2248977 - Пуриновые производные как ингибиторы тирозинпротеиназы syk

Пуриновые производные как ингибиторы тирозинпротеиназы syk

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым соединениям - пуриновым производным общей формулы I

в свободной форме или в форме соли, где

Х означает атом кислорода или серы или группу NR⁵,

R¹ означает алкильную, алкенильную, циклоалкильную, бензоциклоалкильную, циклоалкилалкильную или аралкильную группу, которая необязательно может быть замещена гидрокси, карбокси или алкоксикарбонилом или, когда Х означает NR⁵, альтернативно R¹ может означать гетероциклическую группу, выбранную из бензилпиперидила или

или группу формулы

R² означает водород, алкил или алкокси;

R³ означает водород, алкокси, карбокси, карбоксиалкил, алкоксикарбонил, -N(R⁹)R¹⁰, (C₁-C₄)алкилен-SO₂N(R¹¹)R¹² или -CON(R¹³)R¹⁴, или когда два заместителя R² и R³ присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце, то вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, они означают гетероциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы;

R⁴ означает водород, алкокси, карбокси, карбоксиалкил, -SO₂N(R¹¹)R¹², -N(R⁹)R¹⁰ или -CON(R¹³)R¹⁴, или когда два заместителя R³ и R⁴ присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце, то вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, они означают гетероциклическую группу, содержащую 5-6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы;

R⁵ означает водород или алкил;

R⁶, R⁷ и R⁸ означают водород, или один из этих радикалов означает -SO₂NH₂, -N(СН₃)СОСН₃, -CONH₂, а два других означают водород;

R⁹ означает водород или алкил;

R¹⁰ означает водород, -COR¹⁵, где R¹⁵ означает алкил, алкокси, или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода;

R¹¹ означает водород или алкил,

R¹² означает водород, алкил, гидроксиалкил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил, или

R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода; и

R¹³ и R¹⁴ каждый независимо друг от друга означает водород или алкил; за исключением 2-(пара-н-бутиланилино)-6-метоксипурина, 2-(пара-н-бутиланилино)-6-(метилтио)пурина, 2,6-ди(фениламино)пурина, 2,6-ди(паратолиламино)пурина и 2-(паратолиламино)-6-(фениламино)пурина. 5 с. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл.

Реферат

Данное изобретение относится к органическим соединениям, их получению и их применению в качестве фармацевтических препаратов. Более конкретно, настоящее изобретение относится:

(а) к соединениям формулы

в свободной форме или в форме соли, где

Х означает атом кислорода или серы или группу NR⁵,

R¹ означает алкильную, алкенильную, циклоалкильную, бензоциклоалкильную, циклоалкилалкильную или аралкильную группу, которая необязательно может быть замещена гидрокси, алкокси, карбокси или алкоксикарбонилом или, когда Х означает NR⁵, альтернативно R¹ может означать гетероциклильную группу или группу формулы

R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ и R⁸ означают каждый независимо друг от друга водород, галоид, алкил, галоидалкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R¹¹)R¹², (C₁-C₄)aлкилeн-SO₄N(R¹¹)R¹² или -CON(R¹³)R¹⁴ или, когда два заместителя из R², R³ и R⁴ или два заместителя из R⁶, R⁷ и R⁸ присоединены к смежным атомам углерода в указанных бензольных кольцах, то вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, они означают карбоциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, из которых один, два или три означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы,

R⁵ означает водород или алкил,

R⁹ означает водород или алкил,

R¹⁰ означает водород, алкил или -COR¹⁵, где R¹⁵ означает алкил, галоидалкил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил, или

R⁹ и R¹⁰ означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или серы,

R¹¹ означает водород или алкил,

R¹² означает водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил, или

R¹¹ и R¹² означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы, и R¹³ и R¹⁴ означают каждый независимо друг от друга водород или алкил;

особенно к соединениям формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве фармацевтических препаратов; и

(б) к соединениям формулы I, как они обозначены выше, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в производстве лекарств для лечения состояний, опосредованных киназой syk.

