Ингибиторы фактора viia

Ингибиторы фактора viia

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I,

в которой R¹, R², R⁹¹, R⁹², R⁹³, R⁹⁴, R⁹⁵, R⁹⁶, R⁹⁷, r, s и t имеют значения, указанные ниже. Соединения формулы I являются полезными фармакологически активными соединениями. Они обладают мощным антитромботическим действием и являются пригодными, например, для лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний или повторного стеноза. Они являются обратимыми ингибиторами фермента свертывания крови фактора VIIa (F VIIa) и могут в основном применяться при состояниях, когда имеет место нежелательная активность фактора VIIa, или при состояниях, для лечения и профилактики которых может оказаться полезным ингибирование фактора VIIa. Кроме того, данное изобретение относится к способам получения соединений формулы I, их применению, в особенности, в качестве активных ингредиентов лекарственных препаратов, и к включающим их лекарственным препаратам.

Способность образовывать сгустки крови является жизненно необходимой. Образование сгустка крови или тромба обычно является результатом повреждения ткани, которое инициирует каскад коагуляции, и обладает эффектом замедления или предотвращения кровотечения при излечивании раны. Другие факторы, которые непосредственно не связаны с повреждением ткани, такие как атеросклероз и воспаление, могут также инициировать каскад коагуляции. Как правило, существует связь между воспалением и каскадом коагуляции. Медиаторы воспаления регулируют каскад коагуляции, а компоненты коагуляции влияют на продукцию и активность медиаторов воспаления. Однако при некоторых болезненных состояниях образование сгустков крови в кровеносной системе достигает нежелательной степени и является источником болезненного состояния, потенциально приводящего к патологическим последствиям. Тем не менее, при таких болезненных состояниях нежелательно полностью ингибировать систему свертывания крови, так как это может привести к кровотечению, представляющему собой угрозу для жизни. При лечении таких состояний требуется хорошо сбалансированное вмешательство в систему свертывания крови, и все еще существует потребность в веществах, проявляющих подходящую для достижения такого результата фармакологическую активность.

Коагуляция крови представляет собой сложный процесс, включающий постепенно расширяющиеся серии реакций активации ферментов, в которых зимогены плазмы последовательно активируются путем ограниченного протеолиза. Механически каскад коагуляции крови разделяется на внутренний и внешний пути, которые сходятся в момент активации фактора X. Последующее образование тромбина протекает через единственный общий путь (см. схему 1). Данные факты позволяют предположить, что внутренний путь играет важную роль в поддержании и росте образования фибрина, тогда как внутренний путь играет важную роль в фазе инициации коагуляции крови (Н.Cole, Aust. J.Med. Sci. 16 (1995) 87-93; G.J.Broze, Blood Coagulation и Fibrinolysis 6, Suppl. 1 (1995) S7-S13). Обычно считают, что коагуляция крови физически инициируется при образовании комплекса фактор VIIa/тканевый фактор (ТФ). После образования данный комплекс быстро инициирует коагуляцию посредством активации факторов IX и X. Вновь образованный активированный фактор X, например, фактор Ха, затем образует один-к-одному комплекс с фактором Va и фосфолипидами с образованием протромбиназного комплекса, который отвечает за превращение растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин посредством активации тромбина из его предшественника протромбина. Со временем активность комплекса фактор VIIa/тканевый фактор (внешний путь) подавляется под действием белка, ингибитора протеазы типа Куница (Kunitz), TFPI, который при образовании комплекса с фактором Ха может непосредственно ингибировать протеолитическую активность комплекса фактор VIIa/тканевый фактор.

Схема 1: Каскад коагуляции крови

Для поддержания процесса коагуляции при ингибированной внешней системе дополнительный фактор Ха продуцируется посредством тромбин-опосредованной активности внутреннего пути. Таким образом, тромбин играет двойную автокаталитическую роль, опосредуя его собственную продукцию и превращение фибриногена в фибрин. Автокаталитическая природа образования тромбина является важной защитой от неконтролируемого кровотечения и гарантирует, что при наличии данного порогового уровня коагуляция крови будет происходить полностью. Таким образом, наиболее желательно разрабатывать агенты, которые ингибируют коагуляцию, не ингибируя непосредственно тромбин, но ингибируя другие стадии каскада коагуляции, такие как активность фактора VIIa.

