Комплекс, включающий кальций и фосфорсодержащие этилендиаминовые производные

Комплекс, включающий кальций и фосфорсодержащие этилендиаминовые производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Объектами изобретения, которые описаны в формуле изобретения, являются комплекс, включающий кальций и [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-. каппа. N6,. каппа. N9,. каппа. 011]-1-оксидато(6-)]-,6Н, его соли, фармацевтические агенты, содержащие такие комплексы, предназначенные для получения агентов, применяемых для уменьшения воздействий, вызываемых тяжелыми металлами, а также способы их получения.

В медицине комплексные соединения применяют, в частности, для лечения отравлений тяжелыми металлами, патологического избытка железа, а также для приготовления фармацевтических агентов, предназначенных для диагностики с помощью визуализации.

В ЕР 71564 описана среди прочего меглуминовая соль комплекса гадолиния(III) и диэтилентриаминпентауксусной кислоты (ДТПК) в качестве контрастной среды для ЯМР-томографии. Композиция, содержащая этот комплекс, применяется во всем мире в качестве основной контрастной среды для ЯМР под названием Magnevist ®. Эта контрастная среда после внутривенного введения диспергируется во внеклеточном пространстве и выводится из организма через почки с помощью гломерулярной секреции. Практически не происходит проникновения через интактные клеточные мембраны. Magnevist ® наиболее пригоден для визуализации областей, подвергнутых патологическим изменениям (например, областей воспалений, опухолей).

Кроме того, соединения, содержащие ДТПК или Са-ДТПК, применяются в клинических условиях в случае отравлений металлами.

Таким образом, существует необходимость в создании агентов, позволяющих уменьшить воздействия, обусловленные тяжелыми металлами.

Задачей изобретения является разработка таких соединений и агентов, а также способа их получения. Указанная задача решается с помощью настоящего изобретения.

В выложенной заявке на патент WO 96/23526 описано применение комплекса гадолинато(3-) и [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-. каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.О)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-. каппа. N6., каппа. N9,. каппа. 011]-1-оксидато(6-)]-, 3Н, также известного под названием Gd-MS-325, в качестве агента “кровяного депо”. Gd-MS-325 отличается тем, что он связывается с человеческим сывороточным альбумином (ЧСА) и в результате этого сохраняется во внутрисосудистом пространстве. В WO 96/23526 также описано получение композиции, включающей Gd-MS-325. Так, в примере 10 описано получение 200 ммолярного раствора Gd-MS-325 (меглуминовой соли), содержащей 5%-ный избыток комплексообразующего агента MS-325. Добавление кальциевых солей к композиции заявлено в п.101, однако не описано специально в тексте и примерах.

В WO 96/23526 описано получение композиции, включающей Gd-MS-325, которая содержит 5%-ный избыток комплексообразующего агента MS-325 (пример 10). Попытка получить комплекс Ca-MS-325 для такой композиции оказалась безуспешной (см. тесты I-III).

Была предпринята попытка получить in situ комплекс с гидроксидом кальция или карбонатом кальция, включающий 5%-ный избыток комплексообразующего агента. В этом случае происходило образование мутности, особенно в случае больших партий (1-10 л). AAS-анализ этого мутного продукта позволил установить, что в данном случае он представляет собой компонент, содержащий Gd. (Вероятно в процессе комплексообразования MS-325 образует промежуточный продукт, являющийся предпочтительным с точки зрения кинетики реакции, который вследствие своей слабой растворимости приводит к образованию мутности. Этот продукт в основном представляет собой комплексы Са с фосфатным эфиром. Тот факт, что он представляет собой промежуточный продукт, образующийся в результате кинетической реакции, подтверждается тем, что, если этот мутный раствор прокипятить с обратным холодильником в течение 48 ч, то осадок растворяется и образуется прозрачный раствор). Кроме того, с помощью ЖХВР было выявлено, что при этом уже происходит частичное разложение. Из-за наличия мутности, для устранения которой необходимо осуществлять фильтрацию, интенсивность которой, в частности, зависит от того, насколько быстро добавляют в раствор кальций, не удалось получить воспроизводимые содержания Ca-MS-325 и Gd-MS-325 в композиции. Таким образом, указанная процедура оказывается полностью неприемлемой для приготовления галеновых форм на основе таких фармацевтических композиций.

