PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Производные индено-, нафто- и бензоциклогептадигидротиазола, их получение и их применение в качестве анорексических лекарственных средств

Патент 2252219

Производные индено-, нафто- и бензоциклогептадигидротиазола, их получение и их применение в качестве анорексических лекарственных средств (патент 2252219)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Производные индено-, нафто- и бензоциклогептадигидротиазола, их получение и их применение в качестве анорексических лекарственных средств

Иллюстрации

Производные индено-, нафто- и бензоциклогептадигидротиазола, их получение и их применение в качестве анорексических лекарственных средств (патент 2252219)
Производные индено-, нафто- и бензоциклогептадигидротиазола, их получение и их применение в качестве анорексических лекарственных средств (патент 2252219)
Показать все

Изобретение относится к полициклическим дигидротиазолам, содержащим в положении 2 замещенные алкильные остатки, а также к их физиологически приемлемым солям, которые обладают анорексическим действием. Описываются соединения формулы (I):

где Y означает непосредственную связь; Х означает СН2; Rl, Rl', независимо друг от друга, означают Н, C1; R2 и R3 означают Н; R4 означает (C8-C16)-циклоалкил; (CH2)n-A-R8, причем n может означать 1-6, причем исключается группа -СН2-O-СН2-фенил, где фенил незамещен; А означает О, S; и R8 означает метил или (СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, где арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из С1, О-(C1-C6)-алкила, (C1-C6) –алкила, а также способ их получения. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Реферат

Полициклические, содержащие в положении 2 замещенные алкильные остатки дигидротиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств.

Изобретение относится к полициклическим дигидротиазолам, а также к их физиологически приемлемым солям и физиологически активным производным.

Производные тиазолидина с анорексическим (т.е. подавляющим аппетит) действием уже описаны в уровне техники (патент Австрии №365181).

В основу изобретения положена задача получения новых соединений, проявляющих терапевтически пригодное анорексическое действие.

Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы (I):

где Y означает непосредственную связь, -CH2-, -CH2-CH2-;

Х означает CH2, СН(СН3), CH(C2H5), СН(С3Н7), CH(C6H5);

R1, R1’, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Вr, I, СF3 NO2, CN, СООН, COO-(C1-C6)-алкил, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкил, CON-[(С1-С6)-алкил]2, (С1-С6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, О-(С1-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, O-CH2-C6H5, NH2, NH-CO-СН3 или N(COOCH2C6H5)2; SO2-NH2, SO2NH-(C1-C6)-алкил, SO2N-[(C1-С6)-алкил]2, S-(С1-С6)-алкил, S-(СН2)n-фенил, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(СН2)n-фенил, SO2-(С1-С6)-алкил, SO2-(СН2)n-фенил, причем n может означать 0-6 и фенильный остаток может быть замещен заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, O-(С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкила, NH2; NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N-[(С1-С6)-алкил]2, NH-(C1-C7)-ацил, фенил, бифенил. O-(СН2)n-фенил, причем n может означать 0-6, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильные, бифенильные, нафтильные, пиридильные, фуранильные или тиенильные кольца, соответственно, могут быть замещены заместителями в количестве до трех включительно, выбранными из F, Cl, Вr, I, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкила, NH2, NH-(C1-C6)-алкила, N-[(С1-С6)-алкил]2, SO2-СН3, СООН, COO-(C1-C6)-алкила, CONH2; 1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в положении 1, 2 или 3 может быть замещено метилом или бензилом;

тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в положении 1 или 2 может быть замещено метилом или бензилом;

R2 означает Н, (C1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, С(O)-(С1-С6)-алкил, С(О)-(С3-С6)-циклоалкил, C(O)-(CH2)n-фенил, С(O)-(СН2)n-тиенил, С(О)-(СН2)n-пиридил, С(О)-(СН2)n-фурил, причем n может означать 0-5 и где фенил, тиенил, пиридил, фурил, соответственно, могут быть замещены заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкила, ОН, О-(C1-С6)-алкила;

