Циклоалкилзамещенные производные аминометилпирролидина и антибактериальный агент на их основе

Циклоалкилзамещенные производные аминометилпирролидина и антибактериальный агент на их основе

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к синтетическому хинолоновому антибактериальному агенту, полезному в качестве лекарственного средства для людей, животных или рыб или в качестве антибактериального консерванта.

Данное изобретение также относится к синтетическому хинолоновому антибактериальному агенту, в котором структура заместителя в 7-положении 1,4-дигидро-4-оксохинолинового скелета или в 10-положении 2,3-дигидро-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1.4]бензоксазинового скелета оказывает важное влияние на проявление фармакологических свойств, таких как антибактериальная активность, фармакокинетика и безопасность, имеющему 3-[1-амино-1-циклоалкил]метил-пирролидин-1-ильную группу, которая может обеспечивать превосходную антибактериальную активность, фармакокинетику и безопасность, будучи заместителем в 7- или 10-положении, а также обладающему превосходной антибактериальной активностью, нужной фармакокинетикой и высокой безопасностью, а именно к производному 6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты или производному 2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1.4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты и к антибактериальному агенту и антибактериальному препарату, который содержит данное соединение.

Предпосылки изобретения

С момента открытия норфлоксацина (Norfloxacin) антибактериальная активность и фармакокинетика синтетических хинолоновых антибактериальных агентов была улучшена, и в настоящее время в клинической области в качестве химиотерапевтических агентов используются многие соединения, которые эффективны при почти системных инфекционных заболеваниях.

В последние годы в клинической области увеличилось число поколений бактерий, обладающих низкой чувствительностью к синтетическим хинолоновым антибактериальным агентам. Например, как в случае стафилококка Staphylococcus aureus (MRSA) и пневмококка (PRSP), которые являются нечувствительными к β -лактамным антибиотикам, и энтерококка (VRE), который нечувствителен к аминогликозидным антибактериальным агентам, возросло число случаев, в которых грам-положительные бактерии, первоначально устойчивые к лекарственным препаратам, отличающимся от синтетических хинолоновых антибактериальных агентов, приобретают низкую чувствительность также и к синтетическим хинолоновым антибактериальным агентам. Вследствие этого в клинической области была необходима разработка лекарственного средства, дополнительно обладающего высокой эффективностью. С другой стороны, было выявлено, что синтетические хинолоновые антибактериальные агенты при одновременном использовании вместе с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами оказывают побочное действие, которое вызывает конвульсии, а также другие побочные действия, такие как фототоксичность, таким образом, в данной области также требовалась разработка синтетического хинолонового антибактериального агента, обладающего дополнительно высокой безопасностью.

Известно, что структуры заместителей в 7-положении и в 1-положении оказывают большое влияние на антибактериальную активность, фармакокинетику и безопасность синтетических хинолоновых антибактериальных агентов. Уже известно, что производные хинолона, имеющие в качестве заместителя 3-аминометилпирролидин, продемонстрировали сильную антибактериальную активность в отношении грам-отрицательных и грам-положительных бактерий. Например, производное 7-(3-аминометилпирролидин-1-ил)хинолонкарбоновой кислоты описано в Journal of Medicinal Chemistry, vol.29, p.445 (1986), производное 7-[3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил)хинолонкарбоновой кислоты описано в Journal of Medicinal Chemistry, vol.37, p.733 (1994), а производное 7-[3-(1-аминоалкил)пирролидин-1-ил]хинолонкарбоновой кислоты описано в Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol.42, p.1442 (1994). Однако соединения, имеющие 3-(1-амино-1-циклоалкил)-метилпиридин-1-ильную группу в 7-положении, неизвестны и также относятся к настоящему изобретению.

С другой стороны, производные хинолона, имеющие в качестве заместителя 3-аминометилпирролидин, представляют собой соединения, проявляющие сильную антибактериальную активность, но поскольку большинство из таких соединений обладает низкой селективной токсичностью, они действуют не только на бактерии, но и на клетки-эукариоты, вследствие чего их трудно использовать в качестве лекарственных средств или лекарственных средств для животных.