При многих клинических применениях существует насущная необходимость в предотвращении образования сгустков крови внутри сосудов, или в лечении некоторыми антикоагулянтами. Например, приблизительно у 50% пациентов, подвергающихся полной замене бедра, развивается тромбоз глубокой вены (DVT). Доступные в настоящее время лекарственные препараты, такие как гепарин и его производные, не удовлетворяют существующих потребностей при многих конкретных клинических применениях. Утвержденные в настоящее время терапии включают применение низкомолекулярного гепарина (LMWH) в фиксированных дозах и гепарина в изменяющихся дозах. Даже при таких режимах приема лекарственного препарата у 10%-20% пациентов развивается DVT, и у 5%-10% развиваются осложнения, связанные с кровотечением.

Другая клиническая ситуация, при которой требуются улучшенные антикоагулянты, касается субъектов, подвергающихся коронарной внутрипросветной ангиопластике, а также субъектов с риском инфаркта миокарда или страдающих от грудной жабы, возникающей с нарастающими частотой, интенсивностью и продолжительностью. В настоящее время традиционно принятая терапия, которая заключается во введении гепарина и аспирина, связана с 6-8% частотой внезапной закупорки сосудов в пределах 24 часов проведения процедуры. Частота связанных с кровотечением осложнений после применения гепарина, при которых требуется терапия с переливанием крови, также составляет приблизительно 7%. Кроме того, даже несмотря на то, что количество задержанных закупорок является значительным, введение гепарина после окончания процедур не имеет большой ценности и может быть вредным.

Широко использующиеся ингибиторы свертывания крови, такие как гепарин и родственные сульфированные полисахариды, такие как LMWH и гепаринсульфат, проявляют свои антикоагуляционные эффекты путем стимуляции связывания природного регулятора процесса свертывания, антитромбина III, с тромбином и фактором Ха. Ингибиторная активность гепарина в основном направлена на тромбин, который инактивируется приблизительно в 100 раз быстрее, чем фактор Ха. Хирудин и хирулог представляют собой два дополнительных тромбин-специфичных антикоагулянта, которые в настоящее время проходят клинические испытания. Однако данные антикоагулянты, ингибирующие тромбин, также могут вызывать связанные с кровотечением осложнения. Доклинические исследования на обезьянах и собаках показали, что, если мишенью являются ферменты, включенные в ранние стадии каскада коагуляции, такие как фактор Ха или фактор VIIa, то предотвращение образования сгустков происходит без связанных с кровотечением побочных эффектов, которые наблюдаются при действии непосредственных ингибиторов тромбина (L.A.Marker et al., Thromb. Hemostas. 74 (1995) 464-472). Некоторые пептиды и аналоги пептидов, которые ингибируют свертывание крови путем специфического ингибирования фактора Ха раскрыты, например, в WO-A-95/29189.

Специфическое ингибирование каталитического комплекса фактор VIIa/тканевый фактор с помощью моноклональных антител (WO-A-92/06711) или такого белка, как инактивированный под действием хлорметилкетона фактор VIIa (WO-A-96/12800 и WO-A-97/47651) является крайне эффективным средством подавления тромбообразования, вызванного сильным повреждением артерии, или тромбозных осложнений, связанных с бактериальной септицемией. Существуют также экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что ингибирование активности фактор VIIa/тканевый фактор подавляет повторный стеноз, возникающий после ангиопластики с использованием баллона (L.A.Marker et al., Haemostasis 26 (1996) S1:76-82). Исследования кровотечения, проводимые на обезьянах, показали, что ингибирование комплекса фактор VIIa/тканевый фактор имеет широчайший диапазон безопасности относительно терапевтической эффективности и риска кровотечения любого исследуемого подхода с использованием антикоагулянта, включая ингибирование тромбина, аггрегации тромбоцитов и фактора Ха (L.A.Harker et al., Thromb. Hemostas. 74 (1995) 464-472).

