Новые биспидиновые соединения, полезные при лечении сердечных аритмий

Новые биспидиновые соединения, полезные при лечении сердечных аритмий

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым фармацевтически полезным соединениям, в частности к соединениям, которые полезны при лечении сердечных аритмий.

Предпосылки и уровень техники

Сердечные аритмии можно определить как отклонения от нормы в скорости, регулярности или месте возникновения сердечного импульса либо как нарушения в проводимости, которые вызывают аномальную последовательность возбуждения. С точки зрения клиники аритмии можно классифицировать по предположительному месту их возникновения (то есть как наджелудочковые, включая предсердные и предсердножелудочковые аритмии, и желудочковые аритмии) и/или по частоте сокращений (то есть брадиаритмии (замедленные) и тахиаритмии (ускоренные)).

Отрицательный результат некоторых клинических испытаний (смотри, например, результат испытания по подавлению сердечной аритмии (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST)), описанный в New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989)) при лечении сердечных аритмий “традиционными” антиаритмическими лекарствами, действующими главным образом путем снижения скорости проводимости (антиаритмические лекарства класса I), побудил направить разработку лекарств на соединения, которые селективно замедляют сердечную реполяризацию, тем самым удлиняя QT-интервал. Антиаритмические лекарства класса III могут быть определены как лекарства, удлиняющие продолжительность транс-мембранного потенциала действия (что может быть вызвано блокированием направленных вовне токов К⁺ или увеличением направленных внутрь токов ионов) и рефракторный период, не влияя на сердечную проводимость.

Известно, что одним из ключевых недостатков известных до настоящего времени лекарств, которые действуют путем замедления реполяризации (класса III или других) является то, что все они проявляют уникальную форму проаритмии, известную как torsades de pointes (полиморфная желудочковая тахиаритмия), которая иногда может заканчиваться смертельным исходом. С точки зрения безопасности сведение к минимуму этого явления (для которого также было показано, что оно проявляется как результат введения несердечных лекарств, таких как фенотиазины, трициклические антидепрессанты, антигистамины и антибиотики) представляет собой ключевую требующую решения проблему при обеспечении мер предосторожности при приеме эффективных антиаритмических лекарств.

Антиаритмические лекарства на основе биспидинов (3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов) известны среди прочего из международной заявки на патент WO 91/07405, европейских заявок на патент 306871, 308843 и 655228 и патентов США 3962449, 4556662, 4550112, 4459301 и 5468858, а также из журнальных статей, включая среди прочего J. Med. Chem. 39, 2559 (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) и Anal. Sci. 9, 429 (1993). Известные антиаритмические соединения на основе биспидина включают в себя бисарамил (bisaramil) (3-метил-7-этил-9α,4'-(Сl-бензоилокси)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан, тедисамил (tedisamil) (3',7'-бис(циклопропилметил)спиро(циклопентан-1,9')-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан), SAZ-VII-22 (3-(4-хлорбензоил)-7-изопропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан), SAZ-VII-23 (3-бензоил-7-изопропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан), GLG-V-13 (3-[4-(1Н-имидазол-1-ил)бензоил]-7-изопропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан), КМС-IV-84 (7-[4'-(1H-имидазоло-1-ил)бензолсульфонил]-3-изопропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана дигидроперхлорат) и амбасилид (3-(4-аминобензоил)-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан).

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что новая группа соединений на основе биспидина проявляет электрофизиологическую активность, предпочтительно электрофизиологическую активность класса III, и вследствие этого ожидается, что они могут быть полезными при лечении сердечных аритмий.

Описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы I

где R¹ и R² независимо представляют собой Н, С_1-4алкил, OR^2b или N(R^2c)R^2d, либо вместе образуют -O-(СН₂)₂-O-, -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄- или -(СН₂)₅-;

R^2b, R^2c и R^2d независимо представляют собой Н или C_1-6алкил;

R³ представляет собой Н, С_1-6-алкил или вместе с R⁴ представляет собой С_3-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной C_1-3алкильной группой);

R⁴ представляет собой Н, С_1-12алкил, C_1-6алкокси (причем последние две группы обе возможно замещены и/или оканчиваются одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, C_1-4алкила и/или С_1-4алкокси), -(СН₂)_qарил, -(CH₂)_q-оксиapил, -(CH₂)_q-Het¹ (причем последние три группы возможно замещены (по-(CH₂)_q-части и/или арил/Неt¹-части) одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)₂R^11a, С_1-6алкила и/или C_1-6алкокси), -(CH₂)_qN(H)C(O)R⁸, -(CH₂)_qS(O)₂R⁸, -(CH₂)_qC(O)R⁸, -(CH₂)_qC(O)OR⁸, -(CH₂)_qC(O)N(R⁹)R⁸ или вместе с R³ представляет собой С_3-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной C_1-3алкильной группой);

q представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R⁸ представляет собой Н, С_1-6алкил, арил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)₂R^11a, C_1-6алкила и/или C_1-6алкокси) или вместе с R⁹ представляет собой С_3-7алкилен;

R⁹ представляет собой Н, С_1-4алкил или вместе с R⁸ представляет собой С_3-7алкилен;

Het¹ представляет собой пяти-двенадцатичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, и которое также возможно включает в себя один или более чем один заместитель=O;

R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ или R⁴⁶ независимо представляют собой Н или С_1-3алкил;

R⁵ представляет собой Н, галогено, C_1-3алкил, -OR¹², -N(R¹³)R¹² или вместе с R⁶ представляет собой=O;

R⁶ представляет собой Н, С_1-4алкил или вместе с R⁵ представляет собой=O;

R¹² представляет собой Н, С_1-6алкил, -S(O)₂-С_1-4-алкил, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R^15a или арил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)₂R^11a, C_1-6алкила и/или C_1-6алкокси);

R¹³ представляет собой Н или С_1-4алкил;

R¹⁴ представляет собой Н или С_1-6алкил;

R¹⁵ и R^15a независимо представляют собой Н или С_1-4алкил либо вместе представляют собой С_3-6алкилен, возможно прерванный атомом О;

А представляет собой простую связь, С_1-6алкилен, -N(R¹⁶)(CH₂)_r- или -O(СН₂)_r- (причем группа -(СН₂)_r- в последних двух группах присоединена к атому азота биспидина);

В представляет собой простую связь, С_1-4алкилен, -(CH₂)_nN(R¹⁷)-, -(CH₂)_nS(O)_p-, -(СН₂)_nО- (причем группа -(СН₂)_n- в последних трех группах присоединена к атому углерода, несущему R⁵ и R⁶), -C(O)N(R¹⁷)- (причем группа -С(О)- в последней группе присоединена к атому углерода, несущему R⁵ и R⁶), -N(R¹⁷)C(O)O(CH₂)_n-, -N(R¹⁷)(CH₂)_n- (причем группа N(R¹⁷) в последних двух группах присоединена к атому углерода, несущему R⁵ и R⁶) или -(СН₂)_mС(Н)(ОН)(СН₂)_n- (причем группа -(СH₂)_m- в последней группе присоединена к атому углерода, несущему R⁵ и R⁶);

m представляет собой 1, 2 или 3;

n и r независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4;

р представляет собой 0, 1 или 2;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляют собой Н или С_1-4алкил;

R⁷ представляет собой С_1-6алкил, арил или Net², каждая группа из которых возможно замещена и/или оканчивается (как подходит) одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, циано, галогено, амино, нитро, Het³, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, -N(H)S(O)₂R¹⁸, -S(O)₂R¹⁹, -OS(O)₂R²⁰, -N(H)C(O)N(H)R²¹, -C(O)N(H)R²² и/или арила (причем последняя группа возможно замещена одной или более чем одной цианогруппой);

Het² и Het³ независимо представляют собой пяти-двенадцатичленную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, и которая также возможно включает в себя один или более чем один заместитель=O;

R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют собой С_1-6алкил;

