Производные индолина и способ их получения

Производные индолина и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение касается новых промежуточных продуктов синтеза производных индолина, которые демонстрируют превосходную ACAT-ингибирующую активность, и способа их получения.

Предпосылки изобретения

Производные индолина следующей общей формулы (1) [где R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет низшую алкильную группу; nOc представляет октильную группу; предпочтительное соединение формулы (1) является соединением формулы (1a), а именно, где R² и R³ оба представляют метильную группу] обладают превосходной ингибирующей активностью против ацил-коэнзима А: холестеринацилтрансферазы (здесь и далее обозначенный как ACAT), как раскрыто в Японском патенте № 2968050 (EP 866059 и USP 6063806).

Синтетические промежуточные продукты для получения производных индолина (1) и способ их получения раскрыты в публикации Японской патентной заявки № Hei 8-92210 (EP 782986 и USP 5990150). В частности, синтетические промежуточные продукты производных индолина формулы (1a) и способ их получения описаны в примере 3(1) и (2) публикации Японской патентной заявки № Hei 8-92210 (EP 782986 и USP 5990150), как показано на следующей схеме.

[где Ac представляет ацетильную группу]

Следующий способ получения соединения формулы (1a) раскрыт в примерах 3, 4 и 6 в Японском патенте № 2968050 (EP 866059 и USP 6063806).

[где Et представляет этильную группу; tBu представляет трет-бутильную группу; Ac и nOc имеют такие же значения, как указано выше].

В указанном выше способе получения соединения формулы (1a) каждая из стадий реакции дает следующий выход:

стадия получения соединения (3) из соединения (2): 83,4%,

стадия получения соединения (4) из соединения (3): 63,2%,

стадия получения соединения (6) из соединения (4): 76,0%,

стадия получения соединения (7) из соединения (6): 90,0%,

стадия получения соединения (8) из соединения (7): 75,9%,

стадия получения соединения (9) из соединения (8): 59,1%,

стадия получения соединения (10) из соединения (9): 74,8%,

стадия получения соединения (11) из соединения (10): 73,2%

стадия получения соединения (1a) из соединения (10): 59,7%, и

стадия получения соединения (1a) из соединения (2): 7,2%.

Описание изобретения

В течение многих лет заявители прикладывали огромные усилия по исследованию синтетических промежуточных продуктов для получения производных индолина формулы (1), демонстрирующих превосходную ACAT-ингибирующую активность, и изучению способов их получения. Были обнаружены новые синтетические промежуточные продукты для получения производных индолина формулы (1) и новые способы их получения, что и составило данное изобретение. Новый способ получения превосходит предыдущие способы в следующем:

(1) отсутствует необходимость использовать бром или цианид натрия, при работе с которыми имеются проблемы обращения с ними и безопасности,(2) можно улучшить условия проведения реакций, в особенности, например, в процессе нитрования,

(3) можно повысить производительность, имея возможность сократить рабочее время (около 2/3),

(4) реакционные условия можно значительно смягчить, например, понижая концентрацию водного раствора гидроксида натрия на последней стадии получения производных карбоновых кислот и

(5) можно получить высокий выход соединения формулы (1) (ранее выход соединения формулы (1), получаемого из соединения формулы (2), раскрытый в указанном прототипе, составлял 7,2%, тогда как выход, получаемый в данном изобретении, составляет 27,3% или более).

Настоящее изобретение обеспечивает новые и полезные промежуточные продукты для получения производных индолина формулы (I) и способ их получения.

Новый промежуточный продукт настоящего изобретения представляет соединение общей формулы (I)

(где R¹ представляет защитную группу для аминогруппы, R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет низшую алкильную группу), его соль или производное амида;

или соединение общей формулы (II)

(где R¹ представляет защитную группу для аминогруппы, R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет низшую алкильную группу, R⁴ представляет атом водорода или защитную группу для карбоксильной группы), его соль или производное амида.

С другой стороны, новый способ получения соединения общей формулы (I)

которое является новым синтетическим промежуточным продуктом в настоящем изобретении (где R¹ представляет защитную группу для аминогруппы, R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет низшую алкильную группу) или его соли, включает взаимодействие соединения общей формулы (IV)

(где R¹, R² и R³ имеют такие же значения, как указано выше) с соединением общей формулы (V)

или его солью.