Специфический ингибитор фактора VIIa, имеющий благоприятный профиль свойств, может иметь большое практическое значение в медицинской практике. В особенности, ингибитор фактора VIIa может быть эффективным в тех случаях, когда использующиеся в настоящее время лекарственные средства, такие как гепарин и родственные сульфатированные полисахариды, являются неэффективными или малоэффективными. Некоторые ингибиторы фактора VIIa уже были описаны, например, в WO-A-89/09612. ЕР-А-987274 раскрывает соединения, содержащие трипептидную единицу, которая ингибирует фактор VIIa. Однако профиль свойств данных соединений все еще не является идеальным, и существует потребность в дополнительных низкомолекулярных ингибиторах свертывания крови, специфичных к фактору VIIa, которые являются эффективными и не вызывают нежелательных побочных эффектов. Настоящее изобретение удовлетворяет данную потребность путем предоставления новых соединений формулы I, ингибирующих активность фактора VIIa.

Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I,

где r обозначает 0, 1, 2 или 3;

s обозначает 0, 1, 2, 3 или 4;

t обозначает 0, 1 или 2;

R¹ выбран из группы, включающей водород, R¹¹-CO- и R¹²-SO₂-;

R¹¹ выбран из группы, включающей водород, (C₁-С₈)-алкил, (C₆-C₁₄)-арил, (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкил-, Het-, Het-(C₁-C₄)-алкил-, (C₁-C₈)-алкилокси-, (C₆-C₁₄)-арилокси-, (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкилокси-, амино, (C₁-С₈)-алкиламино-, (C₆-C₁₄)-ариламино- и (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкиламино-, где все указанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R⁴⁰;

R¹² выбран из группы, включающей (C₁-C₈)-алкил, (С₆-С₁₄)-арил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкил-, Het-, Het-(C₁-C₄)-алкил-, ди((C₁-C₈)-алкил)амино- и ди((С₆-С₁₄)арил-(C₁-C₄)-алкил)амино-, где все указанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R⁴⁰;

R² обозначает водород, R²¹(R²²)СН-, R²³-Het-(СН₂)_k-, R²³(R²⁴)N-(CH₂)_m-D-(CH₂)_n- или R²⁵(R²⁶)N-CO-(СН₂)_p-D-(CH₂)_q-, где D обозначает двухвалентный остаток -C(R³¹)(R³²)-, двухвалентный (C₆-C₁₄)-ариленовый остаток или двухвалентный остаток, полученный из ароматической группы Het, содержащей от 5 до 10 атомов в цикле, из которых 1, 2, 3 или 4 являются одинаковыми или различными гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, а числа k, m, n, р и q, которые являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными, равны 0, 1, 2, 3, 4 или 5, при условии, что в случае, если D обозначает -C(R³¹) (R³²) - сумма m+n не может быть равна 0 и сумма p+q не может быть равна 0;

R²¹ и R²², которые являются независимыми друг от друга, и могут быть одинаковыми или разными, выбраны из группы, включающей водород, (C₁-C₁₂)-алкил, (C₆-C₁₄)-арил, (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкил-, Het- и Het-(C₁-C₄)-алкил-, где все указанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из группы, включающей R⁴⁰, (C₁-C₈)-алкиламино-, ди-((C₁-C₈)-алкил)-амино-, (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкиламино-, (С₆-С₁₄)-ариламино-, аминокарбонил- и аминокарбонил-(C₁-С₈)-алкил-, или R²¹ и R²² вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенную или ненасыщенную 3-8-членную карбоциклическую структуру, которая может быть конденсированной с одной или двумя циклическими системами, представляющими собой гетероароматические циклы, содержащие от 5 до 10 атомов в цикле, из которых 1, 2 или 3 являются одинаковыми или разными гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу, и/или (C₆-C₁₀) карбоциклические ароматические структуры, где получившаяся группа R²¹(R²²)CR- является незамещенной или замещенной одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей R⁴⁰, (C₁-C₈)-алкиламино-, ди-((C₁-C₈)-алкил)-амино-, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкиламино-, (С₆-C₁₄)-ариламино-, аминокарбонил- и аминокарбонил-(C₁-C₈)-алкил-;

R²³ обозначает водород, R²⁷-SO₂- или R²⁸-CO-;

R²⁴ выбран из группы, включающей водород, (C₁-C₈)-алкил, (C₆-C₁₄)-арил и (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкил-;