R3 означает Н, (C1-C6)-алкил, F, CN, N3, О-(C1-C6)-алкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, причем n может означать 0-5 и где фенил, тиенил, пиридил, фурил, соответственно, могут быть замещены заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкила, ОН, О-(C1-C6)-алкила; (C2-C6)-алкинил, (C1-C6)-алкенил, С(O)ОСН3, С(O)ОСН2СН3, С(O)ОН, C(O)NH2, С(O)NНСН3, С(O)N(СН3)2, ОС(O)СН3;

R4 означает (C8-C16)-циклоалкил, причем в алкильных остатках один или несколько атомов водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, О-СН3-фенил или О-(C1-C4)-алкил;

(CH2)n-A-R8, причем n может означать 1-6; причем исключается группа -СН2-О-СН2-фенил, где фенил незамещен;

(СН2)r-В-R9, причем r может означать 1-6;

А означает О, S, SO, SO2;

В означает NH, N-(C1-C6)-алкил, NCHO, N(СО-СН3);

R8 означает (C5-C24)-алкил, (С3-С10)-циклоалкил, причем в алкильных остатках один или несколько атомов водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, О-СН2-фенил или O-(С1-С4)-алкил; (СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, нафтил, бифенил, тиенил или пиридил, и арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(C1-C6)-алкила, S-(C1-C6)-алкила, SO-(C1-С6)-алкила, SO2-(C1-C6)-алкила, SO2-NH2, SO2-NH-(C1-C8)-алкила, SO2-N-[(C1-C8)-алкил]2, SO2-NH-(С3-С8)-циклоалкила, SO2-N-[(С3-С8)-циклоалкил]2, (СН2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-алкила, (CH2)m-SO2-N-[(C1-C6)-алкил]2, причем m может означать 1-6, SO2-N-(=СН-N(СН3)2), (C1-C6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкила, СООН, COO-(C1-C6)-алкила, СОО-(С3-С6)-циклоалкила, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкила, CON-[(C1-C6)-алкил]2, CONH-(С3-C6)-циклоалкила, NH2, NH-(C1-C6)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]2, NH-CO-(C1-C6)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2-(C1-C8)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]-SO2-(C1-C8)-алкила, NH-SO2-фeнилa, причем фенильное кольцо может быть замещено заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, CN, ОН, (С1-С6)-алкила, О-(C1-C6)-алкила, СF3, СООН, COO-(C1-C6)-алкила или CONH2; пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, (СН2)p-фенила, О-(СН2)p-фенила, S-(CH2)p-фенила или SO2-(СН2)p-фенила, причем р может означать 0-3;

R9 означает (СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, нафтил, бифенил, тиенил или пиридил;

и арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(C1-C6)-алкила, S-(С1-С6)-алкила, SO-(C1-C6)-алкила, SO2-(C1-C6)-алкила, SO2-NH2, SO2-NH-(C1-C8)-алкила, SO2-N-[(C1-C8)-алкил]2, SO2-NH-(С3-С8)-циклоалкила, SO2-N-[(С3-С8)-циклоалкил]2, (СН2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-алкила, (CH2)m-SO2-N-[(С1-С6)-алкил]2, причем m может означать 1-6, SO2-N-(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкила, СООН, COO-(C1-C6)-алкила, СОО-(С3-С6)-циклоалкила, CONH2, CONH-(C1-С6)-алкила, CON-[(C1-C6)-алкил]2, CONH-(С3-С6)-циклоалкила, NH2, NH-(C1-C6)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]2, NH-CO-(C1-C6)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2-(C1-C8)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]-SO2-(C1-C8)-алкила, NН-SO2-фенила, причем фенильное кольцо может быть замещено заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, CN, ОН, (C1-C6)-алкила, O-(C1-C6)-алкила, СF3, СООН, СОО-(С1-С6)-алкила или CONH2; пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, (СН2)р-фенила, O-(СН2)p-фенила, S-(СН2)р-фенила или SO2-(СН2)p-фенила, причем р может означать 0-3;

а также к их физиологически приемлемым солям.