R²¹ и R²² независимо представляют собой Н или C_1-6алкил (возможно оканчивающийся циано); и

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой, в каждом индивидуальном случае, Н или C_1-6алкил;

R^11a представляет собой, в каждом индивидуальном случае, С_1-6алкил;

или их фармацевтически приемлемое производное;

при условии, что:

(а) когда А и В оба представляют собой простые связи, а R⁷ представляет собой возможно замещенный арил, тогда R⁵ и R⁶ оба не представляют собой Н;

(б) когда А представляет собой простую связь, тогда R⁵ и R⁶ вместе не представляют собой =O; и

(в) когда R⁵ представляет собой -OR¹² или -N(R¹³)R¹², тогда:

1) А не представляет собой -N(R¹⁶)(CH₂)_r- или -O(СН₂)_r; и/или

2) n не представляет собой 0, когда В представляет собой -(CH₂)_nN(R¹⁷)-, -(CH₂)_nS(O)_p- или -(СН₂)_nО-, такие соединения называются здесь далее как “соединения по изобретению”.

Арильные группы, которые могут быть упомянуты, включают в себя С_6-10арильные группы, такие как фенил, нафтил и им подобные. Оксиарильные группы, которые могут быть упомянуты, включают в себя С_6-10оксиарильные группы, такие как оксифенил (фенокси), оксинафтил (нафтокси) и им подобные. Когда они замещены, то арильные и арилоксигруппы предпочтительно замещены заместителями в количестве от одного до трех.

Группы Het¹, Het² и Met³, которые могут быть упомянуты, включают в себя группы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов (выбранных из группы кислорода, азота и/или серы), и в которых общее количество атомов в кольцевой системе составляет от пяти до двенадцати. Het-группы (Het¹, Het² и Het³) могут иметь полностью/частично ароматический характер и могут быть бициклическими.

Гетероциклические группы, которые могут быть упомянуты, включают в себя морфолинил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, циннолинил, хиназолинил, фталазинил, пуринил, бензимидазолил, пиримидинил, пиперазинил, пиразинил, пиперидинил, пиридинил, триазолил, имидазолил, хинолинил, изохинолинил, диоксанил, бенздиоксанил, бенздиоксолил, бенздиоксепанил, бензморфолинил, индолил, пиразолил, пирролил, бензтиофенил, тиофенил, хроманил, тиохроманил, бензофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, фуранил и им подобные. Значения Het¹, которые могут быть упомянуты, включают в себя тетрагидропиранил, изоксазолил, бенздиоксолил, бенздиоксепанил и тиофенил. Значения Het², которые могут быть упомянуты, включают в себя хинолинил, изохинолинил, бензморфолинил, бенздиоксанил, пиперазинил, индолил и пиразолил. Значения Het³, которые могут быть упомянуты, включают в себя имидазолил. Заместители на Het-группах (Het¹, Het² и Het³) могут, где подходит, быть локализованы на любом атоме в кольцевой системе, включая гетероатом. Точкой присоединения Het-групп (Het¹, Het² и Het³) может быть любой атом в кольцевой системе, включая (где подходит) гетероатом. Het-группы (Het¹, Het² и Het³) могут также быть в N- или S-окисленной форме.

Фармацевтически приемлемые производные включают в себя соли и сольваты. Соли, которые могут быть упомянуты, включают в себя соли присоединения кислот. Фармацевтически приемлемые производные также включают в себя, по азотам биспидина, С_1-4алкильные четвертичные аммониевые соли и М-оксиды, при условии, что когда присутствует N-оксид, то:

(а) никакая Het-группа (Het¹, Het², Het³) не содержит неокисленный S-атом; и/или

(б) р не представляет собой 0, когда В представляет собой -(CH₂)_nS(O)_p-.

Соединения по изобретению могут проявлять таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем данного изобретения.