R²⁵ и R²⁶, которые являются независимыми друг от друга, и могут быть одинаковыми или разными, выбраны из группы, включающей водород, (C₁-C₈)-алкил, (C₆-C₁₄)-арил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкил-, Het- и Het-(C₁-C₄)-алкил-, где все указанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R⁴⁰;

R²⁷ выбран из группы, включающей (C₁-C₈)-алкил, (С₆-С₁₄)-арил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкил-, Het-, Het-(C₁-C₄)-алкил-, амино, (C₁-C₈)-алкиламино-, ди-((C₁-C₈)-алкил) амино-, (С₆-С₁₄)-ариламино- и (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкиламино-, где все указанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R⁴⁰;

R²⁸ выбран из группы, включающей R²⁷, (C₁-C₈)-алкилокси-, (C₆-C₁₄)-арилокси- и (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкилокси-, где все указанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R⁴⁰;

R³¹ и R³², которые являются независимыми друг от друга, и могут быть одинаковыми или разными, являются выбранными из группы, включающей водород, (C₁-C₁₂)-алкил, (C₆-C₁₄)-арил, (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкил-, Het- и Het-(C₁-C₄)-алкил-, где все указанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R⁴⁰;

R⁴⁰ выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, (C₁-С₈)-алкилокси-, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкилокси-, (C₆-C₁₄)-арилокси-, (C₁-C₈)-алкил, (C₆-C₁₄)-арил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил-, (C₁-C₈)-алкилсульфонил-, трифторметил, ацетиламино-, амино, амидино, гуанидино, оксо, нитро и циано, где группы R⁴⁰ являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными;

R⁹¹, R⁹² и R⁹³, которые являются независимыми друг от друга, и могут быть одинаковыми или разными, выбраны из группы, включающей водород, (C₁-C₈)-алкил, (C₆-C₁₄)-арил, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкил-, Het- и Het-(C₁-C₄)-алкил-;

R⁹⁴ выбран из группы, включающей (C₁-C₄)-алкил, (С₆-С₁₄)-арил, амино, нитро, галоген, трифторметил, гидрокси, (C₁-C₄)-алкилокси-, где группы R⁹⁴ являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными;

R⁹⁵ выбран из группы, включающей амидино, гуанидино, ((C₁-C₄)-алкил)оксикарбониламидино-, ((C₁-C₄)-алкил)оксикарбонилгуанидино- и гидроксиамидино-;

R⁹⁶ выбран из группы, включающей водород, R⁹⁸-(C₁-C₈)-алкил-, R⁹⁸-(C₁-С₈)-арил-, R⁹⁸-(С₆-С₁₄)арил-(C₁-C₄)-алкил-, R⁹⁸-Het- и R⁹⁸-Het-(C₁-C₄)-алкил-;

R⁹⁷ выбран из группы, включающей R⁹⁹-(C₁-C₈)-алкил-, R⁹⁹-(С₆-С₁₄)арил-, R⁹⁹-(С₆-С₁₄)арил-(C₁-C₄)-алкил-, R⁹⁹-Het- и R⁹⁹-Het-(C₁-С₄)-алкил-;

R⁹⁸ и R⁹⁹, которые являются независимыми друг от друга, и могут быть одинаковыми или разными, выбраны из группы, включающей гидроксикарбонил-, (C₁-C₈)-алкилоксикарбонил-, (С₆-C₁₄)-арилоксикарбонил-, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкилоксикарбонил-, аминокарбонил-, (C₁-C₈)-алкиламинокарбонил-, тетразолил, Р(O)(ОН)₂, -S(O)₂OH и -S(O)₂NH₂;

Het обозначает насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую моноциклическую или бициклическую гетероциклическую структуру, содержащую от 3 до 10 атомов в цикле, из которых 1, 2, 3 или 4 являются одинаковыми или разными гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот, кислород и серу;

во всех их стереоизомерных формах, а также их смеси в любых соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

Все остатки, которые могут встречаться несколько раз в соединениях формулы I, например остатки R⁴⁰, R⁹⁴ или Het, могут независимо друг от друга иметь указанные значения, и в каждом случае могут быть одинаковыми или разными.