В формуле I заместитель R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ или R¹⁴ может быть таким же, как соответствующая группа в R⁶, R⁷ или R⁸, или отличаться от нее.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I, как они обозначены выше, в свободной форме или в форме соли, за исключением 2-(n-н-бутиланилино)-6-метоксипурина, 2-(n-н-бутиланилино)-6-(метилтио)пурина, 2,6-ди(фениламино)пурина, 2,6-ди(n-толиламино)пурина и 2-(n-толиламино)-6-(фениламино)пурина.

В дальнейшем аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I, как они обозначены выше, в свободной форме или в форме соли, за исключением соединений формулы I, где

(i) X означает кислород или серу, R¹ означает алкил, два заместителя из R², R³ или R⁴ означают водород, и один из R², R³ и R⁴ означает алкил, и

(ii) X означает NH, R¹ означает группу формулы II, в которой два из заместителей R⁶, R⁷ и R⁸ означают водород, а один оставшийся означает водород или алкил, один из R², R³ и R⁴ означает водород, а два оставшихся означают каждый водород или алкил.

В дальнейшем аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I, как они обозначены выше, в свободной форме или в форме соли, где

(а) Х означает NR⁵ и R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют приведенные выше значения, при условии, что когда R¹ означает группу формулы II, заместители R⁶, R⁷ и R⁸ означают каждый независимо друг от друга галоид, галоидалкил, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, - N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R¹¹)R¹², (C₁-C₄)aлкилeн-SO₂N(R¹¹)R¹² или -CON(R¹³)R¹⁴, или когда два из заместителей R⁶, R⁷ и R⁸ присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце, они означают вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, карбоциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, из которых один, два или три означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы, или один или два заместителя из R⁶, R⁷ и R⁸ означают водород; или

(б) Х означает кислород или серу и R¹, R², R³ и R⁴ имеют приведенные выше значения, при условии, что когда R¹ означает алкил, то R², R³ и R⁴ означают каждый независимо друг от друга водород, галоид, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R¹¹)R¹² (C₁-C₄)алкилен-SO₂N(R¹¹)R¹² или -CON-(R¹³)R¹⁴ или когда два заместителя из R², R³ и R⁴ присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце, то они означают вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, карбоциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, из которых один, два или три означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы.

Термины, использованные в данном описании, имеют следующие значения.

“Алкил” означает линейную или разветвленную алкильную цепь, которая может быть, например, (С₁-С₁₀)алкилом, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, линейный или разветвленный пентил, линейный или разветвленный гексил, линейный или разветвленный гептил, линейный или разветвленный нонил либо линейный или разветвленный децил. Предпочтительно алкил означает (C₁-С₄)алкил.

“Алкокси” означает линейную или разветвленную алкоксильную цепь и может быть, например, (С₁-С₁₀)алкокси, таким как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор.-бутокси, трет.-бутокси, или линейный или разветвленный пентокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси или децилокси. Предпочтительно алкокси означает (С₁-С₄)алкокси.

“Алкенил” означает линейную или разветвленную алкенильную цепь, которая может быть, например, (С₂-С₁₀)алкенилом, таким как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил, или линейный либо разветвленный пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил или деценил. Предпочтительно алкенил означает (С₂-С₄)алкенил.

“Циклоалкил” означает (С₃-С₁₀)циклоалкил, содержащий 3-8 кольцевых атомов углерода и может быть, например, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом или циклооктилом, из которых любой может быть замещен одной, двумя или более (С₁-С₄)алкильными группами, в частности метильными группами. Предпочтительно циклоалкил означает (С₃-С₆) циклоалкил.

“Бензоциклоалкил” означает циклоалкил, например одну из упомянутых ранее (С₃-С₁₀)циклоалкильных групп, присоединенную к двум смежным атомам углерода в бензольном кольце. Предпочтительно бензоциклоалкил означает бензо(С₅-С₆)циклоалкил особенно бензоциклогексил (тетрагидронафтил).

“Циклоалкилалкил” означает (С₃-С₁₀)циклоалкил(С₁-С₁₀)алкил, где (С₃-С₁₀)циклоалкильная группа содержит 3-8 атомов углерода и может быть, например, одной из упомянутых выше (С₁-С₁₀)алкильных групп, в частности одной из (С₁-С₄)алкильных групп, замещенной одной из упомянутых выше (С₃-С₁₀)циклоалкильных групп. Предпочтительно циклоалкилалкил означает (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₄)алкил.