Также известно, что производные хинолона, имеющие производное 3-аминопирролидина в 7-положении и 2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропильную группу в 1-положении хинолинового скелета, обладают более слабой микроядерной индуцирующей токсичностью, чем соответствующие производные 1-циклопропилхинолона. Их примеры описаны в Journal of Medicinal Chemistry, vol.37, p.3344 (1994).

С другой стороны, производные хинолонкарбоновой кислоты, имеющие 3-[1-амино-1-циклоалкил]метилпирролидин-1-ильную группу в качестве заместителя, которые относятся к настоящему изобретению, проиллюстрированы, например, в JP-W-3-502452 (термин “JP-W”, как он использован в данном описании, означает “не прошедшую экспертизу опубликованную японскую заявку на международный патент”), и в ней описаны соединения, представленные показанными ниже формулами (а) или (b). Однако заместитель в 5-положении данных иллюстративных хинолонов ограничен линейным, разветвленным или циклическим низшим алкилом, имеющим от 1 до 3 атомов углерода, и в JP-W-3-502452 не описываются соединения, имеющие 1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]хинолиновый скелет или 3-(S)-метил-7Н-пиридо[1,2,3-de][1.4]бензоксазиновый скелет, относящиеся к настоящему изобретению. Кроме того, в JP-W-3-502452 не раскрыты иллюстративные примеры 3-[1-амино-1-циклоалкил]метилпирролидин-1-ильной группы. Формула (а)

[В вышеуказанной формуле R₇ представляет алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, винил, галогеналкил, гидроксиалкил, имеющий от 2 до 4 атомов углерода, циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, фенил или фенил, замещенный галогеном, алкилом, NH₂ или ОН, R₈ представляет линейный, разветвленный или циклический низший алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, и Х₃ представляет СН, CF, CCl, CBr, N, CCF₃, CNH₂, CNO₂, CR или COR' (в данных формулах R представляет низший алкил, а R' представляет водород или низший алкил). Определения заместителей соединения формулы (а) независимы от определений заместителей соединения настоящего изобретения].

В вышеуказанной формуле Z является группой, представленной следующей формулой (b).

Формула (b)

(В данной формуле m представляет целое число от 0 до 4, и заместители R₉ и R₁₀, каждый независимо, представляют атом водорода, низший алкил или циклоалкил. Определения заместителей соединения формулы (b) независимы от определения заместителей соединения настоящего изобретения).

Кроме того, в заявке РСТ WO 96/39407 описаны соединения, представленные следующей формулой (с), но они ограничены производными 2-пиридона, такими как имеющие 4Н-4-оксохинотозоновый скелет, и в заявке РСТ WO 96/39407 не описаны соединения, имеющие 1,4-дигидро-4-оксохинолиновый скелет или 2,3-дигидро-3-(S)-этил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de] [1.4]бензоксазиновый скелет, относящиеся к настоящему изобретению. Также в заявке РСТ WO 96/39407 не раскрыты иллюстративные примеры оптически активной 3-[1-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ильной группы.

Кроме того, в заявке РСТ WО 96/39407 не говорится о безопасности соединений формулы (с).

Формула (с)

Описание изобретения

Исходя из вышеизложенного, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования с целью предложить в клинической области соединение, которое обладает превосходной антибактериальной активностью, высокой эффективностью и превосходной безопасностью. В результате интенсивного исследования было абсолютно неожиданно установлено, что циклоалкилзамещенное производное аминометилпирролидина, представленное формулой (I), описанной ниже, его соли и его гидраты могут демонстрировать сильную антибактериальную активность против широкого круга грам-отрицательных и грам-положительных бактерий, могут демонстрировать особенно сильную антибактериальную активность против устойчивых штаммов грам-положительных бактерий, включая MRSA, PRSA и VRE, и также обладают превосходной безопасностью и хорошей фармакокинетикой, приводя таким образом к совершению настоящего изобретения.