Новый способ получения соединения общей формулы (VI’)

которое является новым синтетическим промежуточным продуктом в настоящем изобретении (где R¹ представляет защитную группу для аминогруппы, R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет низшую алкильную группу) или его соли, включает восстановление гидроксильной группы соединения общей формулы (I)

(где R¹, R² и R³ имеют такие же значения, как приведены выше) или его соли фосфорной кислотой и йодидом щелочного металла предпочтительно в органической кислоте.

Новый способ получения соединения общей формулы (II)

которое является новым синтетическим промежуточным продуктом в настоящем изобретении (где R¹ представляет защитную группу для аминогруппы, R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет низшую алкильную группу, R⁴ представляет атом водорода или защитную группу для карбоксильной группы) или его соли, включает нитрование соединения общей формулы (VI)

(где R¹, R², R³ и R⁴ имеют такие же значения, как указано выше) или его соли.

Новый способ получения соединения общей формулы (VII)

которое является синтетическим промежуточным продуктом в настоящем изобретении (где R¹ представляет защитную группу для аминогруппы, R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет низшую алкильную группу, R⁴ представляет атом водорода или защитную группу для карбоксильной группы) или его соли, включает восстановление соединения общей формулы (II)

(где R¹, R², R³ и R⁴ имеют такие же значения, как указано выше) или его соли.

Новый способ получения соединения общей формулы (VIII)

которое является синтетическим промежуточным продуктом в настоящем изобретении (где R¹ представляет защитную группу для аминогруппы, R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет низшую алкильную группу, R⁴ представляет атом водорода или защитную группу для карбоксильной группы) или его соли, включает введение пивалоила в соединение общей формулы (VII)

(где R¹, R², R³ и R⁴ имеют такие же значения, как указано выше) или его соль.

Новый способ получения соединения общей формулы (III)

которое является синтетическим промежуточным продуктом в настоящем изобретении (где R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет низшую алкильную группу, R⁴ представляет атом водорода или защитную группу для карбоксильной группы, nOc представляет октильную группу) или его соли, включает введение октила в соединение общей формулы (IX)

(где R², R³ и R⁴ имеют такие же значения, как указано выше) или его соль предпочтительно в растворителе бутилацетате или ксилоле и более предпочтительно в присутствии диизопропилэтиламина в качестве основания.

Защитная группа для аминогруппы в определении R¹ является обычной защитной группой для аминогрупп и включает:

“алифатическую ацильную группу”, например, C₁-C₂₀ алкилкарбонильную группу, такую как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, лауроил, миристоил, тридеканоил, пальмитоил или стеароил; галоген-замещенную (низший алкил)карбонильную группу, такую как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил или трифторацетил; (низший алкокси-низший алкил)карбонильную группу, такую как метоксиацетил, или (ненасыщенный алкил)карбонильную группу, такую как (E)-2-метил-2-бутеноил;

“ароматическую ацильную группу”, например, арилкарбонильную группу, такую как бензоил, α-нафтоил или β-нафтоил; галогенарилкарбонильную группу, такую как 2-бромбензоил или 4-хлорбензоил; алкилированную низшими алкилами арилкарбонильную группу, такую как 2,4,6-триметилбензоил или 4-толуоил; алкоксилированную низшими алкоксилами арилкарбонильную группу, такую как 4-анизоил; нитрованную арилкарбонильную группу, такую как 4-нитробензоил или 2-нитробензоил; (низший алкокси)карбонилированную арилкарбонильную группу, такую как 2-(метоксикарбонил)бензоил; или арилированную арилкарбонильную группу, такую как 4-фенилбензоил;

“алкоксикарбонильную группу”, например, низшую алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или изобутоксикарбонил; или низшую алкоксикарбонильную группу, замещенную галогеном(галогенами) или три(низший алкил)силилом(силилами), такую как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил;

“алкенилоксикарбонильную группу”, такую как винилоксикарбонил или аллилоксикарбонил;