Предпочтительны соединения формулы (I), где

Y означает непосредственную связь;

Х означает СН2;

R1, R1’, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Вr, I, СF3, NO2, CN, COOH, COO-(C1-C6)-алкил, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкил, CON-[(С1-С6)-алкил]2, (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, О-(C1-C6)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, O-СН2-С6Н5, NH2, NH-CO-СН3 или N(COOCH2C6H5)2; SO2-NH2, SO2NH-(C1-C6)-алкил, SO2N-[(C1-C6)-алкил]2, S-(C1-C6)-алкил, S-(СН2)n-фенил, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(СН2)n-фенил, SO2-(С1-С6)-алкил, SO2-(СН2)n-фенил, причем n может означать 0-6 и фенильный остаток может быть замещен заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, O-(С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкила, NH2; NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N-[(С1-С6)-алкил]2, NH-(С1-С7)-ацил, фенил, бифенил. О-(СН2)n-фенил, причем n может означать 0-6, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильные, бифенильные, нафтильные, пиридильные, фуранильные или тиенильные кольца, соответственно, могут быть замещены заместителями в количестве до трех включительно, выбранными из F, Cl, Вr, I, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкила, NH2, NH-(C1-C6)-алкила, N-[(С1-С6)-алкил]2, SO2-СН3, СООН, COO-(C1-C6)-алкила, CONH2;

1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в положении 1, 2 или 3 может быть замещено метилом или бензилом;

тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в положении 1 или 2 может быть замещено метилом или бензилом;

R2 означает Н, (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, С(O)-(C1-C6)-алкил, С(О)-(С3-С6)-циклоалкил, С(О)-(СН2)n-фенил, С(O)-(СН2)n-тиенил, С(O)-(СН2)n-пиридил, С(O)-(СН2)n-фурил, причем n может означать 0-5 и где фенил, тиенил, пиридил, фурил, соответственно, могут быть замещены заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкила, ОН, О-(C1-С6)-алкила;

R3 означает Н, (C1-C6)-алкил, F, CN, N3, О-(C1-С6)-алкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (CH2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, причем n может означать 0-5 и где фенил, тиенил, пиридил, фурил, соответственно, могут быть замещены заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкила, ОН, О-(C1-С6)-алкила; (С2-С6)-алкинил, (С2-С6)-алкенил, С(O)ОСН3, С(O)ОСН2СН3, С(O)ОН, C(O)NH2, C(O)NHCH3, С(O)N(СН3)2, ОС(O)СН3;

R4 означает (C8-C16)-циклоалкил, причем в алкильных остатках один или несколько атомов водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, О-СН2-фенил или O-(С1-С4)-алкил;

(CH2)n-A-R8, причем n может означать 1-6;

причем исключается группа -СН2-О-СН2-фенил, где фенил незамещен;

(CH2)r-B-R9, причем r может означать 1-6;

А означает О, S, SO, SO2;

В означает NH, N-(C1-C6)-алкил, NCHO, N(СО-СН3);

R8 означает (C5-C24)-алкил, (С3-С10)-циклоалкил, причем в алкильных остатках один или несколько атомов водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, О-СН2-фенил или О-(C1-C4)-алкил;

(СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, нафтил, бифенил, тиенил или пиридил;

и арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(C1-C6)-алкила, S-(C1-C6)-алкила, SO-(C1-C6)-алкила, SO2-(C1-C6)-алкила, SO2-NH2, SO2-NH-(C1-C8)-алкила, SO2-N-[(С1-С8)-алкил]2, SO2-NH-(С3-С8)-циклоалкила, SO2-N-[(С3-С8)-Циклоалкил]2, (СН2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-алкила, (CH2)m-SO2-N-[(С1-С6)-алкил]2, причем m может означать 1-6, SO2-N-(=СН-N(СН3)2), (C1-С6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкила, СООН, СОО-(С1-С6)-алкила, СОО-(С3-С6)-циклоалкила, CONH2, CONH-(C1-С6)-алкила, CON-[(C1-C6)-алкил]2, CONH-(С3-С6)-циклоалкила, NH2, NH-(С1-С6)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]2, NH-CO-(С1-С6)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2-(C1-C8)-алкила, N-[(C1-С6)-алкил]-SO2-(C1-C8)-алкила, NН-SО2-фенила, причем фенильное кольцо может быть замещено заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, CN, ОН, (C1-C6)-алкила, O-(С1-С6)-алкила, СF3, СООН, СОО-(С1-С6)-алкила или CONH2; пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, (СН2)р-фенила, О-(СН2)p-фенила, S-(СН2)р-фенила или SO2-(СН2)р-фенила, причем р может означать 0-3;

R9 означает (СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, нафтил, бифенил, тиенил или пиридил; и арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(C1-C6)-алкила, S-(C1-C6)-алкила, SO-(C1-C6)-алкила, SO2-(С1-С6)-алкила, SO2-NH2, SO2-NН-(С1-С8)-алкила, SO2-N-[(С1-С8)-алкил]2, SO2-NH-(С3-С8)-циклоалкила, SO2-N-[(С3-С8)-циклоалкил]2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-алкила, (СН2)m-SO2-N-[(С1-С6)-алкил]2, причем m может означать 1-6, SO2-N-(=CH-N(CH3)2), (C1-С6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкила, СООН, СОО-(С1-С6)-алкила, COO-(С3-С6)-циклоалкила, CONH2, CONH-(С1-С6)-алкила, CON-[(C1-C6)-алкил]2, CONH-(С3-C6)-циклоалкила, NH2, NH-(С1-С6)-алкила, N-[(С1-С6-алкил]2, NH-CO-(C1-С6)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2-(C1-C8)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]-SO2-(C1-C8)-алкила, NН-SО2-фенила, причем фенильное кольцо может быть замещено заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, CN, ОН, (С1-С6)-алкила, O-(C1-C6)-алкила, СF3, СООН, СОО-(С1-С6)-алкила или CONH2; пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, (СН2)p-фенила, О-(СН2)p-фенила, S-(СН2)p-фенила или SO2-(СН2)p-фенила, причем р может означать 0-3;

а также их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где

Y означает непосредственную связь;

Х означает CH2;

R1, R1’, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Вr, I, СF3, NO2, CN, COOH, COO-(C1-C6)-алкил, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкил, CON-[(C1-C6)-алкил]2, (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, О-(C1-C6)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, O-CH2-C6H5, NH2, NH-CO-СН3 или N(СООСН2С6Н5)2; SO2-NH2, SO2NH-(C1-C6)-алкил, SO2N-[(C1-C6)-алкил]2, S-(C1-C6)-алкил, S-(СН2)n-фенил, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(СН2)n-фенил, SO2-(С1-С6)-алкил, SO2-(СН2)n-фенил, причем n может означать 0-6 и фенильный остаток может быть замещен заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Сl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(C1-C6)-алкила, (C1-C6)-алкила, NH2;

NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N-[(С1-С6)-алкил]2, NH-(C1-C7)-ацил, фенил, бифенил, О-(СН2)n-фенил, причем n может означать 0-6, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильные, бифенильные, нафтильные, пиридильные, фуранильные или тиенильные кольца, соответственно, могут быть замещены заместителями в количестве до трех включительно, выбранными из F, Cl, Вr, I, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(C1-C6)-алкила, (C1-C6)-алкила, NH2, NH-(C1-C6)-алкила, N-[(С1-С6)-алкил]2, SO2-СН3, СООН, COO-(C1-C6)-алкила, CONH2;

1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в положении 1, 2 или 3 может быть замещено метилом или бензилом;

тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в положении 1 или 2 может быть замещено метилом или бензилом;

R2 означает Н, (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, С(O)-(C1-С6)-алкил, С(О)-(С3-С6)-циклоалкил, С(О)-(СН2)n-фенил, С(O)-(СН2)n-тиенил, С(O)-(СН2)n-пиридил, С(O)-(СН2)n-фурил, причем n может означать 0-5 и где фенил, тиенил, пиридил, фурил, соответственно, могут быть замещены заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из Cl, F, CN, СF3, (C1-С3)-алкила, ОН, О-(C1-C6)-алкила;

R3 означает Н, F;

R4 означает (С8-С16)-циклоалкил, причем в алкильных остатках один или несколько атомов водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, О-СН2-фенил или О-(C1-C4)-алкил;

(CH2)n-A-R8, причем n может означать 1-6;

причем исключается группа -СН2-О-СН2-фенил, где фенил незамещен;

(CH2)r-B-R9, причем r может означать 1-6;

А означает О, S;

В означает NH, N-(C1-C6)-алкил, NCHO, N(СО-СН3);

R8 означает (C5-C24)-алкил, (С3-С10)-циклоалкил, причем в алкильных остатках один или несколько атомов водорода могут быть заменены на фтор или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, O-СН2-фенил или О-(C1-C4)-алкил;

(СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, нафтил, бифенил, тиенил или пиридил; и арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(C1-C6)-алкила, S-(C1-C6)-алкила, SO-(C1-C6)-алкила, SO2-(C1-C6)-алкила, SO2-NH2, SO2-NH-(C1-C8)-алкила, SO2-N-[(C1-C8)-алкил]2, SO2-NH-(С3-С8)-циклоалкила, SO2-N-[(С3-С8)-циклоалкил]2, (СН2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-алкила, (CH2)m-SO2-N-[(С1-С6)-алкил]2, причем m может означать 1-6, SO2-N-(=CH-N(СН3)2), (C1-C6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкила, СООН, COO-(C1-C6)-алкила, СОО-(С3-С6)-циклоалкила, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкила, CON-[(С1-С6)-алкил]2, CONH-(С3-С6)-циклоалкила, NH2, NН-(С1-С6)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]2, NH-CO-(С1-С6)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2-(C1-C8)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]-SO2-(C1-C6)-алкила, NH-SO2-фeнилa, причем фенильное кольцо может быть замещено заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, CN, ОН, (C1-C6)-алкила, O-(C1-C6)-алкила, СF3, СООН, COO-(C1-C6)-алкила или CONH2; пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, (СН2)p-фенила, О-(СН2)p-фенила, S-(СН2)p-фенила или SO2-(СН2)p-фенила, причем р может означать 0-3;

R9 означает (СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, нафтил, бифенил, тиенил или пиридил; и арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(C1-C6)-алкила, S-(C1-C6)-алкила, SO-(C1-C6)-алкила, SO2-(C1-C6)-алкила, SO2-NH2, SO2-NH-(C1-C8)-алкила, SO2-N-[(C1-C8)-алкил]2, SO2-NH-(С3-С8)-циклоалкила, SO2-N-[(С3-С8)-циклоалкил]2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-алкила, (CH2)m-SO2-N-[(С1-С6)-алкил]2, причем m может означать 1-6, SO2-N-(=CH-N(CH3)2), (C1-C6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкила, СООН, COO-(C1-C6)-алкила, COO-(С3-С6)-циклоалкила, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкила, CON-[(C1-C6)-алкил]2, CONH-(С3-С6)-циклоалкила, NH2, NH-(C1-C6)-алкила, N-[(С1-С6)-алкил]2, NH-CO-(С1-С6)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2-(C1-C8)-алкила, N-[(C1-С6)-алкил] -SO2-(C1-C6)-алкила, NH-SO2-фeнилa, причем фенильное кольцо может быть замещено заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, CN, ОН, (C1-C6)-алкила, O-(C1-C6)-алкила, СF3, СООН, COO-(C1-C6)-алкила или CONH2; пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, (СН2)p-фенила, O-(СН2)p-фенила, S-(СН2)p-фенила или SO2-(СН2)p-фенила, причем р может означать 0-3;

а также их физиологически приемлемые соли.

