Производные 1-метилкарбапенема

Производные 1-метилкарбапенема

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным 1-метилкарбапенема, которые обладают прекрасной антибактериальной активностью, их фармакологически приемлемым сложным эфирам или солям, фармацевтическим композициям (в частности, антибактериальным средствам), содержащих их в качестве активного ингредиента, к применению указанных соединений, их эфирных производных или солей для получения фармацевтических композиций или к способу профилактики или лечения заболеваний (в частности, бактериальных инфекций), который заключается во введении фармацевтически эффективных количеств указанных соединений, их эфирных производных или солей теплокровным животным (в частности, человеку).

Предпосылки изобретения

Существует необходимость в разработке производных карбапенема, которые обладают сильной и стабильной антибактериальной активностью в отношении широкого спектра патогенных бактерий. Соединения 1-метилкарбапенема, обладающие структурой, аналогичной структуре соединений по настоящему изобретению, описаны в японской патентной публикации (Kokai) No. Hei 8-53453.

Авторы настоящего изобретения в течение длительного периода проводили исследования производных 1-метилкарбапенема. В результате было обнаружено, что по сравнению с обычными производными 1-метилкарбапенема, соединения формулы (I) по данному изобретению обладают более сильной антибактериальной активностью и являются эффективными в качестве антибактериального средства для лечения или профилактики (особенно лечения) бактериальных инфекций, особенно респираторных инфекций, на основе чего было выполнено настоящее изобретение.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к производным 1-метилкарбапенема, представленным формулой (I):

или их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам.

В формуле R¹ представляет собой

(1) группу, представленную формулой COOR³

[где R³ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу],

(2) группу, представленную формулой CONR⁴R⁵

[где R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу (которая может быть замещена одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей A, описанной ниже), C₃-C₆ циклоалкильную группу или 3-6-членную гетероциклическую группу или C₆-C₁₀ арильную группу (которая может быть замещена одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей B, описанной ниже), или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 3-6-членный содержащий азот гетероцикл (который может быть замещен одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей B, описанной ниже)],

(3) цианогруппу,

(4) группу, представленную формулой CH₂OR⁶

[где R⁶ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу], или

(5) группу, представленную формулой CH₂NR⁷R⁸

[где R⁷ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу или C₃-C₆ циклоалкильную группу, и R⁸ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, C₃-C₆ циклоалкильную группу, C₁-C₆ алканоильную группу, (C₆-C₁₀ арил)карбонильную группу (которая может быть замещена одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей B, описанной ниже), (C₁-C₆ алкокси)карбонильную группу, 5- или 6-членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу, C₁-C₆ алкилсульфонильную группу или C₆-C₁₀ арилсульфонильную группу, или R⁷ и R⁸, вместе с атомом азота, которому они присоединены, представляют собой сукцинимидную группу (которая может быть конденсирована с фенильной группой)];

R² представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу;

n равно 1, 2 или 3;

X представляет собой атом серы или атом кислорода;

группа заместителей А включает в себя гидроксильную группу, аминогруппу (которая может быть замещена одной или двумя C₁-C₆ алкильными группами), карбамоильную группу (аминогруппа которой может быть замещена одной или двумя C₁-C₆ алкильными группами), карбоксильную группу, цианогруппу и C₁-C₆ алкоксигруппу; и

группа заместителей B включает в себя гидрокси-C₁-C₄-алкильную группу, амино-C₁-C₄-алкильную группу (аминогруппа которой может быть замещена одной или двумя C₁-C₆ алкильными группами), карбамоильную группу (аминогруппа которой может быть замещена одной или двумя C₁-C₆ алкильными группами), карбоксильную группу, гидроксильную группу, аминогруппу (которая может быть замещена одной или двумя C₁-C₆ алкильными группами), C₁-C₆ алкоксигруппу и C₁-C₆ алкильную группу].