“аралкилоксикарбонильную группу”, которая может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из низшей алкокси или нитро-группы, такую как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил или 4-нитробензилоксикарбонил;

“силильную группу”, например, три(низший алкил)силильную группу, такую как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилизопропилсилил, метил-ди-трет-бутилсилил или триизопропилсилил; или три(низший алкил)силильную группу, замещенную одной или двумя арильными группами, такую как дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил или фенилдиизопропилсилил;

“аралкильную группу”, например, низшую алкильную группу, замещенную одной-тремя арильными группами, такую как бензил, фенетил, 3-фенилпропил, α-нафтилметил, β-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил или 9-антрилметил; или низшую алкильную группу, замещенную одной-тремя арильными группами, где указанная арильная группа имеет заместители, выбранные из низшего алкила, низшего алкокси, нитро, галогена или цианогруппы, такую как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил, 4-цианобензил, 4-цианобензилдифенилметил, бис(2-нитрофенил)метил или пиперонил;

“ацилоксиалкильную группу”, такую как этилкарбонилоксиметил, пивалоилоксиметил, диметиламиноацетилоксиметил или 1-ацетоксиэтил;

“1-(алкоксикарбонилокси)алкильную группу, такую как 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, этоксикарбонилоксиметил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил или 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил;

“фталидильную группу”; или “карбонилоксиалкильную группу”, например, оксодиоксоленилметильную группу, такую как 4-метил-оксодиоксоленилметил, 4-фенил-оксодиоксоленилметил или оксодиоксоленилметил. Предпочтительной защитной группой для аминогруппы является алифатическая ацильная группа, более предпочтительна C₁-C₂₀ алкилкарбонильная группа и наиболее предпочтительной защитной группой является ацетильная группа.

“Низшая алкильная группа” в определении R² и R³ является линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил или 2-этилбутил. Предпочтительная алкильная группа представляет линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительны метильная или этильная группы и наиболее предпочтительна метильная группа.

Термин “защитная группа для карбоксильной группы” в описании R⁴ относится к “защитной группе при химических взаимодействиях”, которую можно удалить гидрированием, гидролизом, электролизом или фотолизом. Такая “защитная группа при химических взаимодействиях” включает:

“низшую алкильную группу”, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил или 2-этилбутил;

“алкенильную группу”, такую как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил;

“алкинильную группу”, такую как этинил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-метил-2-пропинил, 2-этил-2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 2-метил-2-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 2-метил-2-пентинил, 3-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил;

“галоген-замещенную низшую алкильную группу”, такую как трифторметил, трихлорметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил, 2-иодэтил, 3-хлорпропил, 4-фторбутил, 6-иодгексил или 2,2-дибромэтил;

“гидроксил-замещенную низшую алкильную группу”, такую как 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидроксипропил, 3,4-дигидроксибутил или 4-гидроксибутил;

“алифатическую ацил-замещенную низшую алкильную группу”, такую как ацетилметил;

“аралкильную группу”, например, “низшую алкильную группу”, замещенную одной-тремя арильными группами, такую как бензил, фенетил, 3-фенилпропил, α-нафтилметил, β-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, 6-фенилгексил, α-нафтилдифенилметил или 9-антрилметил, или “низшую алкильную группу”, замещенную одной-тремя арильными группами, где указанная арильная группа имеет заместители, выбранные из низшего алкила, низшего алкокси, нитро, галогена, циано или алкоксикарбонильной группы, такую как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил, 4-цианобензил, 4-цианобензилдифенилметил, бис(2-нитрофенил)метил, пиперонил или 4-метоксикарбонилбензил; или

“силильную группу”, такую как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метил-ди-трет-бутилсилил, триизопропилсилил, метилдифенилсилил, изопропилдифенилсилил, бутилдифенилсилил или фенилдиизопропилсилил. Предпочтительной защитной группой для карбоксильной группы является низшая алкильная группа, более предпочтителен линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, еще более предпочтителен метил, этил или н-пропил и наиболее предпочтительна в качестве защитной группы этильная группа.