Таким образом, задачей является разработка композиции, содержащей Gd-MS-325, которая удовлетворяет требованиям, предъявляемым для галеновых форм, т.е., в частности, не является мутной. Эта задача решается с помощью настоящего изобретения.

Было установлено, что вышеуказанная задача решается путем отдельного получения комплекса кальция и лиганда MS-325, практически не содержащего хелатных комплексов MS-325 с металлами, применяемыми в диагностической визуализации, например, парамагнитных металлов и металлов, которые могут применяться для рентгеновской или ультразвуковой визуализации, т.е. металлов с порядковыми номерами 21-29, 42, 44, 57-83, и радиоактивных металлов, например Тc, Re, Со, Сu, Аu, Ag, Pb, Bi, In, Ga, или в целом для визуализации в ультрафиолетовой/видимой/инфракрасной области спектра любых хелатных комплексов с металлами (в целом называемыми “металлами, которые могут применяться для визуализации”) (см. WO 96/23526). После этого их добавляют, например, к раствору Gd-MS-325. Данные, приведенные, например, в примерах 14-29, свидетельствуют о том, что в каждом случае получаемый раствор является прозрачным и не мутным.

Композиции, получаемые таким способом, также обладают постоянными и воспроизводимыми аналитическими характеристиками в случае приготовления больших партий. Кроме того, они обладают большей совместимостью, более полной экскрецией металла и более благоприятным воздействием на сердечно-сосудистую систему по сравнению с исходной композицией на основе Gd-MS-325.

Таким образом, изобретение относится к комплексу, включающему кальций и [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,. каппа.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-, 6Н, к его получению и к солям таких комплексов с физиологически совместимыми неорганическими и/или органическими катионами, такими, например, как натрий, кальций, калий, меглумин, этаноламин, диэтаноламин, морфолин, глюкамин, диметилглюкамин, лизин, аргинин и/или орнитин, и к получаемым таким образом галеновым композициям, содержащим Gd-MS-325.

Изобретение относится также к применению Ca-MS-325 и его солей для получения фармацевтических агентов, прежде всего антидотов, применяемых при отравлениях тяжелыми металлами.

Получение соединений по изобретению

Комплексообразующий агент превращают в комплекс, содержащий кальций (Ca-MS-325), путем взаимодействия с раствором гидроксида кальция, оксида кальция, карбоната кальция или бикарбоната кальция. Затем при необходимости присутствующие кислые атомы водорода кислотных групп замещают катионами неорганических и/или органических оснований или аминокислот.

В рассматриваемом случае нейтрализацию осуществляют с помощью неорганических оснований (например, гидроксидов, карбонатов или бикарбонатов, например, натрия, калия, лития или кальция) и/или органических оснований, таких, например, как первичные, вторичные и третичные амины, таких, например, как этаноламин, глюкамин, N-метил- и N,N-диметилглюкамин, а также основных аминокислот, таких, например, как лизин, аргинин и орнитин.

Поскольку содержащий Са комплекс включает четыре свободные кислотные группы, то может оказаться целесообразным получать нейтральные смешанные соли, которые в качестве противоионов содержат как неорганические, так и органические катионы.

Это можно осуществлять, например, путем взаимодействия Ca-MS-325 в водном растворе с оксидом или солью требуемого металла и необязательно с количеством неорганического или органического основания, которое требуется для нейтрализации, после чего образовавшуюся комплексную соль выделяют и необязательно очищают. Основание можно добавлять в любой последовательности.