Соединения по изобретению также могут содержать один или более чем один асимметричный атом углерода и поэтому могут проявлять оптическую и/или диастереоизомерию. Диастереоизомеры могут быть разделены с использованием традиционных методик, например хроматографии или фракционной кристаллизации. Различные стереоизомеры могут быть выделены путем разделения рацемической или иной смеси соединений с использованием традиционных методик, например фракционной кристаллизации или ВЭЖХ. Альтернативно, желаемые оптические изомеры могут быть получены путем взаимодействия соответствующих оптически активных исходных материалов в условиях, которые не будут вызывать рацемизацию или эпимеризацию, либо путем дериватизации, например с гомохиральной кислотой с последующим разделением диастереомерных сложных эфиров с помощью традиционных способов (например ВЭЖХ, хроматографии на диоксиде кремния). Все стереоизомеры включены в объем данного изобретения.

Алкильные группы, которыми могут быть представлены R¹, R², R^2b, R^2c, R^2d, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^11a, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R^15a, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁴⁶, которые может включать в себя R¹² и которыми могут быть замещены R³, R⁴, R⁷, R⁸ и R¹²; и алкоксигруппы, которыми может быть представлен R⁴ и которыми могут быть замещены R⁴, R⁷, R⁸ и R¹², могут быть линейными либо, когда имеется достаточное количество (то есть три) атомов углерода, могут быть разветвленными и/или циклическими. Кроме того, когда имеется достаточное количество (то есть четыре) атомов углерода, то такие алкильные и алкоксигруппы могут также быть частично циклическими/ациклическими. Кроме того, такие алкильные и алкоксигруппы могут быть насыщенными либо, когда имеется достаточное количество (то есть два) атомов углерода, могут быть ненасыщенными и/или прерванными кислородом.

Алкиленовые группы, которыми могут быть представлены R³ и R⁴, R⁸ и R⁹, R¹⁵ и R^15a, А и В; и -(CH₂)_m-, -(CH₂)_n-, -(CH₂)_q- и -(СН₂)_r-цепи, которые могут включать в себя А, В и R⁴ (как подходит), могут быть линейными либо, когда имеется достаточное количество (то есть два) атомов углерода, могут быть разветвленными. Кроме того, такие алкиленовые группы и -(СН₂)-содержащие цепи могут быть насыщенными либо, когда имеется достаточное количество (то есть два) атомов углерода, могут быть ненасыщенными и/или прерванными кислородом.

Галогеногруппы, которыми может быть представлен R⁵ и которыми могут быть замещены R⁴, R⁷, R⁸ и R¹², включают в себя фторо, хлоро, бромо и иодо.

Во избежание сомнения каждая группа R¹⁰, R¹¹ и R^11a, идентифицированная здесь, является независимой от других групп R¹⁰, R¹¹ и R^11a, соответственно. Например, когда R⁴ и R⁷ оба представляют собой арил, замещенный -C(O)R¹⁰, данные два индивидуальных заместителя -C(O)R¹⁰ являются независимыми друг от друга и не обязательно являются идентичными (хотя такая возможность не исключена).

Сокращения приведены в виде списка в конце настоящего описания.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложены соединения формулы I, как определено здесь ранее, но при дополнительных условиях, что:

(а) когда А представляет собой -N(R¹⁶)(CH₂)_r- или -O(СН₂)_r, тогда г не представляет собой 0 или 1; и

(б) когда R⁵ представляет собой -ОН или -N(R¹³)R¹², тогда В не представляет собой -N(R¹⁷)C(O)O(CH₂)_n- или -N(R¹⁷)(CH₂)_m-.

Предпочтительные соединения по изобретению включают в себя такие соединения, где:

R¹ представляет собой Н;

R² представляет собой Н;

R³ представляет собой

- Н;

- С_1-2алкил; или

- вместе с R⁴ представляет собой С_4-5алкилен, возможно прерванный атомом О и/или возможно замещенный одной или более чем одной метильной группой;

R⁴ представляет собой

- Н;

- линейный либо разветвленный, и/или насыщенный либо ненасыщенный, и/или циклический, ациклический и/или частично циклический/ациклический C_1-8алкил (где алкильная группа возможно замещена одной или более чем одной циано- либо галогеногруппой и/или прервана атомом О);