Термин “амид” относится к группе, которую получают при замещении карбоксильной группы аминогруппой, где указанная аминогруппа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, описанными ниже. Указанный заместитель включает описанную выше “низшую алкильную группу”;

“алкилокси-группу”, например, низшую алкокси-группу, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси или трет-бутокси, замещенную низшим алкокси низшую алкокси-группу, такую как 2-метоксиэтокси или галогенированную низшую алкокси-группу, такую как 2,2,2-трихлорэтокси;

“аралкилокси-группу”, например, низшую алкокси-группу, замещенную одной-тремя арильными группами, такую как бензилокси, фенетилокси, 3-фенилпропокси, α-нафтилметокси, β-нафтилметокси, дифенилметокси, трифенилметокси, α-нафтилдифенилметокси или 9-антрилметокси; или низшую алкокси-группу, замещенную одной-тремя арильными группами, где указанная арильная группа имеет заместители, выбранные из низшего алкила, низшего алкокси, нитро, галогена или циано-группы, такой как 4-метилбензилокси, 2,4,6-триметилбензилокси, 3,4,5-триметилбензилокси, 4-метоксибензилокси, 4-метоксифенилдифенилметокси, 2-нитробензилокси, 4-нитробензилокси, 4-хлорбензилокси, 4-бромбензилокси, 4-цианобензилокси, 4-цианобензилдифенилметокси, бис(2-нитрофенил)метокси или пиперонилокси;

“гидрокси-замещенную низшую алкильную группу”, такую как гидроксиметил, 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил;

“аминоалкильную группу”, такую как 2-аминоэтил или 3-аминопропил; или

“арильную группу, которая может быть необязательно замещенной низшим алкилом, низшим алкокси или галогеном”, такую как 4-толил, 4-метоксифенил, 4-хлорфенил или α- или β-нафтил.

Соль можно получить путем взаимодействия соединения, имеющего основную группу, такую как аминогруппа, с кислотой или путем взаимодействия соединения, имеющего кислотную группу, такую как карбоксильная группа, с основанием.

Предпочтительные соли соединения, имеющего основную группу, включают соли неорганических кислот, например, соли галогенводородных кислот, такие как соль фтористоводородной кислоты, соль соляной кислоты, соль бромистоводородной кислоты и соль йодистоводородной кислоты, соль азотной кислоты, соль перхлорной кислоты, соль серной кислоты или соль фосфорной кислоты; соли органических кислот, например, соли низших алкансульфоновых кислот, такие как соль метансульфоновой кислоты, соль трифторметансульфоновой кислоты или соль этансульфоновой кислоты, соли арилсульфоновых кислот, такие как соль бензолсульфоновой кислоты или пара-толуолсульфоновой кислоты, соль уксусной кислоты, соль яблочной кислоты, соль фумаровой кислоты, соль янтарной кислоты, соль лимонной кислоты, соль аскорбиновой кислоты, соль винной кислоты, соль щавелевой кислоты или соль малеиновой кислоты; или соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль альгинина, соль орнитина, соль глутаминовой кислоты или соль аспарагиновой кислоты. Более предпочтительной солью является соль галогенводородной кислоты или соль органической кислоты, еще более предпочтительной солью является соль галогенводородной кислоты или соль неорганической кислоты и наиболее предпочтительной солью является соль соляной кислоты или соль серной кислоты.

Предпочтительные соли соединения, имеющего кислотные группы, включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия или соль лития; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция или соль магния; такие соли металлов как соль алюминия, соль железа, соль цинка, соль меди, соль никеля или соль кобальта; соли аминов, которые включают, например, неорганические соли, такие как соль аммония или органические соли, такие как соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль фенилглициналкилового эфира, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N’-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензил-фенетиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония или соль трис(гидроксиметил)аминометана.

Если соединение настоящего изобретения оставляют в контакте с атмосферой, оно может абсорбировать воду, или вода может присоединяться к нему, образуя гидрат. Настоящее изобретение включает такие гидраты.

Соединение настоящего изобретения может абсорбировать растворитель с образованием сольвата. Настоящее изобретение включает такие сольваты.

Если соединение настоящего изобретения имеет асимметрические углероды, каждый асимметрический углерод может иметь конфигурацию R или S. Благодаря наличию асимметрических углеродов такое соединение может существовать в виде различных стереоизомеров. Настоящее изобретение включает как индивидуальные стереоизомеры, так и смеси двух или трех из них в любом соотношении.

