группы, такой, как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и тому подобное, гетероаралкильная группа может быть замещенной; аралкильной группы, такой, как бензил и фенетил и тому подобное, где алкильная часть может содержать 1-6 атомов углерода, где арильная часть может быть замещенной; гетероциклильной группы, такой, как азиридинил, пирролидинил, пиперидинил и тому подобное, гетероциклильная группа может быть замещенной; (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)-алкильной группы, такой, как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксипропил и тому подобное, алкоксиалкильная группа может быть замещенной; линейной или разветвленной (С₂-С₁₆)-ацильной группы, такой, как ацетил, пропаноил, бутаноил, бензоил, октаноил, деканоил и тому подобное, которые могут быть замещенными; (C₁-С₆)-алкоксикарбонила, алкильная группа может быть замещенной; арилоксикарбонила, такого, как феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и тому подобное, арильная группа может быть замещенной; (С₁-С₆)-алкиламинокарбонила, алкильная группа может быть замещенной; ариламинокарбонила, такого, как PhNHCO, нафтиламинокарбонил и тому подобное, арильная часть может быть замещенной. Заместители могут быть выбраны из галоида, гидроксигруппы или необязательно замещенных групп, выбранных из алкильной, циклоалкильной, алкокси, циклоалкокси, арильн