- C_1-6алкокси;

- -(CH₂)_qS(O)₂R⁸, -(CH₂)_qC(O)OR⁸, -(CH₂)_qN(H)C(O)R⁸, -(CH₂)_qC(O)R⁸ (где q в последних четырех группах представляет собой 0, 1 или 2, а R⁸ представляет собой линейный либо разветвленный и/илиациклический,циклическийи/иличастично циклический/ациклический С_1-4алкил или фенил (причем фенильная группа возможно замещена одной или более чем одной циано- и/или C_1-3алкильной группой);

- -(CH₂)_qC(O)N(R⁹)R⁸ (где q в последней группе представляет собой 0, 1 или 2, а R⁸ и R⁹ независимо представляют собой Н, линейный либо разветвленный и/или ациклический, циклический и/или частично циклический/ациклический С_1-4лкил, или вместе представляют собой С_4-6алкилен);

- -(СH₂)_q-фенил, -(СH₂)_q-оксифенил или -(CH₂)_q-Het¹ (где q в последних трех группах представляет собой 0, 1, 2 или 3, -(CH₂)_q-часть возможно замещена цианогруппой, а фенильная или Net¹-часть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, нитро, линейного или разветвленного C_1-4алкила, линейного или разветвленного С_1-4алкокси и -N(H)S(O)₂(R^11a); или

- вместе с R³ представляет собой С_4-5алкилен, возможно прерванный атомом О и/или возможно замещенный одной или более чем одной метильной группой;

R⁵ представляет собой Н;

- фторо;

- -OR¹² (где R¹² представляет собой Н, фенил (возможно замещенный одной или более чем одной метоксигруппой) или C(O)N(H)R^15a (где R^15a представляет собой линейный или разветвленный С_1-4алкил));

- -N(R¹³)R¹² (где R¹² представляет собой Н, С_1-2алкил, -S(O)₂-C_1-2алкил, -C(O)R¹⁴ (где R¹⁴ представляет собой С_1-2алкил), -C(O)OR¹⁴ (где R¹⁴ представляет собой линейный или разветвленный С_1-5алкил) или -С(О)N(R¹⁵)(R^15a) (где R¹⁵ и R^15a независимо представляют собой Н, либо линейный или разветвленный C_1-3алкил, либо вместе представляют собой С_4-5алкилен, причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О), а R¹³ представляет собой Н или C_1-2алкил); или

- вместе с R⁶ представляет собой=O (особенно в случае, когда R⁷ представляет собой алкил или Het²);

R⁶ представляет собой Н или С_1-2алкил либо вместе с R⁵ представляет собой=O (особенно в случае, когда R⁷ представляет собой алкил или Het²);

А представляет собой простую связь, линейный или разветвленный C_1-4алкилен (причем данная группа также возможно прервана атомом О), -N(H)(CH₂)_r- или -O(СН₂)_r- (где r в последних двух группах равно 1 или 2);

В представляет собой простую связь, С_1-4алкилен, -(СН₂)_nО-, -(CH₂)_nS(O)₂-, -(CH₂)_nN(H)- или -N(Н)(СН₂)_n- (где n в последних четырех случаях равно 0, 1, 2 или 3);

R⁷ представляет собой

- линейный либо разветвленный и/или ациклический, циклический и/или частично циклический/ациклический С_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся ОН);

- Net² (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, C_1-3алкила, фенила (причем последняя группа возможно замещена одной или более чем одной цианогруппой),=O, -C(O)R¹⁰ (где R¹⁰ представляет собой линейный или разветвленный C_1-3алкил) или -S(O)₂R¹⁹ (где R¹⁹ представляет собой С_1-2алкил)); или

- фенил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, нитро, линейного или разветвленного C_1-3алкила, линейного или разветвленного C_1-3алкокси, фторо, хлоро, C(O)N(H)R²² (где R²² представляет собой линейный либо разветвленный и/или ациклический, циклический и/или частично циклический/ациклический С_1-4алкил, причем данная алкильная группа возможно оканчивается циано), N(H)S(O)₂R¹⁸ (где R¹⁸ представляет собой С_1-2алкил) или Het³);

R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁴⁶ все представляют собой Н.