Способы получения синтетических промежуточных продуктов, солей и амидов настоящего изобретения включают следующую реакционную схему:

[где R¹, R², R³, R⁴ и nOc имеют такие же значения, как определено выше].

Стадия 1

Стадия 1 представляет способ получения соединения формулы (I), который включает взаимодействие соединения формулы (IV) (такого же как соединение формулы (2)) с глиоксиловой кислотой (V) (предпочтителен моногидрат) в присутствии кислотного катализатора.

Ограничений по кислотному катализатору, используемому в данном процессе, не существует при условии, что его можно применять в обычных реакциях как кислотный катализатор. Предпочтительные кислотные катализаторы включают кислоты Бренстеда, например, неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, перхлорная кислота или фосфорная кислота; или органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфоновая кислота. Предпочтительными кислотными катализаторами являются неорганические кислоты и наиболее предпочтительными соляная кислота или серная кислота.

Используемый на стадии 1 растворитель является любым обычным растворителем, который не оказывает вредных воздействий на взаимодействие. В качестве растворителя можно применять на стадии 1 кислотный растворитель, который действует как кислотный катализатор. Предпочтительным растворителем является уксусная кислота, которая действует как кислотный катализатор, или вода.

Реакционная температура на стадии 1 составляет от 0°C до 110°C и предпочтительно от 60°C до 70°C.

Время взаимодействия на стадии 1 зависит, главным образом, от реакционной температуры, исходных веществ, кислотного катализатора и используемого в данной реакции растворителя и обычно составляет от 1 часа до 2 дней, предпочтительно от 3 час до 1 дня.

После взаимодействия стадии 1 можно выделить из реакционной смеси требуемое соединение формулы (I) по обычной методике. Например, можно получить требуемое соединение, добавляя к реакционной смеси подходящее количество воды с образованием осадка и отфильтровывая кристаллы. Полученный таким образом продукт можно, если необходимо, выделить и очистить обычными способами, такими как перекристаллизация, переосаждение, или способами, которые обычно применяют для выделения и очистки органических соединений. Примеры указанных выше способов включают адсорбционную колоночную хроматографию с использованием стационарной фазы, такой как силикагель, оксид алюминия или флорисил, в состав которого входит магний-силикагель; распределительную колоночную хроматографию с использованием синтетического адсорбента, такого как Sephadex LH-20 (продукт Pharmacia Co., Ltd.), Amberlite XAD-11 (продукт Rohm & Haas Co., Ltd) или Diaion HP-20 (продукт Mitsubishi Chemical Corporation); ионообменную хроматографию; жидкостную хроматографию с нормальной и обращенной фазой с использованием силикагеля или алкилированного силикагеля (предпочтительна высокоэффективная жидкостная хроматография); или подходящую комбинацию данных способов, и требуемое соединение можно выделить и очистить, проводя элюирование используемой колонки подходящим растворителем.

В случае, когда необходимо разделить изомеры, каждый из изомеров можно выделить на подходящей стадии в конце каждой указанной выше стадии или в конце необходимой стадии, используя подходящую методику разделения/очистки, указанную выше, или их комбинацию.

Стадия 2

Стадия 2 представляет способ получения соединения формулы (VI), который включает реакцию восстановительного удаления гидроксильной группы соединения формулы (I) и, если необходимо, введение защиты для карбоксильной группы соединения формулы (I). Основной способ стадии 2 можно выполнить обычным образом посредством общепринятой реакции восстановления гидроксильной группы. Предпочтительным вариантом данной реакции является:

(1) каталитическое гидрирование гидроксильной группы соединения формулы (I) в растворителе или

(2) восстановление гидроксильной группы соединения формулы (I) фосфорной кислотой и йодидом щелочного металла.

Ограничений по растворителю, используемому в реакции (1), не существует при условии, что он не оказывает вредных эффектов на данное взаимодействие и растворяет исходные вещества, по меньшей мере, в некоторой степени. Подходящие растворители включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв, или органические кислоты, такие как уксусная кислота. Наиболее подходящим растворителем является этанол или уксусная кислота.