“Аралкил” означает (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₁₀)алкил и может быть, например, одной из упомянутых выше (С₁-С₁₀)алкильных групп, особенно одной из (C₁-С₄)алкильных групп, замещенной фенилом, толилом, ксилилом или нафтилом. Предпочтительно аралкил означает фенил(С₁-С₄)алкил, особенно бензил или 2-фенилэтил.

“Гетероциклил” означает одновалентный гетероциклический радикал, содержащий до 20 атомов углерода и один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем радикал необязательно содержит алкильную, алкилкарбонильную, гидроксиалкильную, алкоксиалкильную или аралкильную группу, присоединенную к углеродному или азотному атому, и будучи связанной с оставшейся частью молекулы через кольцевой углеродный атом может означать, например, радикал, предпочтительно моноциклический радикал с одним атомом азота, кислорода или серы, такой как пиррил, пиридил, пиперидил, фурил, тетрагидрофурил или тиенил, или радикал, предпочтительно моноциклический радикал с двумя гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, такой как имидазолил, пиримидинил, пиперазинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, морфолинил или тиоморфолинил. Предпочтительно гетероциклил означает моноциклический радикал, содержащий 5 или 6 кольцевых атомов и один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода в кольце, необязательно замещенном по кольцевому атому азота (С₁-С₄)алкилом, гидрокси(С₁-С₄)алкилом, (C₁-С₄)алкилкарбонилом или фенил(С₁-С₄)алкилом.

“Алкоксиалкил” означает линейную или разветвленную алкильную цепь, замещенную одной или несколькими алкоксильными группами, и может быть, например, (С₁-С₁₀)алкокси(С₁-С₁₀)алкильной группой, такой как одна из (С₁-С₁₀)алкильных групп, в частности одна из упомянутых выше (С₁-С₄)алкильных групп, замещенная одной из (С₁-С₁₀)алкоксигрупп, предпочтительно одной из (С₁-С₄)алкоксигрупп, упомянутых выше. Предпочтительно алкоксиалкил означает (С₁-С₄)алкокси(С₁-С₄)алкил.

“Карбоксиалкил” означает линейную или разветвленную алкильную цепь, например (С₁-С₁₀)алкил, такой как одна из упомянутых выше (C₁-С₁₀)алкильных групп, замещенная карбоксильной группой предпочтительно по первичному атому углерода. Предпочтительно карбоксиалкил означает (С₁-С₄)карбоксиалкил.

“Алкилкарбонил” означает группу R¹⁶CO, в которой R¹⁶ означает алкил, например (С₁-С₁₀)алкил, такой как одна из упомянутых выше (C₁-С₁₀)алкильных групп, предпочтительно C₁-C₄. Предпочтительно алкилкарбонил означает (С₁-С₄)алкилкарбонил, т.е. R¹⁶CO, где R¹⁶ означает (С₁-С₄)алкил.

“Алкоксикарбонил” означает группу R¹⁷CO, в которой R¹⁷ означает алкоксигруппу, например (С₁-С₁₀)алкоксигруппу, такую как одна из упомянутых выше (С₁-С₁₀)алкоксигрупп, предпочтительно C₁-C₄. Предпочтительно алкоксикарбонил означает (С₁-С₄)алкоксикарбонил, т.е. R¹⁷CO, где R¹⁷ означает (С₁-С₄)алкокси.

“Алкоксикарбонилалкил” означает линейную или разветвленную алкильную цепь, например (С₁-С₁₀)алкильную группу, такую как одна из упомянутых выше (С₁-С₁₀)алкильных групп, предпочтительно C₁-C₄, замещенную алкоксикарбонильной группой, как определено выше. Предпочтительно алкоксикарбонилалкил означает (С₁-С₄)алкоксикарбонил(С₁-С₄)алкил.

“Галоидалкил” означает линейную или разветвленную алкильную цепь, например (С₁-С₁₀)алкил, такой как одна из упомянутых выше (C₁-С₁₀)алкильных групп, замещенная одним или несколькими, например одним, двумя или тремя, атомами галоида, предпочтительно атомами фтора или хлора. Предпочтительно галоидалкил означает (С₁-С₄)алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора или хлора.