Более предпочтительные соединения по изобретению включают в себя такие соединения, где:

R³ представляет собой Н;

R⁵ представляет собой Н, ОН или -N(H)С(О)(R¹⁵)(R^15a);

R⁶ представляет собой Н;

А представляет собой -СН₂- или -(СН₂)₂-;

В представляет собой простую связь, -СН₂N(Н)- или -СН₂О- (где, во избежание сомнения, -СН₂-часть присоединена к атому углерода, несущему R⁵ и R⁶);

R⁷ представляет собой фенил (замещенный цианогруппой (предпочтительно по положению 4 относительно В) и одним или более чем одним возможным заместителем C(O)N(H)R²²).

Предпочтительные соединения по изобретению включают в себя соединения из Примеров, описанных здесь далее.

Получение

Согласно данному изобретению также предложен способ получения соединений формулы I, при котором:

(а) для соединений формулы I, где R³ представляет собой Н, осуществляют взаимодействие соединения формулы II,

где R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, А и В такие, как определено здесь ранее, с соединением формулы III,

R⁴-N=C=O III

где R⁴ такой, как определено здесь ранее, например, при температуре между 0°С и температурой дефлегмации в присутствии соответствующего органического растворителя (например, дихлорметана) или посредством твердофазного синтеза в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(б) осуществляют взаимодействие соединения формулы II, как оно определено здесь ранее, с производным карбоновой кислоты формулы IV,

(R³)(R⁴)NC(O)-L¹ IV

где L¹ представляет собой уходящую группу, такую как галогено, имидазол или R²³O- (где R²³ представляет собой, например, C_1-10алкил, арил или C_1-3алкиларил, причем данные группы возможно замещены одной или более чем одной галогено- или нитрогруппой), а R³ и R⁴ такие, как определено здесь ранее, например, при температуре между комнатной и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина или карбоната калия) и соответствующего органического растворителя (например, дихлорметана, тетрагидрофурана (ТГФ), ацетонитрила, толуола или их смесей);

(в) осуществляют взаимодействие соединения формулы V,

где R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, А, В и L¹ такие, как определено здесь ранее, с соединением формулы VA,

(R³)(R⁴)NH VA

где R³ и R⁴ такие, как определено здесь ранее, например, при температуре между комнатной и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина или карбоната калия) и соответствующего органического растворителя (например, дихлорметана, ТГФ, ацетонитрила, толуола или их смесей) или посредством твердофазного синтеза в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(г) для соединений формулы I, где А представляет собой СН₂, а R⁵ представляет собой -ОН или -N(H)R¹², где R¹² такой, как определено здесь ранее, осуществляют взаимодействие соединения формулы VI,

где R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ R⁴⁶ такие, как определено здесь ранее, с соединением формулы VII,

где Х представляет собой О или N(R¹²), a R⁶, R⁷, R¹² и В такие, как определено здесь ранее, например, при повышенной температуре (например, от 60°С до температуры дефлегмации) в присутствии подходящего растворителя (например, низшего алкилового спирта (например, ИПС), ацетонитрила или смеси низшего алкилового спирта и воды);

(д) осуществляют взаимодействие соединения формулы VI, как оно определено здесь ранее, с соединением формулы VIII,

где L² представляет собой уходящую группу (например, мезилат, тозилат или галогено), a R⁵, R⁶, R⁷, А и В такие, как определено здесь ранее, например, при повышенной температуре (например, между 35°С и температурой дефлегмации) в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина или К₂СО₃) и соответствующего органического растворителя (например ацетонитрила или диметилсульфоксида (ДМСО));

(е) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой Н или ОН, а R⁶ представляет собой Н, восстанавливают соединение формулы IX,

где R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, А и В такие, как определено здесь ранее, в присутствии подходящего восстанавливающего агента и в соответствующих реакционных условиях; например, для образования соединений формулы I, где R⁵ представляет собой ОН, восстановление может быть осуществлено в мягких реакционных условиях в присутствии, например, боргидрида натрия и соответствующего органического растворителя (например, ТГФ); а для образования соединений формулы I, где R⁵ представляет собой Н, восстановление может быть осуществлено путем активирования релевантной группы С=O с использованием соответствующего агента (такого как тозилгидразин) в присутствии подходящего восстанавливающего агента (например, боргидрида натрия или цианборгидрида натрия) и соответствующего органического растворителя (например, низшего (например, C_1-6) алкилового спирта);

(ж) для соединений формулы I, где R¹ и R² оба представляют собой Н, восстанавливают соответствующее соединение формулы X,

где R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, А и В такие, как определено здесь ранее, и где выступающая мостиковая группа С=O может быть активирована с использованием соответствующего агента, такого как тозилгидразин, в присутствии подходящего восстанавливающего агента (например, боргидрида натрия, цианборгидрида натрия) и соответствующего органического растворителя (например, низшего алкилового спирта) или в стандартных условиях Вольфа-Кишнера (Wolff-Kischner), известных специалистам в данной области техники; когда группу С=O активируют, стадия активации может быть осуществлена при температуре между комнатной и температурой дефлегмации в присутствии соответствующего органического растворителя (например, низшего алкилового спирта, такого как метанол, этанол или ИПС), после чего к реакционной смеси может быть добавлен восстанавливающий агент и восстановление осуществлено при температуре между 60°С и температурой дефлегмации, преимущественно в присутствии подходящей органической кислоты (например, уксусной кислоты);

(з) для соединений формулы I, где R¹ и R² вместе представляют собой -O(СН₂)₂O-, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы X, как оно определено здесь ранее, с этан-1,2-диолом в соответствующих условиях реакции, например, путем кипячения с обратным холодильником в присутствии п-TSA и соответствующего органического растворителя (например, толуола);

(и) для соединений формулы I, где В представляет собой -(CH₂)_nO-, осуществляют взаимодействие соединения формулы XI,

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, А и n такие, как определено здесь ранее, с соединением формулы XIA,

R⁷OH XIA

где R⁷ такой, как определено здесь ранее, например, в условиях типа условий Мицунобу (Mitsunobu), например при температуре между температурой окружающей среды (например, 25°С) и температурой дефлегмации в присутствии третичного фосфина (например, трибутилфосфина или трифенилфосфина), азодикарбоксилатного производного (например, диэтилазодикарбоксилата или 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина) и соответствующего органического растворителя (например, дихлорметана или толуола);

(к) для соединений формулы I, которые являются N-оксидными производными по азоту биспидина, окисляют соответствующий азот биспидина соответствующего соединения формулы I в присутствии подходящего окисляющего агента (например, м-СРВА), например, при 0°С в присутствии подходящего органического растворителя (например, дихлорметана (ДХМ));

(л) для соединений формулы I, которые являются производными C_1-4алкильными четвертичными аммониевыми солями, где алкильная группа присоединена к азоту биспидина, осуществляют взаимодействие по азоту биспидина соответствующего соединения формулы I с соединением формулы XII,

R^bL³ XII

где R^b представляет собой С_1-4алкил, a L³ является уходящей группой, такой как галогено, алкансульфонат или арилсульфонат, например, при комнатной температуре в присутствии соответствующего органического растворителя (например, ДМФ) с последующей очисткой (с использованием, например, ВЭЖХ) в присутствии подходящего донора противоиона (например, NH₄OAc);

(м) для соединений формулы I, где R⁵ и R⁶ представляют собой Н, А представляет собой С_1-6алкилен, а В представляет собой -N(R¹⁷)(CH₂)_n-, осуществляют взаимодействие соединения формулы XIII,

где А^a представляет собой С_1-6алкилен, a R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ и R¹⁷ такие, как определено здесь ранее, с соединением формулы XIV,

R⁷-(CH₂)_n-L² XIV

где R⁷, n и L² такие, как определено здесь ранее, например, при 40°С в присутствии подходящего органического растворителя (например, ацетонитрила);