В частности, было установлено, что соединение, представленное следующей формулой (I), в котором циклоалкилзамещенное производное аминометилпирролидина вводят в 7-положение 1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]хинолинового скелета, его соли и гидраты показывают широкую и превосходную антибактериальную активность против любой из грам-отрицательных и грам-положительных бактерий, включая штаммы, устойчивые к лекарственным средствам, обладает превосходной безопасностью с резко ослабленным микроядерным индуцирующим действием и также обладает превосходной фармакокинетикой.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (I), его солям и гидратам:

где R¹ и R², каждый независимо, представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, где алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и алкилоксигруппы; n представляет целое число от 1 до 4 и Q представляет структурную часть, представленную следующей формулой (Iа):

где R³ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или алкиламиногруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R⁴ представляет атом водорода или алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R⁴ и вышеуказанный R³ могут образовывать вместе с частью исходного скелета кольцевую структуру, необязательно содержащую атом серы в качестве образующего кольцо атома и необязательно имеющую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в качестве заместителя;

R⁵ представляет атом водорода, аминогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, галогенметильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, где аминогруппа может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и ацильной группы, имеющей от 2 до 5 атомов углерода;

X¹ представляет атом галогена или атом водорода,

А¹ представляет атом азота или структурную часть, представленную формулой (II):

где X² представляет атом водорода, аминогруппу, атом галогена, цианогруппу, галогенметильную группу, галогенметоксильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, где аминогруппа может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и ацильной группы, имеющей от 2 до 5 атомов углерода; и

X² и вышеуказанный R³ могут образовывать вместе с частью исходного скелета кольцевую структуру, необязательно содержащую атом кислорода, атом азота или атом серы в качестве образующих кольцо атомов и необязательно имеющую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в качестве заместителя; и

Y представляет атом водорода, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5-инданильную группу, фталидинильную группу, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметильную группу, 3-ацетокси-2-оксобутильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, или фенилалкильную группу, состоящую из алкиленовой группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и фенильной группы.

Настоящее изобретение также относится к каждому из следующих пунктов.

Соединение, его соли и гидраты, где Q в формуле (I) представляет 6-карбокси-9-фтор-2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо [1,2,3-de] [1, 4] бензоксазин-10-ильную группу;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где

соединение формулы (I) является стереохимически чистым соединением;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где R³ в формуле (I) представляет галогенциклопропильную группу;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где галогенциклопропильная группа в формуле (I) представляет 1,2-цис-галогенциклопропильную группу;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где галогенциклопропильная группа в формуле (I) представляет стереохимически чистый заместитель;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где галогенциклопропильная группа в формуле (I) представляет (1R,2S)-2-галогенциклопропильную группу;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где атом галогена в галогенциклопропильной группе в формуле (I) представляет атом фтора;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где соединение формулы (I) является стереохимически чистым соединением;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где n в формуле (I) равно 1;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где соединение формулы (I) является стереохимически чистым соединением;

7-[3-[1-(S)-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, ее соли и гидраты;

5-амино-7-[3-[1-(S)-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, ее соли и гидраты;

5-амино-7-[3-[1-(S)-амино-1-циклопропил]метилпирролидин-1-ил]-6,8-дифтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, ее соли и гидраты;

вышеуказанное соединение, его соли и гидраты, где Y представляет атом водорода;

лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вышеуказанное соединение, его соли и гидраты и

антибактериальный агент, содержащий в качестве активного ингредиента вышеуказанное соединение, его соли и гидраты.

Способы осуществления изобретения

Каждый заместитель соединения настоящего изобретения, представленного формулой (I):

(где R¹, R², n и Q такие, как определено выше) будет объяснен далее.

Заместители R¹ и R², каждый независимо, представляют атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, где алкильная группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и алкилоксигруппы.