В вышеприведенном описании “C₁-C₆ алкильная группа” в определениях R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, группы заместителей A и группы заместителей B представляет собой прямую или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры такой группы включают в себя группы метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил и 1-метил-2-метилпропил. В определениях R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, группы заместителей A и группы заместителей B, C₁-C₃ алкильная группа является предпочтительной и метильная группа является особенно предпочтительной. В определении R⁴ C₁-C₃ алкильная группа является предпочтительной, и метильная или изопропильная группа является особенно предпочтительной. В определении R⁵ C₂-C₆ алкильная группа является предпочтительной, и 1-метил-2-метилпропильная группа является наиболее предпочтительной.

“C₃-C₆ Циклоалкильная группа” в определениях R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ представляет собой циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Примеры такой группы включают в себя группы циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, из которых циклопропильная группа является предпочтительной.

“3-6-членная гетероциклическая группа” в определениях R⁴ и R⁵ представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома кислорода, азота и серы. Примеры такой группы включают в себя группы азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, морфолинил, пиперазинил и тиоморфолинил, из которых 4-6-членная гетероциклическая группа, содержащая азот, является предпочтительной, и азетидинильная, пирролидинильная или пиперидинильная группа является наиболее предпочтительной.

Примеры “C₆-C₁₀ арильной группы” в определениях R⁴ и R⁵ и “C₆-C₁₀ арильной” группы “(C₆-C₁₀ арил)карбонильной группы” и “С₆-С₁₀арилсульфонильной группы” в определении R⁸ включают в себя группы фенил, инденил и нафтил, из которых фенильная группа является предпочтительной.

“Гетероцикл, содержащий азот”, из “3-6-членного гетероцикла, содержащего азот”, в определениях группы, образованной R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота, и которая может содержать атом кислорода или серы. Примеры такой группы включают в себя группы азиридино, азетидино, пирролидино, пиперидино, морфолинo, пиперазинo и тиоморфолинo, из которых 4-6-членный гетероцикл, содержащий азот, является предпочтительным, и группы азетидино, пиперазинo, морфолинo или тиоморфолинo являются более предпочтительными.

“C₁-C₆ Алканоильная группа” в определении R⁸ представляет собой прямую или разветвленную алканоильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры такой группы включают в себя группы формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил и гексаноил, из которых C₁-C₃ алканоильная группа является предпочтительной и ацетильная группа является наиболее предпочтительной.

“C₁-C₆ Алкокси” группа из “(C₁-C₆ алкокси)карбонильной группы” в определении R⁸ и “C₁-C₆ алкоксигруппа” в определениях групп заместителей представляет собой прямую или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры такой группы включают в себя группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентилокси и гексилокси, из которых C₁-C₃ алкоксигруппа является предпочтительной и метоксигруппа является наиболее предпочтительной.

“5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая” группа из “5- или 6-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы” в определении R⁸ представляет собой ароматический гетероцикл, содержащий от одного до трех атомов кислорода, азота и серы. Примеры такого гетероцикла включают в себя пиррол, имидазол, тиазол, оксазол, изоксазол, фуран, тиофен, триазол, тиадиазол, пиридин, пиримидин, пиридазин и триазин, из которых фуран, тиофен или пиридин является предпочтительным.

Примеры “гидрокси-C₁-C₄-алкильной группы” в группе B заместителей включают в себя группы гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксибутил, из которых гидрокси-C₁-C₂-алкильная группа является предпочтительной и гидроксиметильная группа является наиболее предпочтительной.

Примеры “амино-C₁-C₄-алкильной группы” в группе B заместителей включают в себя группы аминометил, аминоэтил, аминопропил и аминобутил, из которых амино-C₁-C₂-алкильная группа является предпочтительной и аминометильная группа является наиболее предпочтительной.

Предпочтительная группа заместителей A включает в себя гидроксильную группу, аминогруппу (которая может быть замещена одной или двумя C₁-C₃ алкильными группами) и карбамоильную группу, из которых аминогруппа (которая может быть замещена одной или двумя группами метила или этила) является наиболее предпочтительной.