Кроме того, если в реакции применяют в качестве растворителя спирт, то получают соединение формулы (VI), имеющее группу R⁴, соответствующую указанному спирту (например, если применяют этанол, то получают соединение формулы (VI), имеющее в качестве группы R⁴ этильную группу, а если применяют метанол, то получают соединение формулы (VI), имеющее в качестве группы R⁴ метильную группу).

Используемый в реакции (1) катализатор восстановления включает палладий-на-угле, платину, платину-на-угле, оксид платины, гидроксид палладия или никель Ренея, предпочтительно палладий-на-угле.

Ограничений по давлению, используемому в реакции (1), не существует, и обычно оно составляет величину в диапазоне от 1 до 10 атмосфер.

Реакционная температура в реакции (1) составляет от 30°C до 90°C, предпочтительно от 60°C до 80°C.

Время взаимодействия в реакции (1) зависит, главным образом, от реакционной температуры, исходных веществ, катализатора восстановления и используемого в данной реакции растворителя и обычно составляет от 2 до 10 час, предпочтительно от 3 до 6 час.

Ограничений по растворителю, используемому в реакции (2), не существует при условии, что он не оказывает вредных эффектов на данное взаимодействие и растворяет исходные вещества, по меньшей мере, в некоторой степени. Подходящие растворители включают органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфоновая кислота, более подходящим растворителем является уксусная кислота.

Используемый при данном взаимодействии йодид щелочного металла представляет йодид калия или йодид натрия и более предпочтительно йодид калия.

Реакционная температура составляет от 80°C до 200°C и преимущественно от 90°C до 180°C.

Время взаимодействия зависит, главным образом, от реакционной температуры, исходных веществ и используемого при данном взаимодействии растворителя и обычно составляет от 1 до 10 час, предпочтительно от 1,5 до 6 час.Защиту карбоксильной группы на стадии 2 можно выполнить способами 1-6, что является необязательным.

Способ 1

Реакцию в способе 1 можно провести посредством взаимодействия карбоксильной группы с соединением формулы R⁴-X в растворителе в присутствии основания при температуре в диапазоне от -20°C до 120°C (предпочтительно от 0°C до 80°C) в течение реакционного времени от 0,5 до 10 час.

В формуле R⁴-X, R⁴ имеет такое же значение, как дано выше, и X представляет уходящую группу, например группу, нуклеофильного остатка, например, атом галогена, такой как хлор, бром или йод; низшую алкансульфонилокси-группу, такую как метансульфонилокси или этансульфонилокси; галоген-замещенную низшую алкансульфонилокси-группу, такую как трифторметансульфонилокси или пентафторэтансульфонилокси; арилсульфонилокси-группу, такую как бензолсульфонилокси, пара-толуолсульфонилокси или пара-нитробензолсульфонилокси.

R⁴-X включает, например, алифатический ацилоксиметилгалогенид, такой как ацетоксиметилхлорид, пивалоилоксиметилбромид или пивалоилоксиметилхлорид; низший алкоксикарбонилоксиалкилгалогенид, такой как этоксикарбонилоксиметилхлорид, изопропоксикарбонилоксиметилхлорид, 1-(этоксикарбонилокси)этилхлорид

или 1-(этоксикарбонилокси)этилйодид; фталидиилгалогенид или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилгалогенид.

Ограничений по растворителю, используемому в способе 1, не существует при условии, что он не оказывает нежелательных эффектов на данное взаимодействие и растворяет исходные вещества, по меньшей мере, в некоторой степени. Подходящие растворители включают алифатические углеводороды, такие как гексан или гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или ди(этиленгликоль)диметиловый эфир; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; или амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетоамид, N-метил-2-пирролидон, N-метилпирролидинон или гексаметилфосфорный триамид.

Ограничений по используемому в способе 1 основанию не существует при условии, что его можно применять обычным образом как основание. Подходящие основания включают неорганические основания, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат натрия, бикарбонат калия или бикарбонат лития; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария или гидроксид лития; фториды щелочных металлов, такие как фторид натрия или фторид калия; алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, метилат калия, этилат калия, трет-бутоксилат калия или метилат лития; меркаптиды щелочных металлов, такие как метилмеркаптид натрия или этилмеркаптид натрия; органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU); или металлоорганические основания, такие как бутиллитий, литийдиизопропиламид или литийбис(триметилсилил)амид.