Алкильная группа может быть либо линейной, либо разветвленной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и предпочтительные примеры включают метильную, этильную, нормальную пропильную и изопропильную группы.

Когда алкильная группа содержит в качестве заместителя гидроксильную группу, алкильная группа может быть либо в линейной, либо в разветвленной форме, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и гидроксильная группа предпочтительно может являться заместителем у конечного атома углерода алкильной группы. Предпочтительные примеры алкильной группы, содержащей гидроксильную группу, включают те, которые имеют от 1 до 3 атомов углерода, как, например, гидроксиметильная группа, 2-гидроксиэтильная группа, 2-гидроксипропильная группа и 3-гидроксипропильная группа.

Когда алкильная группа содержит в качестве заместителя атом галогена, алкильная группа может быть либо в линейной, либо в разветвленной форме, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и атом фтора представляет собой желательный атом галогена. Что касается числа атомов фтора, это может быть от одного атома в случае монозамещения до перфторзамещения. Примеры включают монофторметильную, дифторметильную, трифторметильную, 2-фторэтильную, 2,2-дифторэтильную и 2,2,2-трифторэтильную группы. Среди таких групп монофторметильная группа и 2-фторэтильная группа являются более предпочтительными.

Когда алкильная группа имеет в качестве заместителя алкилтиогруппу, алкильная группа может быть либо в линейной, либо в разветвленной форме, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и алкилтиогруппа также может быть либо в линейной, либо в разветвленной форме, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Алкилтиометильная группа, алкилтиоэтильная группа и алкилтиопропильная группа являются желательными в качестве алкильной группы, имеющей алкилтиогруппы, и алкилтиогруппа предпочтительно может содержать от 1 до 3 атомов углерода. Более предпочтительными примерами являются метилтиометильная группа, этилтиометильная группа и метилтиоэтильная группа.

Когда алкильная группа имеет в качестве заместителя алкоксильную группу, алкильная группа может быть либо линейной, либо разветвленной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и алкоксильная группа также может быть либо в линейной, либо в разветвленной форме, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. В качестве алкильной группы, имеющей алкоксильную группу, являются желательными алкоксиметильная группа, алкоксиэтильная группа и алкоксипропильная группа и алкоксильная группа предпочтительно может содержать до 3 атомов углерода. Более предпочтительными примерами такой группы являются метоксиметильная группа, этоксиметильная группа и метоксиэтильная группа.

Символ n представляет целое число от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2 и более предпочтительно 1.

Q представляет структурную часть, представленную следующей формулой (Iа):

В вышеуказанной формуле (Ia) R³ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или алкиламиногруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода.

В данном случае этильная группа является особенно желательной в качестве алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. В качестве алкенильной группы, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, желательной является винильная группа или 1-изопропенильная группа. В качестве галогеналкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, желательной является 2-фторэтильная группа. Циклопропильная группа является особенно желательной в качестве циклической алкильной группы, и атом галогена, особенно атом фтора, является желательным в качестве заместителя циклической алкильной группы.

Примерами арильной группы, которая может иметь заместитель, является фенильная группа, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей, например, фтор, хлор, бром или подобный атом галогена, гидроксильную группу, аминогруппу, нитрогруппу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и ее предпочтительными иллюстративными примерами являются фенильная группа, 2-фторфенильная группа, 4-фторфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2-фтор-4-гидроксифенильная группа, 3-амино-4,6-дифторфенильная группа и 4,6-дифтор-3-метиламинофенильная группа.

Гетероарильная группа представляет собой соединение, полученное из пяти- или шестичленного ароматического гетероциклического соединения, которое содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примерами являются пиридильная группа и пиримидильная группа. В качестве заместителя данных колец желательными являются алкильная группа, атом галогена и тому подобные. Особенно предпочтительной является 5-амино-2,4-дифторпиридильная группа.

В качестве алкоксильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, желательной является метоксильная группа. В качестве алкиламиногруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, желательной является метиламиногруппа.

В качестве заместителя R³ желательной является циклическая алкильная группа или галогенциклоалкильная группа. Среди данных групп особенно желательными являются циклопропильная группа или 2-галогенциклопропильная группа. В качестве атома галогена желателен атом фтора.

Заместитель R⁴ представляет атом водорода или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R³ и R⁴ могут вместе образовывать кольцевую структуру за счет внедрения части исходного скелета (а именно, за счет введения атома азота, с которым связан R³, и атома углерода, с которым связан R⁴). Образованное таким образом кольцо может содержать в качестве составляющего его атома атом серы, и кольцо может дополнительно содержать алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, в качестве заместителя. Размер образованного в таком случае кольца может составлять от четырехчленного кольца до шестичленного кольца и кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным.

Заместитель X¹ представляет атом галогена или атом водорода, и в случае атома галогена желательным является атом фтора. Среди данных атомов атом фтора или атом водорода являются желательными в качестве заместителя.

Заместитель R⁵ представляет атом водорода, аминогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, галогенметильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, где аминогруппа может иметь один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и ацильной группы, имеющей от 2 до 6 атомов углерода.

Алкильная группа может представлять либо линейную, либо разветвленную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и ее предпочтительными примерами являются метильная группа, этильная группа, нормальная пропильная группа и изопропильная группа. Алкенильная группа может представлять либо линейную, либо разветвленную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и предпочтительно представляет винильную группу. Алкинильная группа может представлять либо линейную, либо разветвленную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и предпочтительно представляет этинильную группу. Атом фтора является особенно желательным в качестве галогена в галогенметильной группе, и число таких атомов может составлять от 1 до 3. Алкоксильная группа может содержать от 1 до 6 атомов углерода, и предпочтительно представляет метоксильную группу.

Заместитель R⁵ предпочтительно представляет атом водорода, алкильную группу или аминогруппу, среди которых метильная группа или незамещенная аминогруппа являются более предпочтительными.

Когда заместитель R⁵ представляет аминогруппу, гидроксильную группу или тиольную группу, данные группы могут быть защищены обычно используемыми защитными группами.

Примеры таких защитных групп включают трет-бутоксикарбонильную, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную и тому подобные алкоксикарбонильные группы, бензилоксикарбонильную, пара-метоксибензилоксикарбонильную, пара-нитробензилоксикарбонильную и тому подобные аралкилоксикарбонильные группы, ацетильную, метоксиацетильную, трифторацетильную, хлорацетильную, пивалоильную, формильную, бензоильную и тому подобные ацильные группы, трет-бутильную, бензильную, пара-нитробензильную, пара-метоксибензильную, трифенилметильную и тому подобные алкильные или аралкильные группы, метоксиметильную, трет-бутоксиметильную, тетрагидропиранильную, 2,2,2-трихлорэтоксиметильную и тому подобные простые эфирные группы и триметилсилильную, изопропилдиметилсилильную, трет-бутилдиметилсилильную, трибензилсилильную, трет-бутилдифенилсилильную и тому подобные замещенные силильные группы. Соединения, заместители которых защищены данными защитными группами, особенно полезны в качестве промежуточных продуктов получения.

Когда А¹ представляет частичную структуру, представленную формулой (II):

X² представляет атом водорода, аминогруппу, атом галогена, цианогруппу, галогенметильную группу, галогенметоксильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, где аминогруппа может иметь один или два заместителя, выбранные из группы, включающей формильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и ацильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода.

Алкильная группа может представлять либо линейную, либо разветвленную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и ее предпочтительными примерами являются метильная группа, этильная группа, нормальная пропильная группа и изопропильная группа. Алкенильная группа может быть либо линейной, либо разветвленной группой, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и предпочтительно представляет винильную группу. Алкинильная группа может представлять либо линейную, либо разветвленную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и предпочтительно представляет этинильную группу. Атом фтора является особенно желательным в качестве галогена в галогенметильной группе, и число таких атомов может составлять от 1 до 3. Алкоксильная группа может содержать от 1 до 6 атомов углерода и предпочтительно представляет метоксильную группу. Атом фтора является особенно желательным в качестве галогена в галогенметоксильной группе, и число таких атомов может составлять от 1 до 3.

Среди данных заместителей желательными являются атом галогена, алкильная группа или алкоксильная группа, и атом фтора, метильная группа или метоксильная группа наиболее желательны. Данные заместители особенно желательны в случае, где Q представляет собой структурную часть, представленную формулой (Ia).

Кроме того, X² и вышеуказанный R³ могут вместе образовывать углеводородную кольцевую структуру (размер кольца может быть от четырехчленного кольца до семичленного кольца, и кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным) за счет включения части исходного скелета (а именно, за счет включения атома углерода, с которым связан X², и атома азота, с которым связан R³), и образованное таким образом кольцо может содержать атом кислорода, атом азота или атом серы в качестве составляющих его атомов, и кольцо также может иметь в качестве заместителя алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода.

Структурная часть, представленная вышеуказанной формулой (Iа), желательна в качестве Q. В этом случае желательно, чтобы А¹ представляло собой структурную часть, представленную формулой (II).

Когда Q представляет структурную часть формулы (Iа) и А¹ представляет структурную часть формулы (II), предпочтительным сочетанием R⁵ и X² является случай, где R⁵ представляет аминогруппу, атом водорода, гидроксильную группу или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, а X² представляет атом галогена, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, галогенметоксильную группу или атом водорода.

Более предпочтительным сочетанием является случай, где R⁵ представляет аминогруппу, атом водорода, гидроксильную группу или метильную группу, и X² представляет атом фтора, метильную группу, метоксильную группу, дифторметоксильную группу или атом водорода.

Наиболее предпочтительным сочетанием является случай, где R⁵ представляет аминогруппу, атом водорода, гидроксильную группу или метильную группу, и X² представляет атом фтора, метильную группу или метоксильную группу. Для данных групп R⁵ и X² в качестве X¹ желательным является атом фтора.

Когда заместители X¹ и X² являются атомами галогена, X¹ особенно предпочтительно представляет атом фтора, а X² предпочтительно представляет атом фтора или атом хлора.

Далее будут даны разъяснения в отношении галогенциклопропильной группы R³.

В качестве замещающего атома галогена могут быть представлены в качестве примера атом фтора и атом хлора, среди которых атом фтора является особенно предпочтительным.

Что касается стерического окружения данного фрагмента, особенно желательно, чтобы атом галогена и фрагмент пиридонкарбоновой кислоты в циклопропановом кольце имели цис-конфигурацию.

Так называемые энантиоморфные изомеры существуют благодаря только лишь цис-2-галогенциклопропильному фрагменту R³, и значительная антибактериальная активность и высокая безопасность были найдены для обоих изомеров.

Соединение настоящего изобретения демонстрирует превосходные характеристики за счет наличия заместителя, представленного следующей формулой, в 10-положении скелета 2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1.4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты или в 7-положении скелета 6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты:

Данный заместитель существует в следующих четырех оптически изомерных формах благодаря асимметрическому атому углерода в 3-положении пирролидинового кольца и асимметрическому атому углерода в 1-положении циклоалкилзамещенного аминометильного заместителя:

Среди них авторы настоящего изобретения рассматривают структуру следующей формулы в качестве более желательной:

То есть, было установлено, что когда 10-положение скелета 2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1.4]бензоксазин-6-карбоновой кислоты или 7-положение скелета 6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты имеет заместитель, представленный вышеуказанной формулой, соединение настоящего изобретения проявляет сильную антибактериальную активность в отношении грам-отрицательных бактерий и грам-положительных бактерий и также проявляет превосходную безопасность и хорошую фармакокинетику, как, например, отрицательный микроядерный тест (очень слабая микроядерная индуцирующая токсичность), что не ожидалось до настоящего изобретения.

Когда соединение формулы (I) настоящего изобретения имеет структуру, допускающую существование диастереомеров, при введении людям или животным желательно вводить соединение, содержащее чистый диастереомер. Термин “содержащее чистый диастереомер”, как он использован в данном описании, означает не только тот случай, в котором соединение совсем не содержит другой диастереомер(ы), но также и случай, в котором оно является химически чистым. Другими словами, это интерпретируется как то, что другой диастереомер(ы) может присутствовать в такой степени, что он не оказывает влияния на физические константы и физиологическую активность соединения.

Также термин “стереохимически чистый”, как он использован в данном описании, означает соединение, представляющее один из его стереоизомеров, когда соединение имеет множество изомеров благодаря содержащемуся в нем асимметрическому атому углерода. Термин “чистый” в данном случае также можно рассматривать аналогично описанному выше.

Соединение настоящего изобретения можно использовать либо в свободной форме, либо в виде кислотно-аддитивной соли, либо в виде соли по карбоксильной группе. Примеры кислотно-аддитивных солей включают гидрохлорид, сульфат, нитрат, гидробромид, гидроиодид, фосфат и подобные соли неорганических кислот или метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат (сульфонат), ацетат, цитрат, малеат, фумарат, лактат (карбоксилат) и подобные соли органических кислот.

Соль по карбоксильной группе может представлять либо неорганическую, либо органическую соль, и иллюстративные примеры включают соль лития, соль натрия, соль калия и подобные соли щелочных металлов, соль магния, соль кальция и подобные соли щелочноземельных металлов, соль аммония или соль триэтиламина, соль N-метилглюкамина, соль трис(гидроксиметил)аминометана и тому подобные.

Также данная свободная форма, кислотно-аддитивные соли и соли по карбоксильной группе данного соединения могут существовать в виде гидратов.

Когда соединение настоящего изобретения используют в антибактериальных целях, желательно использовать соединение карбоновой кислоты, в которой группа Y представляет атом водорода, тогда как производное хинолона, в котором фрагмент карбоновой кислоты является сложным эфиром, полезно в качестве промежуточного продукта синтеза или пролекарственного средства. Например, алкиловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, алкоксиалкиловые сложные эфиры, фенилалкиловые сложные эфиры и фениловые сложные эфиры используют в качестве промежуточных продуктов синтеза.

Также сложный эфир для применения в качестве пролекарственного средства представляет собой сложный эфир, который способен к расщеплению in vivo с образованием свободной карбоновой кислоты, и иллюстративные примеры такого сложного эфира включают ацетоксиметиловый сложный эфир, пивалоилоксиметиловый сложный эфир, этоксикарбонильный сложный эфир, холиновый сложный эфир, диметиламиноэтиловый сложный эфир, 5-инданиловый сложный эфир, фталидиниловый сложный эфир, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметиловый сложный эфир и оксоалкиловый сложный эфир, такой как 3-ацетокси-2-оксобутиловый сложный эфир.

Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), может быть получено различными способами и в предпочтительном примере таких способов оно может быть получено, например, взаимодействием соединения, представленного формулой (III):

где X³ представляет заместитель, который функционирует как уходящая группа, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома, замещенная или незамещенная фенилсульфонильная группа или замещенная или незамещенная алкилсульфонильная группа, имеющая от 1 до 3 атомов углерода,

Y¹ представляет Y, определенный для формулы (I), или борсодержащую группу, представленную формулой (IV):

-B(Y¹¹)Y¹² (IV)

где каждый из Y¹¹ и Y¹² представляет атом фтора или алкилкарбонилоксигруппу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода, a R³, R⁴, R⁵, А¹ и Х¹ определены, как указано для формулы (I),

с соединением, представленным формулой (V):

где R¹¹ и R²¹, каждый независимо, представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или защитную группу аминогруппы, где алкильная группа может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и алкоксильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и n является таким, как определено для формулы (I)] или его кислотно-аддитивной солью (примеры кислотно-аддитивной соли включ