(н) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой -NH₂, восстанавливают соответствующее соединение формулы XV,

где R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, А и В такие, как определено здесь ранее, например, путем гидрирования при соответствующем давлении в присутствии подходящего катализатора (например, палладия на угле) и соответствующего растворителя (например, водно-этанольной смеси);

(о) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой -N(R¹³)C(O)NH(R¹⁵), осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, где R⁵ представляет собой -N(R¹³)H, с соединением формулы XVI,

R¹⁵N=C=O XVI

где R¹⁵ такой, как определено здесь ранее, например, при температуре окружающей среды (например, 25°С) в присутствии подходящего растворителя (например, бензола);

(п) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой -N(R¹³)C(O)R¹⁴, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, где R⁵ представляет собой -N(R¹³)H, с соединением формулы XVII,

R¹⁴C(O)R^X XVII,

где R^X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как С_1-4алкокси, галогено (например, Cl, Вr) или пара-нитрофенил, а R¹⁴ такой, как определено здесь ранее, например, при температуре между температурой окружающей среды и температурой дефлегмации в присутствии подходящего растворителя (например, дихлорметана или ацетонитрила) и возможно в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина или карбоната калия);

(р) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой -N(H)R¹², где R¹² такой, как определено ранее, при условии, что он не представляет собой Н, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, где R⁵ представляет собой -NH₂, с соединением формулы XVIII,

R^12aL¹ XVIII

где R¹²a представляет собой R¹², как он определен здесь ранее, при условии, что он не представляет собой Н, a L¹ такой, как определено здесь ранее, например, в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(с) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой -OR¹², где R¹² представляет собой C_1-6алкил или возможно замещенный арил, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, где R⁵ представляет собой -ОН, с соединением формулы XIX,

R^12aOH XIX

где R^12a представляет собой C_1-6алкил или возможно замещенный арил, например, при температуре между температурой окружающей среды (например, 25°С) и температурой дефлегмации в условиях типа условий Мицунобу (то есть в присутствии, например, трифенилфосфина, азодикарбоксилатного производного (например, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина) и подходящего органического растворителя (например, дихлорметана));

(т) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой -OR¹², где R¹² представляет собой C_1-6алкил или возможно замещенный арил, осуществляют взаимодействие соединения формулы XX,

где L², R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, А и В такие, как определено здесь ранее, с соединением формулы XIX, как оно определено здесь ранее, например, при температуре между температурой окружающей среды (например, 25°С) и температурой дефлегмации в условиях типа условий Вильямсона (Williamson) (то есть в присутствии подходящего основания (например, КОН или NaH) и подходящего органического растворителя (например, диметилсульфоксида или ДМФ));

(у) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой OR¹², и R¹² представляет собой C(O)R¹⁴, a R¹⁴ такой, как он определен здесь ранее, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, как оно определено здесь ранее, где R⁵ представляет собой ОН, с соединением формулы XXI,

R¹⁴CO₂H XXI

где R¹⁴ такой, как он определен здесь ранее, например, при температуре окружающей среды (например, 25°С) в присутствии подходящего агента сочетания (например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида), соответствующего катализатора (например, 4-диметиламинопиридина) и реакционно-инертного органического растворителя (например, ТГФ);

(ф) для соединений формулы I, где R⁵ представляет собой галогено, осуществляют замещение соответствующего соединения формулы I, где R⁵ представляет собой -ОН, с использованием подходящего галогенирующего агента (например, для соединений, где R⁵ представляет собой фторо, взаимодействие с диэтиламиносульфотрифторидом);

(х) для соединений формулы I, где R³ и/или R⁴, как подходит, представляют собой алкильные группы (например, C_1-6 или С_1-12алкил, как подходит), алкилируют соответствующее соединение формулы I, где R³ и/или R⁴ (как подходит) представляют собой Н, в условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники;

(ц) превращают одну группу R⁴ в другую (например, превращение -(CH₂)_qC(O)OR⁸ в -(CH