“Гидроксиалкил” означает линейную или разветвленную алкильную цепь, например (С₁-С₁₀)алкил, такой как одна из упомянутых выше (C₁-С₁₀)алкильных групп, замещенная одной, двумя или тремя гидроксильными группами. Предпочтительно гидроксиалкил означает (С₁-С₄)алкил, замещенный одной гидроксильной группой.

Если один из R², R³ и R⁴ или один из R⁶, R⁷ и R⁸ означает водород, а второй и третий из R², R³ и R⁴ или второй и третий из R⁶, R⁷ и R⁸ присоединены к смежным атомам углерода в соответствующем бензольном кольце и вместе с упомянутыми смежными атомами углерода означают карбоциклическую или гетероциклическую группу, то второй и третий из R², R³ и R⁴ или второй и третий из R⁶, R⁷ и R⁸ могут означать вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, (С₉-С₁₅)карбоциклическую группу, такую как инденил или нафтил, необязательно замещенную одной или несколькими (C₁-С₄)алкильными группами или (С₁-С₄)алкоксигруппами, дигидронафтил, тетрагидронафтил, флуоренил, антрил или фенантрил, предпочтительно (С₁₀-С₁₅)карбоциклическую ароматическую группу или тетрагидронафтил; или второй и третий из R², R³ и R⁴ или второй и третий из R⁶, R⁷ и R⁸ могут означать вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 9-14 кольцевых атомов, из которых один, два или три означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы, например, индолильную, бензимидазолильную, индазолильную или карбазолильную группу (которая необязательно замещена по атому азота (C₁-С₄)алкилом, гидрокси(С₁-С₄)алкилом или фенил(С₁-С₄)алкилом) или бензофуранил, бензотиофенил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, диоксанафтил (бензодиоксанил), бензоксазолил, бензотиазолил, бензофуранонил или бензофуразанил, предпочтительно гетероциклическую группу, содержащую 9-13 кольцевых атомов, из которых один, два или три означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы.

Если R⁹ и R¹⁰ или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают гетероциклическую группу, то она может быть, например, группой, содержащей один или два атома азота в кольце, такой как пирролидинильная, имидазолильная, имидазолидинильная, пиперидильная или пиперазинильная группа, причем группа, содержащая два атома азота в кольце, необязательно замещена по второму атому азота (С₁-С₄)алкильной группой, гидрокси(С₁-С₄)алкильной группой, (С₁-С₄)алкилкарбонильной группой, (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой или фенил(С₁-С₄)алкильной группой, или гетероциклическая группа может означать группу, содержащую в кольце один атом азота и один атом кислорода, такую как тетрагидрооксазолильная, тетрагидроизоксазолильная или морфолиногруппа, которая может быть замещенной по одному или нескольким углеродным атомам кольца (C₁-С₄)алкильной группой.

Предпочтительными соединениями формулы I и их солями являются соединения формулы

в свободной форме или в форме соли, где

R₁ имеет значения, описанные выше, и если он означает группу формулы II, то эта группа имеет формулу IV

R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют значения, определенные выше.

В формуле I и в формуле III

R¹ означает предпочтительно (С₁-С₁₀)алкил, особенно (С₁-С₄)алкил, (С₂-С₁₀)алкенил, особенно (С₂-С₄)алкенил, (С₃-С₁₀)циклоалкил, особенно (С₃-С₆)циклоалкил, бензо(С₃-С₁₀)циклоалкил, особенно бензо(С₅-С₆)циклоалкил, фенил(С₁-С₁₀)алкил, особенно фенил(С₁-С₄)алкил или (С₃-С₁₀)циклоалкил(С₁-С₄)алкил, особенно (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₄)алкил, группу, которая необязательно замещена гидроксильной, карбоксильной или (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой, или

R¹ означает гетероциклический радикал, содержащий 5 или 6 кольцевых атомов и один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода в кольце, и необязательно замещенный по кольцевому атому азота (С₁-С₄)алкилом, гидрокси(С₁-С₄)алкилом, (С₁-С₄)алкилкарбонилом или фенил(С₁-С₄)алкилом, или

R¹ означает группу формулы II или формулы IV, соответственно, в которой один из R⁶, R⁷ и R⁸ означает водород, (С₁-С₄)алкил или (С₁-С₄)алкокси, и