Предпочтительно, группа заместителей B включает в себя гидрокси-C₁-C₄-алкильную группу, амино-C₁-C₄-алкильную группу (аминогруппа которой может быть замещена одной или двумя C₁-C₃ алкильными группами), карбамоильную группу (аминогруппа которой может быть замещена одной или двумя C₁-C₃ алкильными группами), гидроксильную группу и аминогруппу (которая может быть замещена одной или двумя C₁-C₃ алкильными группами), из которых группа, содержащая гидроксиметильную группу, аминометильную группу (аминогруппа которой может быть замещена одной или двумя группами метил или этил), карбамоильную группу (аминогруппа которой может быть замещена одной или двумя группами метил или этил), гидроксильную группу и аминогруппу (которая может быть замещена одной или двумя группами метил или этил), является более предпочтительной, где аминометильная группа и аминогруппа являются еще более предпочтительными.

“Фармакологически приемлемый сложный эфир” соединения (I) представляет собой сложный эфир, в котором некоторые карбоксильные группы или гидроксильные группы соединения (I) защищены группой, которая может отщепляться в организме человека или животного химическим или биологическим способом, таким как гидролиз, с получением исходного соединения (I) или его соли. Присутствие или отсутствие такого эфирного производного может быть определено пероральным или внутривенным введением производного экспериментальному животному, такому как крыса или мышь, исследованию жидкостей животного и обнаружением исходного соединения (I) или его соли.

Примеры защитной группы, которые образуют сложный эфир карбоксильной группы, включают в себя C₁-C₁₀ алкильную группу, C₃-C₆ циклоалкильную группу, C₃-C₆ циклоалкил-C₁-C₄-алкильную группу, C₂-C₁₀ алканоилокси-C₁-C₄-алкильную группу, (C₁-C₁₀ алкокси)карбонилокси-C₁-C₄-алкильную группу, фенильную группу (указанная фенильная группа может быть замещена одной или двумя группами, выбранными из атома водорода, группы C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкоксигруппы, метилендиоксигруппы и C₁-C₆ алканоилоксигруппы), C₁-C₁₀ алканоилоксибензильную группу, фталидильнную группу и 5-метил-2-оксо-1,3-диокосолен-4-илметильную группу.

Примеры защитной группы, которая образует сложный эфир гидроксильной группы, включают в себя C₁-C₁₀ алканоильную группу, (C₆-C₁₀ арил)карбонильную группу, (C₁-C₁₀ алкокси)карбонильную группу и аминоацильную группу.

Примеры вышеуказанной “C₁-C₁₀ алкильной группы” включают в себя группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, 3-пентил, изопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, изогексил, гептил, октил, нонил и децил, из которых C₁-C₆ алкильная группа является предпочтительной, C₂-C₄ алкильная группа является более предпочтительной и этильная группа является наиболее предпочтительной.

Примеры “C₃-C₆ циклоалкильной группы” включают в себя группы циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, из которых циклопентильная или циклогексильная группа является предпочтительной.

Примеры “C₃-C₆ циклоалкил-C₁-C₄-алкильной группы” включают в себя группы циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропилпропил, циклопропилбутил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклобутилпропил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклопентилпропил, циклогексилметил и циклогексилэтил, из которых циклопропилметильная группа является предпочтительной.

Примеры “C₂-C₁₀ алканоилокси-C₁-C₄-алкильной группы” включают в себя группы ацетоксиметил, 1-(ацетокси)этил, 1-(ацетокси)пропил, 1-(ацетокси)бутил, пропионилоксиметил, 1-(пропионилокси)этил, изопропионилоксиметил, 1-(изопропионилокси)этил, бутирилоксиметил, 1-(бутирилокси)этил, изобутирилоксиметил, 1-(изобутирилокси)этил, пивалоилоксиметил, 1-(пивалоилокси)этил, валерилоксиметил, 1-(валерилокси)этил, изовалерилоксиметил, 1-(изовалерилокси)этил, гексаноилоксиметил, 1-(гексаноилокси)этил, оканоилоксиметил, 1-(октаноилокси)этил, деканоилоксиметил, циклопентилкарбонилоксиметил, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметил, циклогексилкарбонилоксиметил и 1-метилциклогексилкарбонилоксиметил, из которых C₂-C₆ алканоилоксиметильная или 1-(C₂-C₆ алканоилокси)этильная группа является предпочтительной.