Способ 2

Реакцию в способе 2 можно провести посредством взаимодействия соединения, имеющего карбоксильную группу, с соединением формулы R⁴-OH [где R⁴ имеет такие же значения, как указаны выше], применяя агент сочетания в растворителе в присутствии или в отсутствие основания.

Используемый в способе (2) агент сочетания представляет собой:

(i) комбинацию эфира фосфорной кислоты, такого как диэтилфосфорилцианид, дифенилфосфорилазид или диэтилцианфосфонат и основания, которое описано ниже;

(ii) карбодиимид, такой как 1,3-дициклогексилкарбодиимид, 1,3-диизопропилкарбодиимид или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; комбинацию карбодиимида, приведенного выше, и основания, описанного ниже; комбинацию карбодиимида, приведенного выше, и N-гидрокси-соединения, такого как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол или N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксиимид;

(iii) комбинацию дисульфида, такого как 2,2’-дипиридилдисульфид или 2,2’-дибензотриазолилдисульфид, и фосфина, такого как трифенилфосфин или трибутилфосфин;

(iv) карбонат, такой как N,N’-дисукцинимидилкарбонат, ди-2-пиридилкарбонат или S,S’-бис(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)дитиокарбонат;

(v) хлорангидрид фосфоновой кислоты, такой как N,N’-бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорангидрид;

(vi) оксалат, такой как N,N’-дисукцинимидилоксалат, N,N’-дифталимидоксалат, N,N’-бис(5-норборнен-2,3-дикарбоксимидил)оксалат, 1,1’-бис(бензотриазолил)оксалат, 1,1’-бис(6-хлорбензотриазолил)оксалат или 1,1’-бис(6-трифторметилбензотриазолил)оксалат;

(vii) комбинацию фосфина, приведенного выше, и эфира азодикарбоновой кислоты, такого как диэтилазодикарбоксилат или 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин или азодикарбоксиламид; комбинацию фосфина, приведенного выше, и основания, которое описано ниже;

(viii) N-низший алкил-5-арилизоксазолий-3’-сульфонат, такой как N-этил-5-фенилизоксазолий-3’-сульфонат;

(ix) дигетероарилдиселенид, такой как ди-2-пиридилдиселенид;

(x) арилсульфонилтриазолид, такой как пара-нитробензолсульфонилтриазолид;

(xi) 2-галоген-1-низший алкилпиридинийгалогенид, такой как 2-хлор-1-метилпиридиниййодид;

(xii) имидазол, такой как 1,1’-оксалилдиимидазол или N,N’-карбонилдиимидазол;

(xiii) 3-низший алкил-2-галоген-бензотиазолийфторборат, такой как 3-этил-2-хлорбензотиазолийфторборат;

(xiv) 3-низший алкил-бензотиазол-2-селон, такой как 3-метилбензотиазол-2-селон;

(xv) фосфат, такой как фенилдихлорфосфат или сложный эфир полифосфата;

(xvi) галогенсульфонилизоцианат, такой как хлорсульфонилизоцианат;

(xvii) галогенсилан, такой как триметилсилилхлорид или триэтилсилилхлорид;

(xviii) комбинацию низшего алкалсульфонилгалогенида, такого как метансульфонилхлорид и основания, описанного ниже;

(xix) N,N,N’,N’-тетра-низший алкил-галогенформамидийхлорид, такой как N,N,N’,N’-тетра-метилхлорформамидийхлорид.

Предпочтительным агентом сочетания является карбодиимид, комбинация фосфина и сложного эфира азодикарбоновой кислоты или азодикарбоксиламида.

Ограничений по растворителю, используемому в способе 2, не существует при условии, что он не оказывает вредных воздействий на данное взаимодействие и растворяет исходные вещества, по меньшей мере, в некоторой степени. Подходящие растворители включают алифатические углеводороды, такие как гексан или гептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или

ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутила