N-гуанидиноалкиламиды, их получение, их применение и содержащие их фармацевтические препараты

N-гуанидиноалкиламиды, их получение, их применение и содержащие их фармацевтические препараты

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I,

в которой A, L, Y и k имеют значения, указанные ниже. Соединения формулы I являются ценными фармакологически активными соединениями. Они обладают сильным противотромботическим действием и могут быть использованы, например, при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, таких как тромбоэмболические заболевания или рестеноз. Они представляют собой обратимые ингибиторы фактора Ха ферментов свертывания крови (FXa) и/или фактора VIIa (FVIIa) и могут быть использованы, главным образом, при состояниях, при которых имеет место нежелательная активность фактора Ха и/или фактора VIIa, или при лечении или профилактике, при проведении которых предполагается ингибирование фактора Ха и/или фактора VIIa. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы I, их применению, в частности, в качестве активных ингредиентов в фармацевтических препаратах, а также к содержащим их фармацевтическим препаратам.

Способность образовывать сгустки крови имеет существенное значение для выживания. Образование сгустков крови или тромбов является обычно результатом повреждения ткани, что инициирует каскад коагуляции и оказывает замедляющее или препятствующее действие на поток крови при заживлении раны. Другие факторы, которые не связаны непосредственно с повреждением тканей, такие как атеросклероз и воспаления, также могут инициировать каскад коагуляции. В целом существует зависимость между воспалением и каскадом коагуляции. Медиаторы воспаления регулируют каскад коагуляции, а коагулирующие компоненты оказывают влияние на продуцирование и активность медиаторов воспаления.

Однако при определенных болезненных состояниях образование сгустков крови в пределах системы циркуляции достигает нежелательной степени и само по себе является источником болезненности, возможно приводящей к патологическим последствиям. К сожалению, при таких болезненных состояниях нежелательно полностью ингибировать систему образования сгустков крови, так как в результате может появиться угрожающее жизни кровотечение. При лечении таких состояний требуется хорошо сбалансированное вмешательство в систему свертывания крови, поэтому остается потребность в веществах, которые проявляют подходящий профиль фармакологической активности для достижения такого результата.

Коагуляция крови представляет собой сложный процесс, включающий прогрессивно развивающиеся серии активируемых ферментами реакций, в которых проферменты плазмы последовательно активируются путем ограниченного протеолиза. Механистически каскад коагуляции крови разделен на внутренний и внешний пути, которые сходятся при активации фактора X. Последующее образование тромбина протекает через один общий путь (см. схему 1). Современные данные подтверждают, что внутренний путь играет важную роль при поддержании и росте образования фибрина, тогда как внешний путь имеет критическое значение на фазе инициирования коагуляции крови. В целом принято, что коагуляция крови физически инициируется при образовании комплекса фактор VII/тканевый фактор (ТФ, TF). После образования такой комплекс быстро инициирует коагуляцию путем активации факторов IX и X. Вновь генерированный активированный фактор X, то есть фактор Ха, затем образует комплекс “один-к-одному” с фактором Va и фосфолипидами с образованием комплекса протромбиназы, который отвечает за превращение растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин через активацию тромбина из предшественника протромбина.

Схема 1: Каскад коагуляции крови

Со временем активность комплекса фактор VIIa/тканевый фактор (внешний путь) подавляется ингибитором белка протеазы Kunitz-типа, TFPI, который при образовании комплекса с фактором Ха может непосредственно ингибировать протеолитическую активность комплекса фактор VIIa/тканевый фактор. Для того чтобы поддержать процесс коагуляции в присутствии ингибированной внешней системы, продуцируется дополнительный фактор Ха через опосредуемую тромбином активность внутреннего пути. Следовательно, тромбин играет двойную автокаталитическую роль, опосредуя продуцирование самого себя и превращение фибриногена в фибрин. Автокаталитическая природа образования тромбина является важной защитой против неконтролируемого кровотечения, и она гарантирует, что при наличии данного порогового уровня протромбиназы коагуляция крови будет протекать полностью. Таким образом, наиболее желательно разработать средства, которые ингибируют коагуляцию без прямого ингибирования тромбина, а за счет ингибирования других стадий каскада коагуляции, например, активности фактора Ха и/или фактора VIIa.