Примеры “(C₁-C₁₀ алкокси)карбонилокси-C₁-C₄-алкильной группы” включают в себя группы метоксикарбонилоксиметил,

1-(метоксикарбонилокси)этил, этоксикарбонилоксиметил,

1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил,

1-(этоксикарбонилокси)бутил, пропоксикарбонилоксиметил,

1-(пропоксикарбонилокси)этил, изопропоксикарбонилоксиметил,

1-(изопропоксикарбонилокси)этил, бутоксикарбонилоксиметил,

1-(бутоксикарбонилокси)этил, изобутоксикарбонилоксиметил,

1-(изобутоксикарбонилокси)этил, втор-бутоксикарбонилоксиметил, 1-(втор-бутоксикарбонилокси)этил, трет-бутоксикарбонилоксиметил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, пентилоксикарбонилоксиметил, 1-(пентилоксикарбонилокси)этил, (1-метилбутилоксикарбонилокси)метил, 1-(1-метилбутилоксикарбонилокси)этил,

(2-метилбутилоксикарбонилокси)метил, 1-(2-метилбутилоксикарбонилокси)этил, (3-метилбутилоксикарбонилокси)метил, 1-(3-метилбутилоксикарбонилокси)этил, (1-этилпропилоксикарбонилокси)метил, 1-(1-этилпропилоксикарбонилокси)этил, гексилоксикарбонилоксиметил, 1-(гексилоксикарбонилокси)этил,

(1-метилпентилоксикарбонилокси)метил,

1-(1-метилпентилоксикарбонилокси)этил, октилоксикарбонилоксиметил, 1-(октилоксикарбонилокси)этил, децилоксикарбонилоксиметил, 1-(децилоксикарбонилокси)этил, циклопентилкарбонилоксиметил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, циклогексилкарбонилоксиметил и 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, из которых (C₁-C₆ алкокси)карбонилоксиметильная или 1-(C₁-C₆ алкокси)карбонилокси)этильная группа является предпочтительной.

Примеры “фенильной группы, которая может быть замещена”, включают в себя группы фенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3-ацетоксифенил и 4-ацетоксифенил, из которых незамещенная фенильная группа является предпочтительной.

Примеры “C₂-C₁₀ алканоилоксибензильной группы” включают в себя группы 2-ацетоксибензил, 3-ацетоксибензил, 4-ацетоксибензил, 3-пропионилоксибензил, 4-пропионилоксибензил, 4-бутирилоксибензил, 4-валерилоксибензил, 4-гексаноилоксибензил, 4-октаноилоксибензил и 4-деканоилоксибензил, из которых 3- или 4-(C₂-C₄ алканоилокси)бензильная группа является предпочтительной.

Примеры “C₁-C₁₀ алканоильной группы” включают в себя группы формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил, гексаноил, октаноил и деканоил, из которых C₂-C₆ алканоильная группа является предпочтительной.

Примеры “(C₆-C₁₀ арил)карбонильной группы” включают в себя группы бензоил, 1-нафтоил и 2-нафтоил, из которых бензоильная группа является предпочтительной.

Примеры “(C₁-C₁₀ алкокси)карбонильной группы” включают в себя группы метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил, октилоксикарбонил и децилоксикарбонил, из которых C₂-C₆ алкоксикарбонильная группа является предпочтительной.

Примеры “аминоацильной группы” включают в себя аминокислотные группы, такие как глицил, аланил, β -аланил, лейцил, изолейцил, фенилаланил, гистидил, аспарагил, пропил и лизил, из которых глицильная группа является предпочтительной.