Получение композиций по изобретению, содержащих Gd-MS-325, осуществляют путем растворения в водной среде содержащих кальций комплексных соединений по изобретению вместе с Gd-MS-325, необязательно в сочетании с добавками, обычно применяемыми в технологии приготовления галеновых форм, после чего раствор необязательно подвергают стерилизации. Может оказаться целесообразным также получать их, подвергая взаимодействию содержащие кальций комплексные соединения по изобретению со свободным комплексообразующим агентом MS-325 и стехиометрическим количеством оксида или соли гадолиния, а также количеством неорганического или органического основания в водной среде, необходимым для нейтрализации комплекса, содержащего гадолиний. В качестве добавок можно применять, например, физиологически приемлемые буферы (такие, например, как трометамин), электролиты (такие, например, как хлорид натрия), а также антиоксиданты (такие, например, как аскорбиновая кислота).

Фармацевтические агенты по изобретению включают 1 мкмол/л - 1 мол/л комплексной соли, содержащей Gd, предпочтительно 0,5-500 ммол/л, и 0,05-15 мол.%, предпочтительно 0,5-5 мол.%, Ca-MS-325 и их, как правило, применяют в дозах, составляющих 0,005-2 ммол/кг веса тела, предпочтительно 50-500 мкмол/кг.

Приведенные ниже примеры служат для более подробной иллюстрации изобретения.

Опыт, иллюстрирующий получение in situ Gd-MS-325 с использованием 5 мол.% Ca-MS-325

I. Получение in situ композиции, содержащей комплекс, который включает гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммол) с использованием 5%-ного избытка комплексообразующего агента Ca-MS-325

В 3500 мл деионизированной воды добавляют 181,25 г (0,5 моля) оксида гадолиния, 815,35 г (1,05 моля, 95 мас.%-ное содержание) MS-325 (лиганд) и 683,25 г (3,5 моля) N-метилглюкамина, после чего добавляют 3,70 г (50 ммолей) гидроксида кальция. Смесь перемешивают в течение 6 ч при 95°С. Образуется мутный раствор. После охлаждения раствор доводят с помощью деионизированной воды до объема 5000 мл и затем отфильтровывают мутный продукт (фильтр с размером пор 2 мкм).

Мутный осадок сушат в вакууме (60°С) (выход 2,86 г) и растворяют в смеси азотная кислота/перекись водорода (микроволновая печь) для осуществления AAS-анализа. В данном опыте было выявлено, что содержание Gd составляет 8,1% (по отношению к твердому продукту).

II. Получение in situ композиции, содержащей комплекс, который включает гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммол) с использованием 5%-ного избытка комплексообразующего агента Ca-MS-325

В 3500 мл деионизированной воды добавляют 181,25 г (0,5 моля) оксида гадолиния, 815,35 г (1,05 моля, приблизительно 95 мас.%-ное содержание) MS-325 (лиганд) и 683,25 г (3,5 моля) N-метилглюкамина, после чего добавляют 5,00 г (50 ммолей) карбоната кальция. Смесь перемешивают в течение 6 ч при 95°С. Образуется мутный непрозрачный раствор. После охлаждения раствор доводят с помощью деионизированной воды до общего объема 5000 мл и затем отфильтровывают мутный продукт (фильтр с размером пор 2 мкм). Отфильтрованный мутный осадок сушат в вакууме (60°С), выход 3,14 г. (Для осуществления AAS-анализа его растворяют в смеси азотная кислота/перекись водорода (микроволновая печь)). В данном опыте было выявлено, что содержание Gd составляет 9,6% (по отношению к твердому продукту).

III. Получение in situ композиции, содержащей комплекс, который включает гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммол) с использованием 5%-ного избытка комплексообразующего агента Ca-MS-325

В 350 мл деионизированной воды добавляют 18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 81,54 г (105 молей, приблизительно 95 мас.%-ное содержание) лиганда MS-325 и 68,3 г (350 ммолей) N-метилглюкамина, после чего добавляют 0,37 г (5 ммолей) гидроксида кальция. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч (в этом случае исходный мутный бесцветный раствор медленно становится прозрачным и приобретает светло-желтый цвет), охлаждают и с помощью деионизированной воды доводят до общего объема 500 мл. Раствор светло-желтого цвета фильтруют и анализируют с помощью ЖХВР. Содержание Gd-MS-325 определяют, принимая за 100% содержание указанного соединения во внешнем стандарте (внешний стандарт: Gd-MS-325, очищенный с помощью ЖХВР). В данном опыте установлено, что содержание составляет 96,3%. Тот факт, что выявленное содержание составляет менее 100% и наличие желтой окраски свидетельствуют о том, что имеет место разложение.

Для сравнения: содержание согласно ЖХВР/95°С (6 ч): 98,9%.

Примеры, иллюстрирующие изобретение

Пример 1

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-. каппа.N6,. каппа.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,4Nа

В 2000 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 0,954 г (12,88 ммоля) гидроксида кальция и 1,546 г (38,64 ммоля) гидроксида натрия и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться и добавляют еще 0,515 г (12,88 ммоля) гидроксида натрия, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 12,40 г (количественный), содержание воды 10,3%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 45,89, Н 4,43, N 4,87, Са 4,64, Na 10,65, P 3,59%.

Обнаружено: С 46,01, Н 4,52, N 4,99, Са 4,53, Na 10,77, Р 3,70%.

Пример 2

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-. каппа. N6,. каппа.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,Са,2Nа

В 2000 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 2,578 г (25,76 ммоля) карбоната кальция и 0,515 г (12,88 ммоля) гидроксида натрия и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться и добавляют еще 0,515 г (12,88 ммоля) гидроксида натрия, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 12,25 г (количественный), содержание воды 9,8%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 46,21, Н 4,47, N 4,90, Са 9,34, Na 5,36, Р 3,61%.

Обнаружено: С 46,32, Н 4,55, N 5,00, Са 9.22, Na 5,45, Р 3,73%.

Пример 3

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.O)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-, каппа.N6,. каппа.N9,. каппа. 011]-1-оксидато(6-)]-,2Са

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 3,867 г (38,64 ммоля) карбоната кальция и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 11,91 г (количественный), содержание воды 7,9%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 46,53, Н 4,50, N 4,93, Са 14,11, Р 3,64%.

Обнаружено: С 46,41. Н 4,61, N 5,02, Са 14,22, Р 3,75%.

Пример 4

Кальций(4-), [[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-. каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,. каппа.N9,. каппа. 011]-1-оксидато(6-)]-,тетрамеглумин

В 2000 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 1,288 г (12,88 ммоля) карбоната кальция и 8,80 г (45,08 ммоля) меглумина и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться, добавляют еще 1,257 г (6,44 ммоля) меглумина, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 22,27 г (количественный), содержание воды 10,0%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 47,07, Н 7,12, N 6,30, Са 2,57, Р 1,99%.

Обнаружено: С 47,20, Н 7,21, N 6,43, Са 2,69, Р 2,10%.

Пример 5

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.O)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,. каппа.N9,. каппа. 011]-1-оксидато(6-)]-,Са, димеглумин

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 1,91 г (25,76 ммоля) гидроксида кальция и 3,77 г (19,32 ммоля) меглумина и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться, добавляют еще 1,257 г (6,44 ммоля) меглумина, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 17,06 г (количественный), содержание воды 9,1%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 46,88, Н 6,19, N 5,82, Са 6,66, Р 2,57%.

Обнаружено: С 47,01, Н 6,29, N 5,93, Са 6,58, Р 2,69%.

Пример 6

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.O)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,. каппа.N9,. каппа. 011]-1-оксидато(6-)]-,Са,2Н

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325 и 1,91 г (25,76 ммоля) гидроксида кальция и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 11,30 г (количественный), содержание воды 7,3%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 51,09, Н 5,46, N 5,42, Са 5,17, Р 3,99%.

Обнаружено: С 51,21, Н 5,55, N 5,53, Са 5,08, Р 4,10%.