Во многих случаях клинического применения существует огромная потребность в предупреждении образования внутрисосудистых сгустков крови или в определенном лечении антикоагулянтами. Например, около 50 % больных, которые подвергались полной замене тазобедренного сустава, обнаруживают тромбоз глубоких вен (ТГВ, DVT). Доступные в настоящее время лекарства типа гепарина и его производных не являются вполне хорошими во многих конкретных случаях клинического применения. Принятые в настоящее время способы лечения включают фиксированную дозу низкомолекулярного гепарина (НМГ, LMWH) и переменную дозу гепарина. Даже с такими схемами приема лекарства у 10-20 % больных развивается ТГВ, а у 5-10% развиваются осложненные кровотечения.

Другая клиническая ситуация, для которой необходимы более хорошие антикоагулянты, относится к больным, перенесшим межполостную коронарную реконструкцию сосудов, и к больным с риском инфаркта миокарда или страдающим нарастающей стенокардией. В настоящее время общепринятое лечение, которое заключается в назначении гепарина и аспирина, ассоциируется с 6-8 %-ной частотой внезапной закупорки сосудов в течение 24 часов после процедуры. Частота осложненных кровотечений, требующих переливания крови из-за применения гепарина, также составляет приблизительно 7%. Более того, несмотря на то что замедленная закупорка является существенной, введение гепарина после окончания процедур имеет небольшое значение и может быть вредным.

Широко применяемые ингибиторы свертывания крови, такие как гепарин и родственные сульфированные полисахариды типа НМГ и сульфатата гепарина, проявляют свое противосвертывающее действие путем стимулирования связывания природного регулятора процесса свертывания антитромбина III с тромбином и фактором Ха. Ингибирующая активность гепарина в первую очередь направлена на тромбин, который инактивируется приблизительно в 100 раз быстрее, чем фактор Ха. Гирудин и гирулог представляют собой два дополнительных тромбинспецифических антикоагулянта. Однако такие коагулянты, которые ингибируют тромбин, также ассоциируются с кровотечениями. Доклинические исследования на обезьянах и собаках показали, что целевые ферменты, вовлеченные в более ранние стадии каскада коагуляции, такие как фактор Ха или фактор VIIa, предупреждают образование сгустков, не вызывая побочных эффектов кровотечения, наблюдаемых при прямом ингибировании тромбина.

Описано несколько конкретных ингибиторов фактора Ха. Идентифицированы как синтетические, так и белковые ингибиторы фактора Ха, которые включают, например, антистатин (“ATS") и антикоагулирующий пептид клещей ("ТАР"). ATS, который выделен из пиявки Haementerin officinalis, содержит 119 аминокислот и имеет Ki для фактора Ха 0,05 нМ. ТАР, который выделен из клеща Ornithodoros moubata, содержит 60 аминокислот и имеет Ki для фактора Ха 0,5 нМ.

Эффективность рекомбинантно продуцированных ATS и ТАР исследована в ряде моделей на животных. Оба ингибитора уменьшают время кровотечения по сравнению с другими антикоагулянтами и предупреждают свертывание крови в индуцированной тромбопластином модели тромбоза глубокой вены на лигированной яремной вене. Результаты, полученные в этой модели, согласуются с результатами, полученными с использованием лекарства из современного набора, такого как гепарин.

Подкожное введение ATS, как установлено, также может быть эффективным лечением в индуцированной тромбопластином модели диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС, DIC). ТАР эффективно предупреждает артериальный тромбоз “с высоким сдвигом” и “пониженный поток”, вызванный хирургической заменой полиэфирного ("DACRON") имплантанта, на уровнях, которые продуцируют клинически приемлемое продление активированного парциального тромбопластинового времени (аПТВ, аРТТ), то есть менее чем приблизительно двукратное продление. Для сравнения, стандартный гепарин даже в дозах, вызывающих пятикратное увеличение аПТВ, не предупреждает тромбоз и пониженный поток в имплантанте. аПТВ представляет собой клинический метод оценки коагуляции, который особенно чувствителен к ингибиторам тромбина.