(i) второй и третий из R⁶, R⁷ и R⁸ означают каждый независимо друг от друга водород, (С₁-С₄)алкил или (С₁-С₄)алкокси, или

(ii) второй из R⁶, R⁷ и R⁸ означает водород, а третий из R⁶, R⁷ и R⁸ означает карбокси, (С₁-С₁₀ )алкоксикарбонил, предпочтительно (C₁-С₄)алкоксикарбонил, карбокси(С₁-С₁₀)алкил, предпочтительно карбокси(С₁-С₄)алкил, (С₁-С₁₀)алкоксикарбонил(С₁-С₁₀)алкил, предпочтительно (С₁-С₄)алкоксикарбонил(С₁-С₄)алкил, -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R¹¹)R¹², (C₁-C₄)aлкилeн-SO₂N(R¹¹)R¹² или -CON(R¹³)R¹⁴, или

(iii) второй и третий из R⁶, R⁷ и R⁸ присоединены к смежным углеродным атомам в указанном бензольном кольце и вместе с упомянутыми смежными атомами углерода означают карбоциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, или моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов и один или два атома азота в кольце, один из R², R³ и R⁴ означает водород, (С₁-С₄)алкил или (С₁-С₄)алкокси и

(а) второй и третий из R², R³ и R⁴ означают каждый независимо друг от друга водород, (С₁-С₄)алкил или (С₁-С₄)алкокси или

(б) второй из R², R³ и R⁴ означает водород, а третий из R², R³ и R⁴ означает карбокси, (С₁-С₁₀)алкоксикарбонил, предпочтительно (C₁-С₄)алкоксикарбонил, карбокси(С₁-С₁₀)алкил, предпочтительно карбокси(С₁-С₄)алкил, (С₁-С₁₀)алкоксикарбонил(С₁-С₁₀)алкил, предпочтительно (С₁-С₄)алкоксикарбонил (С₁-С₄)алкил, -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R¹¹)R¹², (C₁-C₄)aлкилeн-SO₂N(R¹¹)R¹² или -CON(R¹³)R¹⁴ или

(в) второй и третий из R², R³ и R⁴ присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце и вместе с упомянутыми смежными атомами углерода означают карбоциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, или гетероциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы.

R⁹ означает водород, (С₁-С₁₀)алкил, предпочтительно (С₁-С₄)алкил, и

R¹⁰ означает водород, (С₁-С₁₀)алкил, предпочтительно (С₁-С₄)алкил или -COR¹⁵, где R¹⁵ означает (С₁-С₁₀)алкил, предпочтительно (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₁₀)галоидалкил, предпочтительно (С₁-С₄)галоидалкил, (С₁-С₁₀)алкокси(С₁-С₁₀)алкил, предпочтительно (С₁-С₄)алкокси(С₁-С₄)алкил, (С₁-С₁₀)алкоксикарбонил, предпочтительно (С₁-С₄)алкоксикарбонил, карбокси(С₁-С₁₀)алкил, предпочтительно карбокси(С₁-С₄)алкил или (C₁-С₁₀)алкоксикарбонил(С₁-С₁₀)алкил, предпочтительно (C₁-С₄)алкоксикарбонил(С₁-С₄)алкил, или

R⁹ и R¹⁰ означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов и один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода в кольце,

R¹¹ означает водород или (С₁-С₁₀)алкил, предпочтительно (С₁-С₄)алкил,

R¹² означает водород, (С₁-С₁₀)алкил, предпочтительно (С₁-С₄)алкил, гидрокси(С₁-С₁₀)алкил, предпочтительно гидрокси(С₁-С₄)алкил, (C₁-С₁₀)алкокси (С₁-С₁₀)алкил, предпочтительно (С₁-С₄)алкокси(С₁-С₄)алкил, карбокси(С₁-С₁₀)алкил, предпочтительно карбокси(С₁-С₄)алкил или (C₁-С₁₀)алкоксикарбонил(С₁-С₁₀)алкил, предпочтительно (C₁-С₄)алкоксикарбонил(С₁-С₄)алкил, или

R¹¹ и R¹² означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов и один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода в кольце, и

R¹³ и R¹⁴ означают каждый независимо друг от друга водород или (C₁-С₁₀)алкил, предпочтительно (С₁-С₄)алкил.