Соединения (I) и их фармакологически приемлемые сложные эфиры по настоящему изобретению, если необходимо, могут образовывать фармакологически приемлемые соли.

“Фармакологически приемлемая соль” представляет собой соль, в которую может быть преобразовано соединение (I) по настоящему изобретению. Предпочтительные примеры такой соли включают в себя соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и соль лития; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция и соль магния; соли металлов, такие как соль алюминия, соль железа, соль цинка, соль меди, соль никеля и соль кобальта; соли аминов, такие как неорганические соли, такие как соль аммония, и органические соли, такие как соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль алкилового эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N’-дибензилэтилендиамина, соль хлорновокаина, соль новокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфенэтиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония и трис(гидроксиметил)аминометана; соли неорганических кислот, такие как соли галогенводородной кислоты, такие как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид или гидройодид, нитрат, перхлорат, сульфат или фосфат; низшие алкансульфонаты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат или этансульфонат; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат; и соли органических кислот, такие как ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат или малеат; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, соль глютамата или аспаратата.

Соединения (I), их фармакологически приемлемые соли и сложноэфирные производные по настоящему изобретению включают в себя их гидраты или сольваты.

В соединениях формулы (I), следующие соединения являются предпочтительными.

(1) Что касается R¹:

(1-1) соединения, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой CONR⁴R⁵, цианогруппу или группу, представленную формулой CH₂NR⁷R⁸;

(1-2) соединения, где R¹ представляет собой группу формулы CONR⁴R⁵ или группу, представленную формулой CH₂NR⁷R⁸;

(1-3) соединения, где R¹ представляет собой группу формулы CONR⁴R⁵.

(2) Что касается R²:

(2-1) соединения, где R² представляет собой атом водорода или C₁-C₃ алкильную группу;

(2-2) соединения, где R² представляет собой атом водорода.

(3) Что касается R³:

(3-1) соединения, где R³ представляет собой атом водорода или C₁-C₃ алкильную группу;

(3-2) соединения, где R³ представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу.

(4) Что касается R⁴:

(4-1) соединения, где R⁴ представляет собой атом водорода или C₁-C₃ алкильную группу;

(4-2) соединения, где R⁴ представляет собой атом водорода, метильную группу или изопропильную группу.

(5) Что касается R⁵:

(5-1) соединения, в которых R⁵ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу (которая может быть замещена одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей A) или 4-6-членную гетероциклическую группу, содержащую азот;

(5-2) соединения, где R⁵ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу (которая может быть замещена одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей A) или группу азетидинил, пирролидинил или пиперидинил.

(6) Что касается R⁴ и R⁵:

(6-1) соединения, где R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 4-6-членный гетероцикл, содержащий азот (который может быть замещен одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей B);

(6-2) соединения, где R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой группу азетидино, пиперазинo, морфолинo или тиоморфолинo (которая может быть замещена одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей B).

(7) Что касается R⁶:

(7-1) соединения, где R⁶ представляет собой атом водорода или C₁-C₃ алкильную группу;

(7-2) соединения, где R⁶ представляет собой атом водорода.

(8) Что касается R⁷:

(8-1) соединения, где R⁷ представляет собой атом водорода или C₁-C₃ алкильную группу;

(8-2) соединения, где R⁷ представляет собой атом водорода или метильную группу;

(8-3) соединения, где R⁷ представляет собой атом водорода.

(9) Что касается R⁸:

(9-1) соединения, где R⁸ представляет собой атом водорода, C₁-C₃ алкильную группу, C₁-C₃ алканоильную группу, бензоильную группу (которая может быть замещена одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей B), (C₁-C₃ алкокси)карбонильную группу, тиенилкарбонильную группу, фурилкарбонильную группу или пиридилкарбонильную группу;

(9-2) соединения, где R⁸ представляет собой атом водорода, бензоильную группу (которая может быть замещена одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей B), (2-тиенил)карбонильную группу, (2-фурил)карбонильную группу или (3-пиридил)карбонильную группу.