ATS и ТАР не изучены в клинических условиях. Один из основных недостатков этих двух ингибиторов состоит в том, что введение требуемых повторных доз вызывает развитие нейтрализующих антител, ограничивая, таким образом, потенциальное клиническое применение. Более того, размеры ТАР и ATS делают их пероральное введение невозможным, дополнительно ограничивая число больных, которым могут быть полезны указанные агенты. Ингибитор фактора Ха с предпочтительным профилем свойств имел бы значительную практическую ценность в практической медицине. В частности, ингибитор фактора Ха был бы эффективен в случаях, когда лекарства современного выбора типа гепарина и родственных сульфированных полисахаридов являются неэффективными или лишь незначительно эффективными.

Низкомолекулярные специфичные для фактора Ха ингибиторы свертывания крови, которые эффективны, но не вызывают нежелательных побочных реакций, описаны, например, в публикации WO-А-95/29189. Производные индола в качестве низкомолекулярных специфичных для фактора Ха ингибиторов свертывания крови описаны в публикации WO-A-99/33800. Однако, помимо того, что ингибитор является эффективным и специфичным для фактора Ха ингибитором свертывания крови, желательно, чтобы такой ингибитор также обладал дополнительными положительными свойствами, например, высокой стабильностью в плазме и печени, высокой селективностью относительно других серинпротеаз, ингибирование которых не предполагается, таких как тромбин, или ингибирующей активностью относительно серинпротеаз, чье ингибирование является желательным, таких как фактор VIIa. Существует не снижающаяся потребность в других низкомолекулярных специфичных к фактору Ха ингибиторах свертывания крови, которые эффективны и также имеют указанные выше преимущества.

Специфичное ингибирование каталитического комплекса фактор VIIа/тканевый фактор с использованием моноклональных антител (WO-A-92/06711) или белка, такого как инактивированный хлорметилкетоном фактор VIIa (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651), является высоко эффективным средством регулирования тромбообразования, вызванного острым артериальным повреждением или тромботическими осложнениями, связанными с бактериальной септицемией. Также имеется экспериментальное доказательство, подтверждающее, что ингибирование активности фактора VIIa/тканевого фактора ингибирует рестеноз после баллонной реконструкции сосудов. Исследование кровотечения проведено на обезьянах, и оно показало, что ингибирование комплекса фактор VIIa/тканевый фактор имеет наиболее широкие границы безопасности с точки зрения терапевтической эффективности и риска кровотечения среди любых изученных методик использования антикоагулянтов, включая ингибирование тромбина, тромбоцитов и фактора Ха. Некоторые ингибиторы фактора VIIa уже описаны. Например, публикация WO-A-00/15658 (соответствует публикации ЕР-А-987274 (заявка № 98117506.0)) раскрывает соединения, содержащие трипептидное звено, которое ингибирует фактор VIIa. Однако профиль свойств этих соединений все еще не является идеальным, и остается необходимость в других низкомолекулярных ингибиторах свертывания крови, ингибирующих фактор VIIa.

Настоящее изобретение удовлетворяет приведенным выше требованиям за счет создания новых соединений формулы I, которые обладают активностью, ингибирующей фактор Ха и/или фактор VIIa, и являются удобными агентами для ингибирования нежелательного свертывания крови и тромбообразования.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

в которой одна или две группы Y представляют собой атомы углерода, имеющие группу формулы II,

R⁰-(CH₂)_n-O-II

и ноль, одна, две или три группы Y представляют собой атомы азота, а остальные группы Y представляют собой атомы углерода, имеющие группу R¹, где группы Y не зависят друг от друга и могут быть одинаковыми или разными; L выбран из водорода, (C₁-C₈)-алкилкарбонила, (С₆-С₁₄)-арил- (C₁-C₄) -алкилкарбонила, (С₆-С₁₄)-арилкарбонила, (C₁-C₈)-алкилоксикарбонила, (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкилоксикарбонила и (C₆-C₁₄)-арилоксикарбонила, где арильные группы, присутствующие в L, не замещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R¹³ и где группы L являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными;