В данном документе термин алкил, который следует понимать в самом широком смысле, обозначает углеводородные остатки, которые могут быть линейными, т.е. прямоцепочечными, или разветвленными, и которые могут быть ациклическими или циклическими остатками или включать любое сочетание ациклических и циклических субъединиц. Кроме того, термин алкил в данном документе специально включает насыщенные группы, а также ненасыщенные группы, причем последние группы содержат одну или несколько, например одну, две или три двойные связи и/или тройные связи, при условии, что двойные связи не локализованы в циклической алкильной группе с образованием ароматической системы. Все данные утверждения также применимы, если алкильная группа несет заместители, или встречается в качестве заместителя на другом остатке, например, на алкилоксильном остатке, алкилоксикарбонильном остатке или арилалкильном остатке. Примерами алкильных остатков, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, гексадецил, октадецил и эйкозил, н-изомеры всех данных остатков, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, 2,3,4-триметилгексил, изодецил, втор-бутил, трет-бутил или трет-пентил.

Ненасыщенными алкильными остатками являются, например, алкенильные остатки, такие как винил, 1-пропенил, 2-пропенил (=аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил или 1,3-пентадиенил, или алкинильные остатки, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (=пропаргил) или 2-бутинил. Алкильные остатки также могут быть ненасыщенными, если они являются замещенными.

Примерами циклических алкильных остатков являются циклоалкильные остатки, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода в цикле, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, которые также могут быть замещенными и/или ненасыщенными. Ненасыщенные циклические алкильные группы и ненасыщенные циклоалкильные группы, такие как, например, циклопентенил или циклогексенил, могут быть связаны через любой атом углерода. Термин алкил в данном документе также включает циклоалкил-замещенные алкильные группы, такие как циклопропилметил-, циклобутилметил-, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, циклооктилметил-, 1-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 1-циклогексилэтил- 1-циклогептилэтил-, 1-циклооктилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 2-циклобутилэтил-, 2-циклопентилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 2-циклогептилэтил-, 2-циклооктилэтил-, 3-циклопропилпропил, 3-циклобутилпропил-, 3-циклопентилпропил, 3-циклогексилпропил-, 3-циклогептилпропил-, 3-циклооктилпропил- и т.д., в данных группах циклоалкильная подгруппа, а также ациклическая подгруппа также могут быть ненасыщенными и/или замещенными.

Конечно, циклическая алкильная группа должна содержать по меньшей мере три атома углерода и ненасыщенная алкильная группа должна содержать по меньшей мере два атома углерода. Таким образом, следует понимать, что такая группа, как (C₁-C₈)-алкил включает, в числе других, насыщенный ациклический (C₁-С₈)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, циклоалкил-алкильные группы, такие как (С₃-С₇)-циклоалкил-(C₁-C₅)-алкил-, где общее число атомов углерода может варьировать от 4 до 8, и ненасыщенный (C₂-C₈)-алкил, такой как (С₂-С₈)-алкенил или (C₂-C₈)-алкинил. Подобным образом, следует понимать, что такая группа, как (C₁-С₄)-алкил включает, в числе других, насыщенный ациклический (C₁-C₄)-алкил, (С₃-С₄)-циклоалкил, циклопропилметил-, и ненасыщенный, такой как (С₂-С₄)-алкенил или (C₂-C₄)-алкинил.

Если не определено иначе, термин алкил предпочтительно включает ациклические насыщенные углеводородные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут быть линейными или разветвленными, ациклические ненасыщенные углеводородные остатки, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, которые могут быть линейными или разветвленными, такие как (С₂-С₆)-алкенил и (С₂-С₆)-алкинил, а также циклические алкильные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода в цикле, особенно, от 3 до 6 атомов углерода в цикле. Представляющие особый интерес насыщенные ациклические алкильные остатки образованы такими (C₁-C₄)-алкильными остатками, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Вышеприведенные определения, относящиеся к алкильным группам, применяются не только к моновалентным остаткам, но и соответственно к двухвалентным остаткам, таким как алкандиильные группы, алкиленовые группы или полиметиленовые группы, примерами которых являются метилен, 1,2-этилен (=этан-1,2-диил), 1,1-этилен (=1-метил-метилен), 1-изобутилметилен, 1,3-пропилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,4-бутилен, бут-2-ен-1,4-диил, 1,2-циклопропилен, 1,2-циклогексилен, 1,3-циклогексилен или 1,4-циклогексилен.