В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где

Y означает непосредственную связь;

Х означает CH2;

R1, R1’, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Вr, I, (C1-C6)-алкил;

R2 означает Н, (C1-С6)-алкил;

R3 означает Н, F;

R4 означает (С8-C16)-циклоалкил или (CH2)n-A-R8, причем n может означать 1-6 и, причем исключается группа -СН2-О-СН2-фенил, где фенил незамещен;

А означает О, S;

R8 означает (C5-C24)-алкил или (СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, и арильная часть может быть замещена заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, Вr, ОН, СF3, NO2, CN, ОСF3, О-(C1-C6)-алкила, S-(C1-C6)-алкила, SO-(C1-C6)-алкила, SO2-(C1-C6)-алкила, SO2-NH2, SO2-NH-(C1-C8)-алкила, SO2-N-[(C1-C8)-алкил]2, SO2-NH-(С3-С8)-циклоалкила, SO2-N-[(С3-С8)-циклоалкил]2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-алкила, (CH2)m-SO2-N-[(C1-C6)-алкил]2, причем m может означать 1-6, SO2-N-(=СН-N(СН3)2), (C1-C6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкила, СООН, COO-(C1-C6)-алкила, СОО-(С3-С6)-циклоалкила, CONH2, CONH-(C1-С6)-алкила, CON-[(C1-C6)-алкил]2, CONH-(С3-С6)-циклоалкила, NH2, NH-(C1-С6)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]2, NH-CO-(C1-C6)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2-(C1-C8)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]-SO2-(C1-C8)-алкила, NH-SO2-фенила, причем фенильное кольцо может быть замещено заместителями в количестве до двух включительно, выбранными из F, Cl, CN, ОН, (C1-C6)-алкила, О-(C1-С6)-алкила, СF3, СООН, COO-(C1-C6)-алкила или CONH2; пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, (СН2)p-фенила, O-(СН2)p-фенила, S-(СН2)p-фенила или SO2-(СН2)p-фенила,

причем р может означать 0-3; а также их физиологически приемлемые соли.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в форме их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, а также к их диастереомерам и их смесям.

Алкильные, алкенильные и алкинильные остатки в заместителях R1, R1’, R2, R3, R4, R8 и А могут быть как линейными, так и разветвленными.

Фармацевтически приемлемые соли на основании их более высокой растворимости в воде по сравнению с исходными, или базовыми соединениями особенно пригодны для применений в медицине. Эти соли должны содержать фармацевтически приемлемый анион или катион. Пригодными фармацевтически приемлемыми аддитивными солями соединений согласно изобретению с кислотами являются соли неорганических кислот, как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная кислота, сульфокислота и серная кислота, а также органических кислот, как, например, уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гликолевая кислота, изетионовая кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, янтарная кислота, п-толуолсульфокислота, винная кислота и трифторуксусная кислота. Для медицинских целей особенно предпочтительно используют соль соляной кислоты. Пригодными фармацевтически приемлемыми основными солями являются аммониевые соли, соли щелочных металлов (как соли натрия и калия) и соли щелочноземельных металлов (как соли магния и кальция).

Соли с фармацевтически неприемлемым анионом также входят в рамки изобретения в качестве полезных промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в нетерапевтических целях, например, применениях в in vitro.

Используемое в настоящем описании понятие "физиологически функциональное производное" означает любое физиологически приемлемое производное предлагаемого согласно изобретению соединения формулы (I), например, сложный эфир, которое при введении млекопитающему, как, например, человек, способно (непосредственно или косвенно) образовывать соединение формулы (I) или его активный метаболит.