А выбран из групп R³O- и R⁴R⁵N-;

k равно 1, 2, 3 или 4;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁰ выбран из фенила и моноциклического 6-членного гетероарила, содержащего один или два атома азота в качестве гетероатома кольца; где группа R° является незамещенной или замещена одной или несколькими одинаковыми или разными группами R²;

R¹ выбран из водорода, галогена, нитро, гидрокси, (C₁-C₈)-алкилокси, (С₆-C₁₄)-арила, (C₁-C₈)-алкила, гидроксикарбонил-(C₁-С₈)-алкилуреидо, (C₁-C₈)-алкилоксикарбонил-(C₁-C₈)-алкилуреидо, (C₁-С₈)-алкилсульфонила и R¹¹R¹²N-, где группы R¹ являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными и где алкильные и арильные группы, присутствующие в R¹, являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R¹³, или две группы R¹, соединенные с соседними кольцевыми атомами углерода, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют ароматическое кольцо, конденсированное с кольцом, изображенным в формуле I, где кольцо, образованное двумя группами R¹, является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R¹³;

R² выбран из галогена, нитро (C₁-C₈)-алкила, циано, гидрокси, амино и (C₁-C₈)-алкилокси, где алкильные группы, присутствующие в R², являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными атомами галогена;

R³, R⁴ и R⁵ выбраны из водорода (C₁-C₁₂)-алкила, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкила, (С₆-С₁₄)-арила, Het- и Het- (C₁-C₄) -алкила, где заместители R⁴ и R⁵ являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными, и где алкильные, арильные и Het группы, присутствующие в R³, R⁴ и R⁵, являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R¹³,

или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 3-8-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое помимо атома азота, несущего заместители R⁴ и R⁵, может содержать один или два одинаковых или разных циклических гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота;

R¹¹ и R¹² являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными, выбраны из водорода, (C₁-C₈)-алкила, (C₆-C₁₄) -арил-(C₁-C₄)-алкила, Het-(C₁-C₄)-алкила, гидроксикарбонил-(C₁-C₈)-алкила, (C₁-C₈)-алкилоксикарбонил-(C₁-C₈)-алкила, гидроксикарбонил- (C₁-C₈)-алкилкарбонила, (C₁-C₈)-алкилоксикарбонил-(C₁-C₈)-алкилкарбонила и (C₁-C₈)-алкилкарбонила, где алкильные и арильные группы, присутствующие в R¹¹ и R¹², являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями R¹³,

или

R¹¹ и R¹² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 5-8-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое помимо атома азота, несущего заместители R¹¹ и R¹², может содержать один или два одинаковых или разных циклических гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, и в котором один или два циклических атома углерода могут быть замещены оксо с образованием групп(ы) С=O;

R¹³ выбран из галогена, нитро, циано, гидрокси, (C₁-C₈)-алкила, (C₁-C₈)-алкилокси, трифторметила и амино;

Het представляет собой остаток насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической моноциклической или бициклической, 3-10-членной гетероциклической системы, содержащей один, два, три или четыре одинаковых или разных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы; и все их стереоизомерные формы и их смеси в любом соотношении, а также их физиологически переносимые соли.

Обычно значение любой группы, остатка, гетероатома, числа и т.д., которые могут встречаться в соединениях формулы I более одного раза, не зависит от значения этой группы, остатка, гетероатома, числа и т.д. в любом другом случае. Все группы, остатки, гетероатомы, числа и т.д., которые могут встречаться в соединениях формулы I более одного раза, могут быть одинаковыми или разными. Например, в случае, когда соединение формулы I содержит две группы формулы II, они могут быть одинаковыми или разными относительно числа n и/или группы R⁰.