(10) Что касается n:

(10-1) соединения, где n равно 1.

(11) Что касается X:

(11-1) соединения, где X представляет собой атом кислорода.

Соединения, которые получают путем произвольного объединения 2 или нескольких вышеперечисленных предпочтительных заместителей, являются более предпочтительными. Более предпочтительные примеры соединений включают в себя следующие соединения:

(12) соединения, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой CONR⁴R⁵ (где R⁴ представляет собой атом водорода или C₁-C₃ алкильную группу; и R⁵ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу (которая может быть замещена одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей A) или 4-6-членную гетероциклическую группу, содержащую азот); R² представляет собой атом водорода; n равно 1; и X представляет собой атом кислорода или атом серы.

(13) соединения, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой CONR⁴R⁵ (где R⁴ представляет собой атом водорода, метильную группу или изопропильную группу; и R⁵ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу (которая может быть замещена одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей A), или группу азетидинил, пирролидинил или пиперидинил); n равно 1; и X представляет собой атом кислорода или атом серы.

(14) соединения, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой CONR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 4-6-членный гетероцикл, содержащий азот (который может быть замещен одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей B); R² представляет собой атом водорода; n равно 1; и X представляет собой атом кислорода или атом серы.

(15) соединения, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой CONR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой группу азетидино, пиперазинo, морфолинo или тиоморфолинo (которая может быть замещена одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей B)); R² представляет собой атом водорода; n равно 1; и X представляет собой атом кислорода или атом серы.

(16) соединения, где R¹ представляет собой цианогруппу; R² представляет собой атом водорода; n равно 1; и X представляет собой атом кислорода или атом серы.

(17) соединения, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой CH₂NR⁷R⁸ (где R⁷ представляет собой атом водорода или C₁-C₃ алкильную группу; и R⁸ представляет собой атом водорода, C₁-C₃ алкильную группу, C₁-C₃ алканоильную группу, бензоильную группу (которая может быть замещена одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей B), (C₁-C₃ алкокси)карбонильную группу, тиенилкарбонильную группу, фурилкарбонильную группу или пиридилкарбонильную группу); R² представляет собой атом водорода; n равно 1; и X представляет собой атом кислорода или атом серы.

(18) соединения, где R¹ представляет собой группу, представленную формулой CH₂NR⁷R⁸ (где R⁷ представляет собой атом водорода или метильную группу; и R⁸ представляет собой атом водорода, бензоильную группу (которая может быть замещена одной или двумя группами, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы заместителей B), (2-тиенил)-карбонильную группу, (2-фурил)-карбонильную группу или (3-пиридил)карбонильную группу); R² представляет собой атом водорода; n равно 1, и X представляет собой атом кислорода или атом серы.

Некоторые соединения (I) по настоящему изобретению более конкретно представлены в качестве примеров в таблицах 1-5. Следует заметить, что соединения (I) по настоящему изобретению не ограничены этими соединениями, приведенными в качестве примера.

В таблицах 1-5, Me представляет собой метильную группу, Et - этильную группу, Pr - пропильную группу, iPr - изопропильную группу, Bu - бутильную группу, Pen - пентильную группу, Hex - гексильную группу, cPr - циклопропильную группу, cBu - циклобутильную группу, cPen - циклопентильную группу, cHex - циклогексильную группу, Azt - азетидинильную группу, Pyr - пирролидинильную группу, Pip - пиперидинильную группу и Ph - фенильную группу. Термин “положение” обозначает положение связи атома серы.