К физиологически функциональным производным относят также пролекарственные формы соединений согласно изобретению. Такие пролекарства могут метаболизироваться in vivo до соединения согласно изобретению. Эти пролекарства сами могут быть активными или нет.

Предлагаемые согласно изобретению соединения могут находиться также в различных полиморфных формах, например, в виде аморфной и кристаллической полиморфных форм. Все полиморфные формы соединений согласно изобретению входят в рамки изобретения и составляют дальнейший аспект изобретения.

В нижеследующем тексте все ссылки на "соединение (соединения) согласно формуле (I)" относятся к соединению (соединениям) формулы (I), как они описаны выше, а также к их солям, сольватам и физиологически активным производным, как указано в настоящем описании.

Количество соединения согласно формуле (I), которое необходимо для достижения желательного биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например, от выбранного специфического соединения, предусматриваемого применения, способа введения и клинического состояния пациента. В общем, суточная доза составляет величину в диапазоне от 0,3 мг до 100 мг (обычно от 3 мг до 50 мг) в сутки на килограмм массы тела, например, 3-10 мг/кг в сутки. Внутривенная доза может составлять, например, от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, которую можно подходящим образом ввести в виде инфузии в количестве 10-100 нг на килограмм в минуту. Пригодные инфузионные растворы для этих целей могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, обычно от 1 нг до 10 мг, биологически активного вещества на миллилитр. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г биологически активного вещества. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, 1-100 мг, перорально вводимые лекарственные формы в виде разовых доз, как, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, 1,0-1000 мг, обычно 10-600 мг, биологически активного вещества. В случае фармацевтически приемлемых солей вышеуказанные данные по массе относятся к массе производимого от соли иона дигидротиазолия. Для профилактики или терапии вышеуказанных состояний соединения согласно формуле (I) можно использовать индивидуально в виде соединения, однако, предпочтительно они вместе с приемлемым носителем находятся в виде фармацевтической композиции. Носитель, разумеется, должен быть приемлем в том смысле, что он совместим с другими компонентами композиции и не является вредным для здоровья пациента. Носитель может быть твердым веществом или жидкостью или же ими обоими, и предпочтительно его используют вместе с соединением для приготовления лекарственной формы в виде разовой дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать 0,05-95 мас.% биологически активного вещества. Могут присутствовать также другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения согласно формуле (I). Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции можно получать согласно одному из известных фармацевтических способов, которые по существу состоят в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.

Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции представляют собой такие, которые пригодны для орального, ректального, локального, перорального (например, подъязычного) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, внутрикожного или внутривенного) введения, хотя самый пригодный способ введения в каждом случае зависит от рода и тяжести излечиваемого состояния и от рода используемого в каждом случае соединения согласно формуле (I). В рамки изобретения также входят дражированные препараты и дражированные пролонгированные лекарственные формы. Предпочтительны устойчивые к действию кислоты и желудочного сока лекарственные формы. Пригодные, устойчивые к действию желудочного сока покрытия включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата.

Пригодные фармацевтические соединения для орального введения могут находиться в виде отдельных единиц, как, например, капсулы, капсулы в оболочке, таблетки для сосания или таблетки, которые содержат, соответственно, определенное количество соединения согласно формуле (I); в виде порошков или гранулятов; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Эти композиции, как уже упоминалось, можно получать согласно любым пригодным фармацевтическим способам, которые включают стадию, в которой вводят в контакт биологически активное вещество и носитель (который может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов). В общем, композиции приготовляют путем равномерного и гомогенного смешения биологически активного вещества с жидким и/или высокодисперсным твердым носителем, после чего продукт, если необходимо, формуют. Так, например, можно получать таблетку тем, что порошок или гранулят соединения прессуют или формуют, в случае необходимости, вместе с одним или несколькими дополнительными компонентами. Спрессованные таблетки можно получать путем таблетирования в пригодной машине соединения в свободно-текучей форме, как, например, порошок или гранулят, в случае необходимости, смешанного со связующим, придающим скользкость таблеткам веществом, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активным вешеством/диспергатором. Формованные таблетки можно получать путем формования в пригодной машине порошкообразного, увлажненного с помощью инертного жидкого разбавителя соединения.