Как используется в данном описании, определение “алкил”, как следует понимать в наиболее широком смысле, означает углеводородные остатки, которые могут быть линейными, то есть с линейной цепочкой, или разветвленными и которые могут быть ациклическими или циклическими остатками или могут содержать любую комбинацию ациклических и циклических подъединиц. Кроме того, используемое в описании определение “алкил” специально включает насыщенные группы, а также ненасыщенные группы, и эти последние группы содержат одну или более, например, одну, две или три, двойные связи и/или тройные связи, при условии, что двойные связи не расположены в пределах циклической алкильной группы таким образом, что в результате образуется ароматическая система. Все эти утверждения также применимы, если алкильная группа присутствует как заместитель на другом остатке, например, в алкилоксиостатке, алкилоксикарбонильном остатке или арилалкильном остатке. Примерами алкильных остатков, содержащих 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода, являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, н-изомеры всех этих остатков, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил, 2,3,4-триметилгексил или изодецил.

Ненасыщенными алкильными остатками являются, например, алкенильные остатки, такие как винил, 1-пропенил, 2-пропенил (=аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил или 1,3-пентадиенил, или алкинильные остатки, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (=пропаргил) или 2-бутинил. Алкильные остатки также могут быть ненасыщенными, когда они замещены.

Примерами циклических алкильных остатков являются цикло-алкильные остатки, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 циклических атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, которые также могут быть замещенными и/или незамещенными. Ненасыщенные циклические алкильные группы и ненасыщенные циклоалкильные группы, такие как, например, циклопентенил или циклогексенил, могут быть соединены через любой атом углерода. Определение “алкил”, используемое в данном случае, также включает циклоалкилзамещенные алкильные группы, такие как циклопропилметил-, циклобутилметил, циклопентилметил-, циклогексилметил-, циклогептилметил-, 1-циклопропилэтил-, 1-циклобутилэтил-, 1-циклопентилэтил-, 1-циклогексилэтил-, 2-циклопропилэтил-, 2-циклобутил-этил-, 2-циклопентилэтил-, 2-циклогексилэтил-, 3-циклопропил-пропил-, 3-циклобутилпропил-, 3-циклопентилпропил- и др., в которых группы циклоалкильной подгруппы, а также ациклической подгруппы могут быть ненасыщенными и/или замещенными.

Конечно, циклическая алкильная группа должна содержать, по меньшей мере, три атома углерода, а ненасыщенная алкильная группа должна содержать, по меньшей мере, два атома углерода. Следовательно, группа типа (C₁-C₈)-алкила, как следует понимать, должна включать наряду с другими насыщенные ациклические (C₁-C₈)-алкильные, (C₃-C₈)-циклоалкильные, циклоалкилалкильные группы, такие как (С₃-С₇)-циклоалкил-(C₁-C₅)-алкил, где общее число атомов углерода может находиться в интервале от 4 до 8, и ненасыщенный (C₂-C₈)-алкил, такой как (C₂-C₈)-алкенил или (C₂-C₈)-алкинил. Аналогично группа типа (C₁-C₄)-алкила, как следует понимать, включает наряду с другими насыщенный ациклический (C₁-C₄) -алкил, (C₃-C₄)-циклоалкил, циклопропилметил-, и ненасыщенный (C₂-C₄)-алкил, такой как (C₂-C₄)-алкенил или (С₂-С₄)-алкинил.

Если не оговорено особо, то определение “алкил” предпочтительно включает ациклические насыщенные углеводородные остатки, которые могут быть линейными или разветвленными и которые более предпочтительно содержат от одного до шести атомов углерода. Конкретную группу насыщенных ациклических алкильных остатков образуют (C₁-C₄)-алкильные остатки, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Если не оговорено особо, и независимо от любых конкретных заместителей, связанных с алкильными группами, которые указаны в определении соединений формулы I, алкильные группы обычно могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими, например, одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, одинаковыми или разными заместителями. Любой вид заместителей, присутствующих в замещенных алкильных остатках, может присутствовать в любом желаемом положении, при условии, что замещение не приводит к нестабильной молекуле. Примерами замещенных алкильных остатков являются алкильные остатки, в которых один или более, например, 1, 2, 3, 4 или 5, атомов водорода замещены атомами галогена, в особенности атомами фтора.

Определение “арил” относится к моноциклическому или полициклическому углеводородному остатку, в котором присутствует, по меньшей мере, одно карбоциклическое кольцо, которое имеет сопряженную систему π-электронов. В (C₆-C₁₄)-арильном остатке содержится от 6 до 14 атомов углерода. Примерами (C₆-C₁₄)-арильных остатков являются фенил, нафтил, бифенилил, флуоренил или антраценил. Примерами (C₆-C₁₀)-арильных остатков являются фенил или нафтил. Если не указано особо, и независимо от любых конкретных заместителей, связанных с арильными группами, которые указаны в описании соединений формулы I, арильные остатки, например фенил, нафтил или флуоренил, могут обычно быть незамещенными или замещенными одним или несколькими, например одним, двумя, тремя или четырьмя, одинаковыми или разными заместителями. Арильные остатки могут быть связаны через любое желаемое положение, и в замещенных арильных остатках заместители могут быть расположены в любом желаемом положении.

Если не оговорено особо, и независимо от любых конкретных заместителей, связанных с арильными группами, которые определены в описании соединений формулы I, заместители, которые присутствуют в замещенных арильных группах, представляют собой, например, (C₁-C₈)-алкил, в особенности (C₁-C₄)-алкил, например, метил, этил или трет-бутил, гидрокси, (C₁-C₈)-алкокси, в особенности (C₁-C₄)-алкокси, например, метокси, этокси или трет-бутокси, метилендиокси, этилендиокси, F, Cl, Вr, I, циано, нитро, трифторметил, трифторметокси, гидроксиметил, формил, ацетил, амино, моно- или ди-(C₁-C₄)-алкиламино, ((C₁-C₄)-алкил)карбониламино типа ацетиламино, гидроксикарбонил, ((C₁-C₄)-алкилокси)карбонил, карбамоил, необязательно замещенный фенил, бензил, необязательно замещенный в фенильной группе, необязательно замещенные фенокси- или бензилоксигруппы, необязательно замещенные в фенильной группе. Замещенная арильная группа, которая может присутствовать в конкретном положении соединений формулы I, может быть независимо от других арильных групп замещена заместителями, выбранными из любых желаемых подгрупп заместителей, перечисленных ранее и/или в конкретном определении этой группы. Например, замещенная арильная группа может быть замещена одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из (C₁-C₄) алкила, гидрокси, (C₁-C₄)-алкилокси, F, Cl, Вr, I, циано, нитро, трифторметила, амино, фенила, бензила, фенокси и бензилокси. Обычно предпочтительно, но не более чем две нитрогруппы присутствуют в соединениях формулы I.

В монозамещенных фенильных остатках заместитель может быть расположен в положении 2, в положении 3 или в положении 4, причем предпочтительными являются положение 3 и положение 4. Если фенильная группа несет два заместителя, то они могут быть расположены в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В фенильных остатках, содержащих три заместителя, заместители могут быть расположены в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении. Нафтильные остатки могут представлять собой 1-наф-тил и 2-нафтил. В замещенных нафтильных остатках заместители могут быть расположены в любых положениях, например, в монозамещенных 1-нафтильных остатках в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, и в монозамещенных 2-нафтильных остатках в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. Бифенилильные остатки могут представлять собой 2-бифенилил, 3-бифенилил или 4-бифенилил. Флуоренильные остатки могут представлять собой 1-, 2-, 3-, 4- или 9-флуоренил. В монозамещенных флуоренильных остатках, связанных через положение 9, заместитель предпочтительно присутствует в положении 1, 2, 3 или 4.

Приведенные выше утверждения, относящиеся к арильным группам, соответствующим образом применимы к арильной подгруппе в арилалкильных группах. Примерами арилалкильных групп, которые также могут быть незамещенными или замещенными в арильной подгруппе, а также в алкильной подгруппе, являются бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 1-метил-3-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 1-(1-нафтил)-этил, 1-(2-нафтил)этил, 2-(1-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил или 9-флуоренилметил.