Предпочтительные соединения формулы I или III и их соли включают соединения, в которых:

Х означает группу NR⁵,

R¹ означает (С₁-С₄)алкил, (С₂-С₄)алкенил, (С₃-С₅)циклоалкил, бензо(С₅-С₆)циклоалкил, фенил(С₁-С₄)алкил или (С₃-С₅)циклоалкил(С₁-С₄)алкильную группу, которая необязательно замещена гидроксильной, карбоксильной или (С₁-С₄)алкоксикарбонильной группой, или

R¹ означает гетероциклический радикал, содержащий 5 или 6 кольцевых атомов и в кольце один или два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, и необязательно замещенный по кольцевому атому азота (C₁-C₄)алкилом, гидрокси(С₁-С₄)алкилом, (С₁-С₄)алкилкарбонилом или фенил(С₁-С₄)алкилом, или

R¹ означает группу формулы IV, в которой один из R⁶, R⁷ и R⁸ означает водород, (С₁-С₄)алкил или (С₁-С₄)алкокси, и

(ii) второй из R⁶, R⁷ и R⁸ означает водород, а третий из R⁶, R⁷ и R⁸ означает -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R¹¹)R¹² или -CON(R¹³)R¹⁴, или

(iii) второй и третий из R⁶, R⁷ и R⁸ присоединены к смежным углеродным атомам в указанном бензольном кольце и вместе с упомянутыми смежными атомами углерода означают карбоциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, или гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два являются атомами азота,

один из R², R³ и R⁴ означает водород, (С₁-С₄)алкил или (С₁-С₄)алкокси и

(б) второй из R², R³ и R⁴ означает водород, а третий из R², R³ и R⁴ означает карбокси, (С₁-С₄)алкоксикарбонил, карбокси(С₁-С₄)алкил, (C₁-С₄)алкокснкарбонил(С₁-С₄)алкил, -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R¹¹)R¹², (C₁-С₄)алкилен-SO₂N(R¹¹)R¹²или -CON(R¹³)R¹⁴ или

(в) второй и третий из R², R³ и R⁴ присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце и вместе с упомянутыми смежными атомами углерода означают гетероциклическую группу, содержащую 5-10 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы,

R⁵ означает водород или (С₁-С₄)алкил,

R⁹ означает водород или (С₁-С₄)алкил, и

R¹⁰ означает водород, (С₁-С₄)алкил, или -COR¹⁵, где R¹⁵ означает (C₁-С₄)алкил, галоид(С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкокси, (С₁-С₄)алкокси(С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкоксикарбонил или (С₁-С₄)алкоксикарбонил(С₁-С₄)алкил, или

R⁹ и R¹⁰ означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая и один или два кольцевых атома азота, или один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода,

R¹¹ означает водород или (С₁-С₄)алкил, и

R¹² означает водород, (С₁-С₄)алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил, (C₁-С₄)алкокси(С₁-С₄)алкил, или (С₁-С₄)алкоксикарбонил(С₁-С₄)алкил, или

R¹¹ и R¹² означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая один или два кольцевых атома азота, или один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода, и

R¹³ и R¹⁴ означают каждый независимо друг от друга водород или (C₁-С₄)алкил. Дополнительными предпочтительными соединениями среди упомянутых выше, в которых Х означает группу NR⁵, являются соединения, где

R¹ означает (С₁-С₄)алкил, который необязательно замещен гидрокси, (С₂-С₄)алкенил, (С₃-С₅)циклоалкил, который необязательно замещен карбокси или (С₁-С₄)алкоксикарбонилом, бензо(С₅-С₆)циклоалкил, фенил(С₁-С₄)алкил, необязательно замещенные гидрокси, (С₃-С₅)циклоалкил(С₁-С₄)алкил, гетероциклический радикал, содержащий 6 кольцевых атомов и один или два атома азота в кольце, необязательно замещенный по кольцевому атому азота фенил(С₁-С₄)алкилом, или группу формулы IV, в которой один из R⁶, R⁷ и R⁸ означает водород, (С₁-С₄)алкил или (С₁-С₄)алкокси, и