Фармацевтические композиции, которые пригодны для перорального (подъязычного) применения, включают таблетки для сосания, которые содержат соединение согласно формуле (I) вместе со вкусовым веществом, обычно с сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, которые содержат соединение в инертной основе, как желатина и глицерин или сахароза и гуммиарабик.

Пригодные фармацевтические композиции для парентерального введения включают предпочтительно стерильные водные композиции соединения согласно формуле (I), которые предпочтительно являются изотоническими с кровью предусматриваемого реципиента. Эти композиции вводят предпочтительно внутривенно, хотя можно осуществлять также подкожное, внутримышечное или внутрикожное введение в виде инъекции. Эти композиции предпочтительно можно готовить способом, в котором соединение смешивают с водой и полученный раствор делают стерильным и изотоническим с кровью. Предлагаемые согласно изобретению композиции для инъекций содержат, в общем, 0,1-5 мас.% активного соединения.

Фармацевтические композиции, пригодные для ректального введения, предпочтительно имеют вид суппозиториев одноразовой дозировки. Их можно готовить способом, в котором соединение согласно формуле (I) смешивают с одним или несколькими обычными твердыми носителями, как, например, масло какао, и образовавшуюся смесь вносят в форму.

Фармацевтические композиции, пригодные для локального применения на коже, предпочтительно имеют вид мази, крема, лосьона, пасты, спрея, аэрозоля или масла. В качестве носителей можно использовать вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и сочетания двух или нескольких из этих веществ. Биологически активное вещество находится, в общем, в концентрации 0,1-15 мас.%, по отношению к массе композиции, например, 0,5-2 мас.%.

Также возможно чрескожное введение. Пригодные фармацевтические композиции для чрескожных применений могут находиться в виде отдельных пластырей, которые пригодны для долговременного тесного контакта с эпидермисом пациента. Такие пластыри в удобном случае содержат биологически активное вещество в случае необходимости, в забуференном водном растворе, растворенное и/или диспергированное в адгезионном составе или диспергированное в полимере. Пригодная концентрация биологически активного вещества составляет примерно 1-35%, предпочтительно примерно 3-15%. В качестве особой возможности, как, например, описывается в Pharmaceutical Research, 2 (6), 318 (1986), биологически активное вещество может высвобождаться путем электротранспортировки или электрофореза.

Объектом изобретения, далее, является способ получения соединений общей формулы (I), отличающийся тем, что соединения формулы (I) получают в результате того, что действуют согласно следующей реакционной схеме:

для этого соединения общей формулы (II):

где R1, R1’, R3 и Х и Y имеют указанное значение, активируют и переводят в соединение формулы (III), где Z означает остаток активированного эфира неорганической или органической кислоты.

Соединения формулы (III) затем вводят во взаимодействие с тиоамидами формулы (VI):

где R4 имеет указанное значение для получения соединений формулы (VII), соответственно, формулы (I’), причем, в случае необходимости, соединения общей формулы (I’) с помощью органических или неорганических кислот переводят в их кислотно-аддитивные соли формулы (VII) или полученные соли формулы (VII) с помощью органических или неорганических оснований переводят в свободные основные формы соединений формулы (I’).

В качестве неорганических кислот используют, например, галогенводородные кислоты, как соляная кислота и бромоводородная кислота, а также серную кислоту, фосфорную кислоту и амидосульфокислоту.

В качестве органических кислот следует назвать, например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, п-толуолсульфокислоту, бензолсульфокислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, L-аскорбиновую кислоту, салициловую кислоту, изетионовую кислоту, метансульфокислоту, трифторметансульфокислоту, 1,2-бензизотиазол-3(2Н)-он, 6-метил-1,2,3-оксатиазин-4(3Н)-он-2,2-диокс