Если не определено иначе, и независимо от какого-либо конкретного заместителя, связанного с алкильными группами, указанного в определении соединений формулы I, алкильные группы в основном могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими, например, одним, двумя, тремя или четырьмя одинаковыми или разными заместителями. Заместители любого вида, присутствующие в замещенных алкильных остатках, могут присутствовать в любом желательном положении, при условии, что замещение не приводит к образованию нестабильной молекулы. Примерами замещенных алкильных остатков являются алкильные остатки, в которых один или несколько, например, 1, 2, 3, 4 или 5, атомов водорода замещены атомами галогенов, в частности, атомами фтора.

Примерами замещенных циклоалкильных групп являются циклоалкильные группы, которые несут в качестве заместителя одну или несколько, например, одну, две, три или четыре, одинаковые или разные ациклические алкильные группы, например, ациклические (C₁-C₄)-алкильные группы, такие как метильные группы. Примерами замещенных циклоалкильных групп являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил.

Термин арил относится к моноциклическому или полициклическому углеводородному остатку, в котором присутствует по меньшей мере одна карбоциклическая структура, которая имеет сопряженную пи-электронную систему. В (С₆-С₁₄)-арильном остатке присутствует от 6 до 14 атомов углерода в цикле. Примерами (С₆-С₁₄)-арильных остатков являются фенил, нафтил, бифенилил, флуоренил или антраценил. Примерами (С₆-С₁₀)-арильных остатков являются фенил или нафтил. Если не определено иначе, и независимо от какого-либо конкретного заместителя, связанного с арильными группами, указанного в определении соединений формулы I, арильные остатки, включая, например, фенил, нафтил и флуоренил, как правило, могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими, например одним, двумя, тремя или четырьмя одинаковыми или разными заместителями. Арильные остатки могут быть связаны через любое желательное положение, и в замещенных арильных остатках заместители могут находиться в любом желательном положении.

В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться в положении 2, 3 или 4, причем положения 3 и 4 являются предпочтительными. Если фенильная группа несет два заместителя, они могут находиться в положениях 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 или 3,5. В фенильных остатках, несущих три заместителя, заместители могут находиться в положениях 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6 или 3,4,5. Нафтильные остатки могут представлять собой 1-нафтил и 2-нафтил. В замещенных нафтильных остатках заместители могут находиться в любых положениях, например, в монозамещенных 1-нафтильных остатках, в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 и в монозамещенных 2-нафтильных остатках в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. Бифенилильные остатки могут представлять собой 2-бифенилил, 3-бифенилил или 4-бифенилил. Флуоренильные остатки могут представлять собой 1-, 2-, 3-, 4- или 9-флуоренил. В монозамещенных флуоренильных остатках, связанных через положение 9, заместитель предпочтительно присутствует в положениях 1, 2, 3 или 4.

Если не определено иначе, заместители, которые могут присутствовать в замещенных арильных группах, представляют собой, например, (C₁-С₈)-алкил, особенно, (C₁-C₄)-алкил, такой как метил, этил или трет-бутил, гидрокси, (C₁-C₈)-алкилокси, особенно, (C₁-C₄)-алкилокси, такой как метокси, этокси или трет-бутокси, метилендиокси, этилендиокси, F, Cl, Br, I, циано, нитро, трифторметил, трифторметокси, гидроксиметил, формил, ацетил, амино, моно- или ди-(C₁-C₄)-алкиламино, ((C₁-C₄)-алкил)карбониламино, такой как ацетиламино, гидроксикарбонил, ((C₁-C₄)-алкилокси)карбонил, карбамоил, необязательно замещенный фенил, бензил необязательно замещенный по фенильной группе, необязательно замещенный фенокси, или бензилокси, необязательно замещенный по фенильной группе. Замещенная арильная группа, которая может находиться в конкретном положении соединений формулы I, может независимо от другой арильной группы быть замещенной заместителями, выбранными из любой желательной подгруппы заместителей, перечисленных ранее, и/или приведенных в определении данной группы. Например, замещенная арильная группа может быть замещена одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей (C₁-C₄)-алкил, гидрокси, (C₁-C₄)-алкилокси, F, Cl, Br, I, циано, нитро, трифторметил, амино, фенил, бензил, фенокси и бензилокси. Предпочтительно, в соединениях формулы I присутствует не более двух нитрогрупп.

Вышеприведенные определения, относящиеся к арильным группам, соответственно применимы к двухвалентным остаткам, полученным из арильной группы, т.е. к ариленовым группам, таким как фениленовые, которые могут представлять собой незамещенный или замещенный 1,2-фенилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, или нафтиленовые, которые могут представлять собой незамещенный или замещенный 1,2-нафталиндиил, 1,3-нафталиндиил, 1,4-нафталиндиил, 1,5-нафталиндиил, 1,6-нафталиндиил, 1,7-нафталиндиил, 1,8-нафталиндиил, 2,3-нафталиндиил, 2,6-нафталиндиил или 2,7-нафталиндиил. Вышеприведенные определения также соответственно применимы к арильной подгруппе в группах арилалкил-. Примерами групп арилалкил-, которые также могут быть незамещенными или замещенными по арильной подгруппе, а также по алкильной подгруппе, являются бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 1-метил-3-фенил-пропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 1-(1-нафтил)этил, 1-(2-нафтил)этил, 2-(1-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил, или 9-флуренилметил. Все приведенные формулировки также могут применяться к ароматическим циклам, которые могут быть конденсированными (или сопряженными) с циклом, образованным группами R²¹ и R²² и атомом углерода, к которому присоединены данные группы.

Группа Het включает группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов в цикле в исходной моноциклической или бициклической гетероциклической системе. В моноциклической группе Het гетероциклическая структура предпочтительно представляет собой 3-членный, 4-членный, 5-членный, 6-членный или 7-членный цикл, особенно предпочтительно 5-членный или 6-членный цикл. В бициклической группе Het предпочтительно присутствуют два сопряженных цикла, один из которых представляет собой 5-членный цикл или 6-членную гетероциклическую структуру, а другой представляет собой 5-членную или 6-членную гетероциклическую или карбоциклическую структуру, т.е. бициклическая структура Het предпочтительно содержит 8, 9 или 10 атомов в цикле, особенно предпочтительно 9 или 10 атомов в цикле.

Het включает насыщенные гетероциклические структуры, которые не содержат в циклах двойных связей, а также мононенасыщенные и полиненасыщенные гетероциклические системы, которые содержат в циклах одну или несколько, например, одну, две, три, четыре или пять, двойных связей, при условии, что полученная система является стабильной. Ненасыщенные циклы могут быть неароматическими или ароматическими, т.е. двойные связи в циклических структурах группы Het могут располагаться таким образом, что в результате образуется сопряженная система пи-электронов. Ароматические циклы в группе Het могут представлять собой 5-членные или 6-членные циклы, т.е. ароматические группы в группе Het содержат от 5 до 10 атомов в цикле. Таким образом, ароматические циклы в группе Het включают 5-членные и 6-членные моноциклические гетероциклы и бициклические гетероциклы, состоящие из двух 5-членных циклов, одного 5-членного цикла и одного 6-членного цикла, или двух 6-членных циклов. В бициклических ароматических группах в группе Het один или оба цикла могут содержать гетероатомы. Ароматические группы Het также могут обозначаться традиционным термином гетероарил, для которого соответственно могут применяться приведенные выше и ниже для Het определения и формулировки. Все данные формулировки также соответственно применяются к гетероароматическим циклам, которые могут быть конденсированными (или сопряженными) с циклом, образованным группами R²¹ и R²² и атом углерода, к которому присоединены данные группы.

Если не определено иначе, в группах Het и любых других гетероциклических группах предпочтительно присутствуют 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных гетероатома в цикле, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы. Особенно предпочтительно, если в данных группах присутствуют 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Циклические гетероатомы могут присутствовать в любом желательном количестве и в любом положении по отношению друг к другу, при условии, что полученная гетероциклическая система известна в данной области и является стабильной и подходящей в качестве подгруппы в лекарственном веществе. Примерами исходных структур гетероциклов, из которых может быть получена группа Het, являются азиридин, оксиран, азетидин, пиррол, фуран, тиофен, диоксол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиридин, пиран, тиопиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, индол, изоиндол, бензофуран, бензотиофен, 1,3-бензодиоксол, индазол, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, хинолин, изохинолин, хроман, изохроман, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, пиридоимидазолы, пиридопиридины, пиридопиримидины, пурин, птеридин и др., а также циклические системы, которые получаются из перечисленных гетероциклов путем сопряжения (или конденсации) с карбоциклической структурой, например, бензо-сопряженные, циклопента-сопряженные, циклогекса-сопряженные или циклогепта-сопряженные производные указанных гетероциклов.

Тот факт, что многие из приведенных ранее названий гетероциклов являются химическими названиями ненасыщенных или ароматических циклических систем, не означает, что группы Het могут быть получены только из соответствующей ненасыщенной циклической системы. В данном случае названия служат только для описания циклической системы в соответствии с размером цикла и числом гетероатомов, а также их относительными положениями. Как разъясняется выше, группа Het может быть насыщенной, или частично ненасыщенной, или ароматической, и, следовательно, может быть получена не только из самих перечисленных выше гетероциклов, то также из всех их частично или полностью гидрированных аналогов, а также из их аналогов с более высокой степенью ненасыщенности, если они являются пригодными. В качестве примеров полностью или частично гидрированных аналогов перечисленных ранее гетероциклов, из которых могут быть получены группы Het, могут быть упомянуты следующие группы: пирролин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, 1,3-диоксолан, 2-имидазолин, имидазолидин, 4,5-дигидро-1,3-оксазол, 1,3-оксазолидин, 4,5-дигидро-1,3-тиазол, 1,3-тиазолидин, пергидро-1,4-диоксан, пиперазин, пергидро-1,4-оксазин (=морфолин), пергидро-1,4-тиазин (=тиоморфолин), пергидроазепин, индолин, изоиндолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и др.

Остаток Het может быть присоединен через любой циклический атом углерода, и, в случае азот-содержащих гетероциклов, через любой подходящий циклический атом азота. Так, например, пирролильный остаток может представлять собой 1-пирролил, 2-пирролил или 3-пирролил, пирролидинильный остаток может представлять собой 1-пирролидинил (=пирролидино), 2-пирролидинил или 3-пирролидинил, пиридильный остаток может представлять собой 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, пиперидинильный остаток может представлять собой 1-пиперидинил (=пиперидино), 2-пиперидинил, 3-пиперидинил или 4-пиперидинил. Фурил может представлять собой 2-фурил или 3-фурил, тиенил может представлять собой 2-тиенил или 3-тиенил, имидазолил может представлять собой 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил или 5-имидазолил, 1,3-оксазолил может представлять собой 1,3-оксазол-2-ил, 1,3-оксазол-4-ил или 1,3-оксазол-5-ил, 1,3-тиазолил может представлять собой 1,3-тиазол-2-ил, 1,3-тиазол-4-ил или 1,3-тиазол-5-ил, пиримидинил может представлять собой 2-пиримидинил, 4-пиримидинил (=6-пиримидинил) или 5-пиримидинил, пиперазинил может представлять собой 1-пиперазинил (=4-пиперазинил=пиперазино) или 2-пиперазинил. Индолил может представлять собой 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил или 7-индолил. Подобным образом, остатки бензимидазолил, бензоксазолил и бензотиазолил могут присоединяться через положение 2 и через любое из положений 4, 5, 6, и 7, бензимидазолил также через положение 1. Хинолил может представлять собой 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил или 8-хинолил, изохинолил может представлять собой 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил или 8-изохинолил. Кроме присоединения через любое из положений, указанных для хинолила и изохинолила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил могут также присоединяться через атомы азота в положении 1 и 2, соответственно.

Если не определено иначе, и независимо от каких-либо заместителей, связанных с группами Het, или с любыми другими гетероциклическими группами, которые указаны в определении соединений формулы I, группа Het может быть незамещенной или замещенной по атомам углерода в цикле одним или несколькими, например одним, дву