(i) второй и третий из R⁶, R⁷ и R⁸ означают каждый водород или

(ii) второй из R⁶, R⁷ и R⁸ означает водород, а третий из R⁶, R⁷ и R⁸ означает -N(R⁹)R¹⁰, где

R⁹ означает водород или (С₁-С₄)алкил и R₁₀ означает -COR¹⁵, где

R¹⁵ означает (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкокси, -SO₂N(R¹¹)R¹², где R¹¹ и R¹² означают каждый водород, (С₁-С₄)алкил или -CON(R¹³)R¹⁴, где R¹³ и R¹⁴ означают каждый водород, или

(iii) второй и третий из R⁶, R⁷ и R⁸ присоединены к смежным углеродным атомам в указанном бензольном кольце и означают вместе с упомянутыми смежными атомами углерода карбоциклическую группу, содержащую 6 кольцевых атомов, или гетероциклическую группу, содержащую 5 кольцевых атомов, из которых два являются атомами азота, один из R², R³ и R⁴ означает водород, (С₁-С₄)алкил или (С₁-С₄)алкокси и

(а) второй и третий из R², R³ и R⁴ означают каждый независимо друг от друга водород, (С₁-С₄)алкокси или

(б) второй из R², R³ и R⁴ означает водород, а третий из R², R³ и R⁴ означает карбокси, (С₁-С₄)алкоксикарбонил, карбокси(С₁-С₄)алкил, (C₁-С₄)алкоксикарбонил(С₁-С₄)алкил, -N(R⁹)R¹⁰, где

R⁹ означает водород или (С₁-С₄)алкил и

R¹⁰ означает водород, (С₁-С₄)алкил или -COR¹⁵, где

R¹⁵ означает (С₁-С₄)алкил, галоид(С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкокси, (C₁-С₄)алкокси(С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкоксикарбонил или (C₁-С₄)алкоксикарбонил(С₁-С₄)алкил, или

R⁹ и R¹⁰ означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая один или два кольцевых атомов азота, предпочтительно пиперазинил, пиперидино, пирролидонил, или один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода, предпочтительно морфолиногруппу, гетероциклическую группу, имеющую два кольцевых атома азота, необязательно содержащую (С₁-С₄)алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкилкарбонил, (С₁-С₄)алкоксикарбонил или (C₁-С₄)алкоксикарбонилалкильную группу, присоединенную к атому азота в радикале -R⁹-R¹⁰-, и гетероциклическую группу, имеющую один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода, необязательно содержащую одну или две (С₁-С₄)алкильные группы, присоединенные к кольцевому атому углерода, или

третий из R², R³ и R⁴ означает -SO₂N(R¹¹)R¹², где R¹¹ означает водород или (С₁-С₄)алкил и R¹² означает водород, (С₁-С₄)алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил, (C₁-С₄)алкокси(С₁-С₄)алкил или (С₁-С₄)алкоксикарбонил(С₁-С₄)алкил, или

R¹¹ и R¹² означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 6 кольцевых атомов, включая один или два кольцевых атомов азота, например пиперидино или пиперазинил, или один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода, например морфолино, гетероциклическую группу, имеющую два кольцевых атома азота, необязательно содержащую (С₁-С₄)алкильную группу, присоединенную к атому азота в радикале -R¹¹-R¹²-, или

третий из R², R³ и R⁴ означает (C₁-C₄)aлкилeн-SO₂N(R¹¹)R¹², где

R¹¹ и R¹² означают каждый независимо друг от друга водород или (С₁-С₄)алкил, или третий из R², R³ и R⁴ означает -CON(R¹³)R¹⁴, где

R¹³ и R¹⁴ означают каждый независимо друг от друга водород или (C₁-С₄)алкил, или

(в) второй и третий из R², R³ и R⁴ присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце и означают вместе с упомянутыми смежными атомами углерода гетероциклическую группу, содержащую 5-9 кольцевых атомов, из которых один или два означают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы, особенно индазолильную, бензотиазолильную, хинолильную, индолильную, бензофуранонильную или диоксонафтильную группу, и R⁵ означает водород или (С₁-С₄)алкил.