Среди соединений, приведенных в таблицах выше в качестве примеров, предпочтительными соединениями в таблице 1 являются соединения по примерам с номерами: 1, 2, 3, 13, 14, 15, 26, 27, 28, 38, 39, 40, 51, 52, 53, 63, 64, 65, 76, 77, 78, 88, 89, 90, 101, 102, 103, 113, 114, 115, 126, 127, 128, 138, 139 и 140,

предпочтительными соединениями в таблице 2 являются соединения по примерам с номерами:

предпочтительными соединениями в таблице 3 являются соединения по примерам с номерами: 1, 3, 5, 7, 9 и 11,

предпочтительными соединениями в таблице 4 являются соединения по примерам с номерами: 1, 2, 11, 12, 21, 22, 31, 32, 41, 42, 51, 52, 61, 62, 71, 72, 81, 82, 91, 92, 101, 102, 111 и 112 и

предпочтительными соединениями в таблице 5 являются соединения по примерам с номерами:

Из них, более предпочтительными соединениями в таблице 1 являются соединения по примерам с номерами: 3, 28, 53, 78, 103 и 128,

более предпочтительными соединениями в таблице 2 являются соединения по примерам с номерами:

более предпочтительными соединениями в таблице 3 являются соединения по примерам с номерами: 1, 3, 7 и 11,

более предпочтительными соединениями в таблице 4 являются соединения по примерам с номерами: 1, 2, 21, 22, 41, 42, 61, 62, 81, 82, 101 и 102 и

более предпочтительными соединениями в таблице 5 являются соединения по примерам с номерами:

Наиболее предпочтительные соединения перечислены далее:

(1R,5S,6S)-2-[1-(4-карбамоил-1,3-тиазол-2-ил)азетидин-3-ил]тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-[1-(4-карбамоил-1,3-оксазол-2-ил)азетидин-3-ил]тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-[1-(4-гидроксиметил-1,3-тиазол-2-ил)азетидин-3-ил]тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-[1-(4-гидроксиметил-1,3-оксазол-2-ил)азетидин-3-ил]тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-[1-(4-циано-1,3-тиазол-2-ил)азетидин-3-ил]тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-[1-(4-циано-1,3-оксазол-2-ил)азетидин-3-ил]тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-[1-(4-морфолинoкарбонил-1,3-тиазол-2-ил)азетидин-3-ил]тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-[1-(4-морфолинoкарбонил-1,3-оксазол-2-ил)азетидин-3-ил]тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-[1-(4-азетидинокарбонил-1,3-тиазол-2-ил)азетидин-3-ил]тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-[1-(4-азетидинокарбонил-1,3-оксазол-2-ил)азетидин-3-ил]тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-аминоазетидино)карбонил-1,3-тиазол-2-ил]азетидин-3-ил}тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-аминоазетидино)карбонил-1,3-оксазол-2-ил]азетидин-3-ил}тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-гидроксиазетидино)карбонил-1,3-тиазол-2-ил]азетидин-3-ил}тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(3-гидроксиазетидино)карбонил-1,3-оксазол-2-ил]азетидин-3-ил}тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-[1-(4-тиоморфолинoкарбонил-1,3-тиазол-2-ил)азетидин-3-ил]тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-[1-(4-тиоморфолинoкарбонил-1,3-оксазол-2-ил)азетидин-3-ил]тио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(пиперидин-4-илкарбамоил)-1,3-тиазол-2-ил]азетидин-3-ил}тио-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(пиперидин-4-илкарбамоил)-1,3-оксазол-2-ил]азетидин-3-ил}тио-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(азетидин-3-илкарбамоил)-1,3-тиазол-2-ил]азетидин-3-ил}тио-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-{1-[4-(азетидин-3-илкарбамоил)-1,3-оксазол-2-ил]азетидин-3-ил}тио-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3S)-пирролидин-3-илкарбамоил)-1,3-тиазол-2-ил]азетидин-3-ил}тио-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3S)-пирролидин-3-илкарбамоил)-1,3-оксазол-2-ил]азетидин-3-ил}тио-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновая кислота,

(1R,5S,6S)-2-{1-[4-((3R)-пирролидин-3-илкарбамоил)-1,3-тиазол-2-ил]азетидин-3-ил}тио-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-