Группа Het включает группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов в кольце в исходной моноциклической или бициклической гетероциклической системе. В моноциклических группах Het гетероциклическое кольцо предпочтительно является 3-членным, 4-членным, 5-членным, 6-членным или 7-членным кольцом, в особенности предпочтительно 5-членным или 6-членным кольцом. В бициклических группах Het предпочтительно присутствуют два конденсированных кольца, одно из которых представляет собой 5-членное кольцо или 6-членное гетероциклическое кольцо, а другое представляет собой 5-членное или 6-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, то есть бициклическое кольцо Het предпочтительно содержит 8, 9 или 10 атомов в кольце, особенно предпочтительно 9 или 10 атомов в кольце.

Het включает насыщенные гетероциклические системы, которые не содержат никаких двойных связей в цикле, а также мононенасыщенные и полиненасыщенные гетероциклические системы, которые содержат одну или несколько, например, одну, две, три, четыре или пять, двойных связей в циклах, при условии, что полученная система является стабильной. Ненасыщенные циклы могут быть неароматическими или ароматическими, то есть двойные связи в пределах циклической структуры в группе Het могут быть расположены таким образом, что в результате образуется сопряженная система π-электронов. Ароматические циклические структуры в группе Het могут быть 5-членными или 6-членными циклами, то есть ароматические группы в группе Het содержат в цикле от 5 до 10 атомов. Ароматические циклы в группе Het, таким образом, включают 5- и 6-членные моноциклические гетероциклы и бициклические гетероциклы, состоящие из двух 5-членных колец, одного 5-членного и одного 6-членного кольца, или двух 6-членных колец. В бициклических ароматических группах в группе Het одно или оба кольца могут содержать гетероатомы. Ароматические группы Het также могут быть названы с помощью обычного определения “гетероарил”, для которого все приведенные выше и ниже определения и объяснения, относящиеся к Het, соответствующим образом применимы.

Если не оговорено особо, в группах Het и любых других гетероциклических группах предпочтительно присутствуют 1, 2, 3 или 4 одинаковых или разных циклических гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Особенно предпочтительно, когда в этих группах присутствуют один или два одинаковых или разных гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода и серы.

Циклические гетероатомы могут присутствовать в любом желаемом количестве и в любом положении относительно друг друга, при условии, что полученная гетероциклическая система является известной в данной области, а также стабильной и приемлемой в качестве подгруппы в лекарственном соединении. Примерами исходных структур гетероциклов, из которых группа Het может быть получена, являются азиридин, оксиран, азетидин, пиррол, фуран, тиофен, диоксол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиридин, пиран, тиопиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, индол, изоиндол, бензофуран, бензотиофен, 1,3-бензодиоксол, индазол, бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин, изохинолин, хроман, изохроман, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, пиридоимидазолы, пиридопиридины, пиридопиримидины, пурин, птеридин и т.д., а также циклические системы, которые получены из перечисленных гетероциклов путем слияния (или конденсации) карбоциклического кольца, например, бензоконденсированные, циклопентаконденсированные, циклогексаконденсированные или циклогептаконденсированные производные этих гетероциклов.

Тот факт, что многие из ранее перечисленных названий гетероциклов представляют собой химические названия ненасыщенных или ароматических кольцевых систем, не подразумевает, что группы Het могут быть получены только из соответствующей ненасыщенной циклической системы. Эти названия в данном случае служат только для описания циклической системы относительно размера кольца и количества гетероатомов и их относительных положений. Как объяснялось выше, группа Het может быть насыщенной или частично ненасыщенной или ароматической, и, следовательно, может происходить не только от перечисленных выше самих гетероциклов, но также от их частично или полностью гидрированных аналогов и также от их более высоко ненасыщенных аналогов, если это допустимо. Примерами полностью или частично гидрированных аналогов перечисленных выше гетероциклов, из которых могут быть получены группы Het, могут быть упомянуты следующие: пирролин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, 1,3-диоксолан, 2-имидазолин, имидазолидин, 4,5-дигидро-1,3-оксазол, 1,3-оксазолидин, 4,5-дигидро-1,3-тиазол, 1,3-тиазолидин, пергидро-1,4-диоксан, пиперазин, пергидро-1,4-оксазин (=морфолин), пергидро-1,4-тиазин (=тиоморфолин), пергидроазепин, индолин, изоиндолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и др.