Другими предпочтительными соединениями формулы I или III и их солями являются такие, где Х означает атом кислорода,

R¹ означает (С₁-С₄)алкил или (С₃-С₁₀)циклоалкил, один из R², R³ и R⁴ означает водород и или

(i) второй из R², R³ и R⁴ означает водород, а третий из R², R³ и R⁴ означает карбокси, (С₁-С₄)алкоксикарбонил или -N(R⁹)R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ означают вместе с присоединенным атомом азота гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая два кольцевых атома азота или один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода, или

(ii) второй и третий из R², R³ и R⁴ присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце и означают вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один или два означают атомы азота.

Среди соединений формулы I или III дополнительными предпочтительными соединениями и их солями, где Х означает атом кислорода, являются такие, где

R¹ означает (С₁-С₄)алкил или (С₃-С₅)циклоалкил, один из R², R³ и R⁴ означает водород и или

(а) второй из R², R³ и R⁴ означает водород, а третий из R², R³ и R⁴ означает карбокси, (С₁-С₄)алкоксикарбонил или -N(R⁹)R¹⁰, где

R⁹ и R¹⁰ означают вместе с присоединенным атомом азота гетероциклическую группу, содержащую 6 циклических атомов, включая один кольцевой атома азота и один кольцевой атом кислорода, или

(б) второй и третий из R², R³ и R⁴ присоединены к смежным атомам углерода в указанном бензольном кольце и означают вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 кольцевых атомов, из которых два означают атомы азота.

Другой группой предпочтительных соединений формулы I или III и их солей являются такие, где

Х означает атом серы,

R¹ означает (С₁-С₄)алкил, два из R², R³ и R⁴ означают водород, и третий из R², R³ и R⁴ означает карбокси, (С₁-С₄)алкоксикарбонил или -N(R⁹)R¹⁰, где

R⁹ означает водород или (С₁-С₄)алкил и

R¹⁰ означает -COR¹⁵, где

R¹⁵ означает (С₁-С₄)алкил, или

R⁹ и R¹⁰ означают вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, включая один или два кольцевых атомов азота или один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода, предпочтительно гетероциклическую группу, содержащую 6 кольцевых атомов, включая один кольцевой атом азота и один кольцевой атом кислорода.

Соединения, представленные формулой I, способны к образованию кислотно-аддитивных солей, в частности фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения формулы I включают соли неорганических кислот, например галоидоводородных кислот, таких как фтористоводородная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или йодистоводородная кислота, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты; и органических кислот, например алифатических монокарбоновых кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота и масляная кислота, алифатических гидроксикислот, таких как молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или яблочная кислота, дикарбоновых кислот, таких как малеиновая кислота или янтарная кислота, ароматических карбоновых кислот, таких как бензойная кислота, n-хлорбензойная кислота, дифенилуксусная кислота или трифенилуксусная кислота, ароматических гидроксикислот, таких как о-гидроксибензойная кислота, n-гидроксибензойная кислота, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота или 3-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота, и сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота. Данные соли могут быть получены из соединений формулы I по известным методикам образования солей.

Соединения формулы I, которые содержат кислые, т.е. карбоксильные группы, способны также образовать соли с основаниями, в частности с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как те, которые хорошо известны специалистам; такие применимые соли включают соли металлов, особенно щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов, такие как натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли, или соли с аммиаком или фармацевтически приемлемыми органическими аминами или гетероциклическими основаниями, такими как этаноламины, бензиламины или пиридин. Данные соли могут быть получены из соединений формулы I по известным методикам образования солей.

Специфическими, особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, описанные далее в примерах. Среди них наиболее предпочтительные соединения включают таковые формулы III, в которой

(i) X означает NH,

R¹ означает циклопропил, R² и R⁴ означают каждый водород и R³ означает NНСООС(СН₃)₃; или

(ii) X означает NH,

R¹ означает циклопропил, R² и R⁴ означают каждый водород и R³ означает морфолино; или

(iii) X означает NH,

R¹ означает циклобутил, R² и R⁴ означают каждый водород и

R³ означает 4-трет.-бутоксикарбонил-1-пиперазинил; или

(iv) X означает NH,

R¹ означает циклобутил, R² и R⁴ означают каждый водород и R³ означает -N(СН₃)СОСН₃; или

(v) X означает NH,

R¹ означает изопропил,

R² и R⁴ означают каждый водор

Пуриновые производные как ингибиторы тирозинпротеиназы syk

Патент 2248977