Пример 7

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-. кaппa.N6,. каппа.N9,. каппа. 011]-1-оксидато(6-)]-,4Н

В 100 мл воды добавляют 10,0 г (12,88 ммоля) MS-325 и 0,954 г (12,88 ммоля) гидроксида кальция и добавляют 1,55 г (38,64 ммоля) гидроксида натрия. Смесь выдерживают в течение 5 ч при 80°С. Смесь охлаждают до 10°С и значение рН доводят до 2,5 с помощью 10%-ного водного раствора соляной кислоты. Затем добавляют 200 мл изопропанола и смесь охлаждают до 0°С. Смеси дают осадиться в течение 3 ч при 0°С, затем ее отфильтровывают от выделившегося осадка. Полученный фильтрацией осадок дважды промывают 50 мл этанола и дважды 100 мл диэтилового эфира и сушат в вакууме.

Выход 8,76 г (87% от теоретического) в виде бесцветного кристаллического порошка.

Содержание воды 7,6%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 51,09, Н 5,46, N 5,42, Са 5,17, Р 3,99%.

Обнаружено: С 50,87, Н 5,64, N 5,28, Са 5.01, Р 3,72%.

Пример 8

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,. каппа.N9,. каппа.011]-1 -оксидато6-)]-, 2Nа,2Н

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 1,288 г (12,88 ммоля) карбоната кальция и 1,03 г (25,76 ммоля) гидроксида натрия и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 11,70 г (количественный), содержание воды 9,8%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 48,35, Н 4,92, N 5,13, Са 4,89, Na 5,61, Р 3,78%.

Обнаружено: С 48,49, Н 5,01, N 5,24, Са 5,00, Na 5,50, Р 3,90%.

Пример 9

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,-каппа.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,3Nа,1Н

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 0,954 г (12,88 ммоля) гидроксида кальция и 1,546 г (38,64 ммоля) гидроксида натрия и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 12,14 г (количественный), содержание воды 10,7%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 47,09, Н 4,67, N 4,99, Са 4,76, Na 8,19, Р 3,68%.

Обнаружено: С 47,22, Н 4,78, N 5,12, Са 4,70, Na 8,27, Р 3,80%.

Пример 10

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,. каппа.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,димеглумин,2Н

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 0,954 г (12,88 ммоля) гидроксида кальция и 5,03 г (25,76 ммоля) меглумина и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 17,22 г (количественный), содержание воды, 12,8%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 48,41, Н 6,57, N 6,01, Са 3,44, Р 2,66%.

Обнаружено: С 48,28, Н 6,69, N 6,12, Са 3,52, Р 2,77%.

Пример 11

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,. каппа.N9,-каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,тримеглумин,1Н

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 1,288 г (12,88 ммоля) карбоната кальция и 7,54 г (38,64 ммоля) меглумина и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться, фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и из фильтрата путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного аморфного порошка.

Выход 19,70 г (количественный), содержание воды 11,0%.

Элементарный анализ (для безводного вещества)

Рассчитано: С 47,64, Н 6,89, N 6,17, Са 2,94, Р 2,28%.

Обнаружено: С 47,80, Н 6,97, N 6,28, Са 3,00, Р 2,40%.

Пример 12

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-. каппа.N6,. кaппa.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,3,5Nа,0,5Н

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 1,288 г (12,88 ммоля) карбоната кальция и 1,546 г (38,64 ммоля) гидроксида натрия и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться и значение рН доводят до 7,4 путем добавления 5%-ного водного раствора гидроксида натрия. Смесь фильтруют и путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт.

Выход 12,01 г (количественный), бесцветный порошок, содержание воды 8,6%.

Элементарный анализ (для безводного вещества), проведенный для соединения в виде 3,5Nа-соли

Рассчитано: С 46,68, Н 4,55, N 4,93, Са 4,70, Na 9,44, Р 3,63%.

Обнаружено: С 46,61, Н 4,43, N 5,02, Са 4,81, Na 9,51, Р 3,71%.

Пример 13

Кальций(4-),[[(4R)-4-[бис[(карбокси-.каппа.О)метил]амино-.каппа.N]-6,9-бис[карбокси.каппа.O)метил]-1-[(4,4-дифенилциклогексил)окси]-1-гидрокси-2-окса-6,9-диаза-1-фосфаундекан-11-иловая кислота-.каппа.N6,.каппа.N9,. каппа.011]-1-оксидато(6-)]-,3,5меглумин,0,5Н

В 200 мл деионизированной воды растворяют 10,0 г (12,88 ммоля, содержание 95 мас.%) лиганда MS-325, 1,288 г (12,88 ммоля) карбоната кальция и 7,54 г (38,64 ммоля) меглумина и перемешивают в течение 5 ч при 95°С. Смеси дают охладиться и значение рН доводят до 7,4 путем добавления 5%-ного водного раствора меглумина. Смесь фильтруют и путем сушки вымораживанием получают указанный в заголовке продукт.

Выход 20,82 г (количественный), бесцветный порошок, содержание воды 9,7%.

Элементарный анализ (для безводного вещества), проведенный для соединения в виде 3,5меглуминовой соли

Рассчитано: С 47,32, Н 7,04, N 6,24, Са 2,75, Р 2,12%.

Обнаружено: С 47,48, Н 7,15, N 6,36, Са 2,87, Р 2,17%.

Пример 14

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 1)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 4,318 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 1, и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л/, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 15

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 4)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 7,783 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 4, и 54,66 г (280 ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-HCl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 16

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 7)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г(100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 3,879 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 7, и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 17

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразугощего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 8)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 4,099 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 8, и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 18

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 9)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 4,209 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 9, и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей, /л,рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример19

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 12)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г(100 ммолей, действительное содержание 95 мас.%) MS-325, 4,26 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 12, и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 20

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 13)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 7,297 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 13, и 54,66 г (280 ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-HCl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 21

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 10)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 5,83 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 10, и 54,66 г (280 ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 22

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 1)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, действительное содержание 95 мас.%) MS-325, 1,08 г (1,25 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1, и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 23

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (2,5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 1)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, действительное содержание 95 мас.%) MS-325, 2,16 г (2,5 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 12, и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 24

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммолей) (1,25%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 4)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 1,946 г (1,25 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 4, и 54,66 г (280 ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 25

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммолей) (2,5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 4)

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325, 3,891 г (2,5 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 4, и 54,66 г (280 ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трис-НСl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 26

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 1)

Альтернативный метод

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г(100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325 и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры, добавляют 4,318 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 1, и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 27

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммолей) (5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 4)

Альтернативный метод

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325 и 54,66 г (280 ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-HCl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры, добавляют 7,783 г (5,0 ммолей) соединения, указанного в заголовке примера 4, и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 28

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде натриевой соли (200 ммолей) (2,5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 1)

Альтернативный метод

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325 и 11,2 г (280 ммолей) гидроксида натрия перемешивают в 350 мл трис-НСl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры, добавляют 2,16 г (2,50 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 1, и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л,рН 7,4) общий объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 29

Получение композиции, содержащей комплекс, включающий гадолиний и MS-325 в виде меглуминовой соли (200 ммолей) (2,5%-ный избыток комплексообразующего агента, представляющего собой соединение, указанное в заголовке примера 4)

Альтернативный метод

18,12 г (50 ммолей) оксида гадолиния, 77,65 г (100 ммолей, содержание 95 мас.%) MS-325 и 54,66 г (280 ммолей) меглумина перемешивают в 350 мл трис-HCl-буфера (10 ммолей/л) при рН 7,4 в течение 6 ч при 95°С. Смеси дают охладиться до комнатной температуры, добавляют 3,891 г (2,5 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 4, и значение рН доводят до 7,4 с помощью 20%-ного водного раствора меглумина. Затем с помощью трис-HCl-буфера (10 ммолей/л, рН 7,4) полный объем доводят до 500 мл, раствор фильтруют через фильтр с размером пор 2 мкм и фильтрат разливают в пузырьки.

Пример 30

 ¹Н- и ³¹Р-ЯМР-спектры соединений из примеров 1 и 2

Все измерения осуществляют с испо