Остаток Het может быть связан через любой атом углерода цикла и в случае азотсодержащих гетероциклов через любой подходящий атом азота цикла. Таким образом, например, пирролильный остаток может представлять собой 1-пирролил, 2-пирролил или 3-пирролил, пирролидинильный остаток может представлять собой пирролидин-1-ил (=пирролидино), пирролидин-2-ил или пирролидин-3-ил, пиридинильный остаток может представлять собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, пиперидинильный остаток может представлять собой пиперидин-1-ил (=пиперидино), пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил или пиперидин-4-ил. Фурил может представлять собой 2-фурил или 3-фурил, тиенил может представлять собой 2-тиенил или 3-тиенил, имидазолил может представлять собой имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил, 1,3-оксазолил может представлять собой 1,3-ок-сазол-2-ил, 1,3-оксазол-4-ил или 1,3-оксазол-5-ил, 1,3-тиазо-лил может представлять собой 1,З-тиазол-2-ил, 1,3-тиазол-4-ил или 1,3-тиазол-5-ил, пиримидинил может представлять собой пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил (=6-пиримидинил) или 5-пиримидинил, пиперазинил может представлять собой пиперазин-1-ил (=пиперазин-4-ил=пиперазино) или пиперазин-2-ил. Индолил может представлять собой индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил или индол-7-ил. Аналогично бензимидазолильные, бензоксазолильные и бентиазолильные остатки могут быть соединены через положение 2 и через любые положения 4, 5, 6 и 7. Хинолинил может представлять собой хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил или хинолин-8-ил, изохинолинил может представлять собой изохинол-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохино-лин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил или изохинолин-8-ил. Кроме того, при соединении через любые положения, указанные для хинолинила и изохинолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил могут быть соединены через атомы азота в положении 1 и положении 2 соответственно.

Если не оговорено особо и независимо от заместителей, присоединенных к группам Het или к любым другим гетероциклическим группам, которые указаны в определении соединений формулы I, группа Het может быть незамещенной или замещенной по атомам углерода в цикле одним или несколькими, например, одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, одинаковыми или разными заместителями, такими как (C₁-C₈)-алкил, в особенности (C₁-C₄)-алкил, (C₁-C₈)-алкилокси, в особенности (C₁-C₄)-алкилокси, (C₁-C₄)-алкилтио, галоген, нитро, амино, ((C₁-C₄)-алкил)карбониламино, такого как ацетиламино, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, оксо, гидрокси-(C₁-C₄)-алкил, такой как, например, гидроксиметил или 1-гидроксиэтил или 2-гидроксиэтил, метилендиокси, этилендиокси, формил, ацетил, циано, метилсульфонил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₄)-алкилоксикарбонил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенокси, бензил, необязательно замещенный в фенильной группе, бензилокси, необязательно замещенный в фенильной группе, и т.д. Заместители могут присутствовать в любом желаемом положении при условии, что образуется стабильная молекула. Конечно, в ароматическом цикле не может присутствовать оксогруппа. Каждый подходящий атом азота в цикле в группе Het может быть независимо друг от друга незамещенным, то есть может нести атом водорода, или может быть замещенным, то есть содержать заместитель типа (C₁-C₈)-алкила, например, (C₁-C₄)-алкил, такой как метил или этил, необязательно замещенный фенил, фенил-(C₁-C₄)-алкил, например, бензил, необязательно замещенный в фенильной группе, гидрокси-(C₁-C₄)-алкил, такой как, например, 2-гидроксиэтил, ацетил или другая ацильная группа, метилсульфонил или другая сульфонильная группа, аминокарбонил, (C₁-C₄)-алкилоксикарбонил, и др. Обычно в соединениях формулы I азотсодержащий гетероцикл также может присутствовать в виде N-оксидов или четвертичных солей. Атомы серы в цикле могут быть окислены до сульфоксида или сульфона. Следовательно, например, тетрагид