С-21 модифицированные эпотилоны

С-21 модифицированные эпотилоны

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники

Эпотилоны представляют собой макроциклические лактоны, обладающие полезными противогрибковыми и цитотоксическими свойствами. Их действие, как и в случае Таксола^R, основывается на стабилизации микроканальцев, в результате чего ингибируются, в особенности, раковые и другие быстро делящиеся клетки. Типичные эпотилоны содержат метилтиазолильную боковую цепь, 12,13-двойную связь (С, D), 12,13-эпоксид (А, В) и протон (А, С) или метальную группу (В, D) на С-12; смотри, например, Review Angew. Chem. 1998, 110, 89-92 и 2120-2153, и Heterocycles 1998, 48, 2485-2488.

Эпотилон A, R=H

В, R=Me

Эпотилон С, R=H

D, R=Me

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу I

где P-Q представляет собой С двойную связь или эпоксид;

G представляет собой

R выбран из группы, включающей Н и C_1-6алкил;

R¹ выбран из группы, состоящей из

G¹ представляет собой Н;

G² представляет собой Н;

G³ выбран из группы, включающей О, S и NZ¹;

G⁴ выбран из группы, включающей Н, C_1-6алкил, замещенный C_1-6алкил, OZ², Z²C=O и Z⁴SO₂;

G⁵ выбран из группы, включающей галоген, N₃, CN, NC, гетероарил, содержащий N или О, и гетероцикло;

G⁶ выбран из группы, включающей Н, C_1-6алкил, и OZ⁵, где Z⁵ выбран из группы, включающей Н и C_1-6алкил;

G⁹ представляет собой О;

Z¹ выбран из такой группы, как Н, C_1-6алкил, замещенный C_1-6алкил, ацил и замещенный ацил;

Z² выбран из такой группы, как C_1-6алкил, замещенный C_1-6алкил, арил;

Z⁴ выбран из группы, включающей арил и замещенный арил;

при условии, что когда R¹ представляет собой

или

G¹, G², G³ и G⁴ не могут одновременно иметь следующие значения:

G¹ и G² - Н, G³ - О и G⁴ - Н или Z²C=O, где Z²=H или алкильная группа, и когда G¹ и G² - H, G⁵ не может быть галогеном;

где замещенный C_1-6алкил представляет собой C_1-6алкил, имеющий от одного до четырех заместителей, выбранных из гидрокси, алкокси, оксо, алканоила, арила, арилокси, алканоилокси, амино, C_1-6алкиламино, дизамещенных аминов (в которых два аминозаместителя выбраны из C_1-6алкила);

замещенный арил представляет собой фенил или нафтил, имеющий от одного до четырех заместителей, выбранных из C_1-6алкила, и

замещенный ацил представляет собой ацильную группу, в которой радикал, полученный из кислоты путем удаления гидроксила, замещен C_1-6алкилом, замещенным С_1-6алкилом.

Кроме того, изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу Iа

где R представляет собой атом Н или метальную группу,

G₁ представляет собой атом Н.

Кроме того, изобретение касается соединения, имеющего общую формулу Ib

где R представляет собой атом Н или метильную группу,

G¹ представляет собой атом Н,

G² представляет собой атом Н.

Кроме того, изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу

Кроме того, изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу IIb

где R представляет собой атом Н или метильную группу;

G⁶ представляет собой атом Н.

Кроме того, изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу IV

где R представляет собой атом Н или метальную группу,

P-Q представляет собой С двойную связь или эпоксид,

G¹¹ представляет собой С_1-6алкил.

Кроме того изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей рост клеток, содержащей или состоящей из соединения в соответствии с изобретением, в дополнение к необязательным носителю, разбавителю или добавке.

Детальное описание изобретения

Определения

Далее перечислены значения различных определений, используемых при описании настоящего изобретения. Эти значения применимы к определениям, как их используют на протяжении всего настоящего описания, если не вводятся какие-либо ограничения в специальных требованиях или как индивидуально, или как часть большой группы.

Определение "фармацевтически активный агент" или "фармацевтически активный эпотилон" относится к эпотилону, который является фармакологически активным при лечении раковых или других заболеваний, приведенных в описании.

Определение "алкил" относится к необязательно замещенной прямой или разветвленной цепи насыщенных углеводородных групп, включающих от 1 до 6 атомов углерода. Выражение "низший алкил" относится к необязательно замещенным алкильным группам, включающим от 1 до 4 атомов углерода.

Определение "замещенный алкил" относится к алкильной группе, имеющей, например, от одного до четырех заместителей, таких как галоген, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоокси, оксо, алканоил, арилокси, алканоилокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, циклоалкиламино, гетероциклоамино, дизамещенные амины, в которых два аминозаместителя выбраны из алкила, арила или аралкила, алканоиламино, ароиламино, аралканоиламино, замещенного алканоиламино, замещенного ариламино, замещенного аралканоиламино, тиола, алкилтио, арилтио, аралкилтио, циклоалкилтио, гетероциклотио, алкилтионо, арилтионо, аралкилтионо, алкилсульфонила, арилсульфонила, аралкилсульфонила, сульфонамидо (например, SO₂NH₂), замещенного сульфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамила (например, CONH₂), замещенного карбамила (например, CONH-алкила, CONH-арила, CONH-аралкила или случаев, где имеются два заместителя на азоте, выбранные из алкила, арила или аралкила), алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, гуанидино и гетероциклов, таких как индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пирролидил, пиридил, пиримидил и тому подобное. Где, как отмечено выше, если заместитель дополнительно замещен, то с помощью галогена, алкила, алкокси, арила или аралкила.

Определение "ацил" относится к радикалу, образованному обычно из кислоты при удалении гидроксила. Примеры включают ацетил (СН₃СО-), бензоил (С₆Н₅СО-) и фенилсульфонил (С₆Н₅SO₂-).

Определение "замещенный ацил" относится к замещенной ацильной группе, в которой радикал обычно образованный из кислоты путем удаления гидроксила, замещен, например, алкилом, замещенным алкилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом арилом, замещенным арилом, аралкилом, замещенным аралкилом и гетероциклилом.

Определение "кольцевая система" относится к необязательно замещенной кольцевой системе, содержащей от одного до трех колец и по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь по крайней мере в одном кольце. Примеры кольцевых систем включают, но не ограничиваются такими значениями, как арил или частично, или полностью ненасыщенная гетероциклическая кольцевая система, которая может быть необязательно замещена.

Определение "арил" относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, имеющим от 6 до 12 атомов углерода в кольце, таким как фенильная, нафтильная, бифенильная и дифенильная группы, каждая из которых может быть необязательно замещена.

Определение "замещенный арил" относится к арильной группе, имеющей, например, от одного до четырех заместителей, таких как алкил, замещенный алкил, галоген, трифторметокси, трифторметил, гидрокси, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоокси, алканоил, алканоилокси, амино, алкиламино, аралкиламино, циклоалкиламино, гетероциклоамино, диалкиламино, алканоиламино, тиол, алкилтио, циклоалкилтио, гетероциклотио, уреидо, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамил, алкоксикарбонил, алкилтионо, арилтионо, алкилсульфонил, сульфонамидо, арилокси и тому подобное. Заместитель может быть дополнительно замещен с помощью галогена, гидрокси, алкила, алкокси, арила, замещенного арила, замещенного алкила или аралкила.

Определение "аралкил" относится к арильной группе, связанной непосредственно через алкильную группу, к такой как бензил.

Определения "замещенный алкен" и "замещенный алкенил" относятся к остатку, имеющему углерод-углеродную двойную связь, который может быть частью кольцевой системы, с по крайней мере одним заместителем, являющимся низшим алкилом или замещенным низшим алкилом. Другие заместители имеют значения, которые приведены для замещенного алкила.

Определение "циклоалкил" относится к необязательно замещенным, насыщенным циклическим углеводородным кольцевым системам, предпочтительно содержащим от 1 до 3 колец и от 3 до 7 атомов углерода в каждом кольце, которое может быть, кроме того, сконденсировано с ненасыщенным С₃-С₇карбоциклическим кольцом. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил и адамантил. Примеры заместителей включают одну или более алкильных групп, как описано выше, или одну или более групп, описанных выше как алкильные заместители.

Определения "гетероцикл", "гетероциклический" и "гетероцикло" относятся к необязательно замещенной, ненасыщенной, частично насыщенной или полностью насыщенной, ароматической или неароматической циклической группе, например, которая представляет собой 4-7-членную моноциклическую, 7-11-членную бициклическую или 10-15-членную трициклическую кольцевую систему, которая имеет по крайней мере один гетероатом в по крайней мере одном углеродсодержащем кольце. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может иметь 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода, атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены и гетероатомы азота могут быть также необязательно кватернизованы,с образованием четвертичного основания.

Гетероциклические группы могут быть присоединены по любому гетероатому или атому углерода.

Примеры моноциклических гетероциклических групп включают пирролидинил, пирролил, индолил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридил, N-оксопиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиранил сульфон, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, диоксанил, изотиазолидинил, тиетанил, тииранил, триазинил и триазолил, и тому подобное.

Примеры бициклических гетероциклических групп включают бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, хинолинил-N-оксид, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,1-b]пиридинил] или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксо-хиназолинил), бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензодиазинил, бензофуразанил, бензотиопиранил, бензотриазолил, бензопиразолил, дигидробензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотиопиранилсульфон, дигидробензопиранил, индолинил, изохроманил, изоиндолинил, нафтиридинил, фталазинил, пиперонил, пуринил, пиридопиридил, хиназолинил, тетрагидрохинолинил, тиенофурил, тиенопиридил, тиенотиенил и тому подобное.

Примеры заместителей для определений "гетероцикл," "гетероциклический" и "гетероцикло" включают один или более алкил или замещенные алкильные группы, как описано выше, или одну или более групп, описанных выше, как алкил или замещенные алкильные заместители. Также они включают небольшие гетероциклы, такие как эпоксиды и азиридины.

Определение "алканоил" относится к -С(O)-алкилу.

Определение "замещенный алканоил" относится к -С(O)-замещенному алкилу.

Определение "ароил" относится к -С(O)-арилу.

Определение "замещенный ароил" относится к -С(O)-замещенному арилу.

Определение "триалкилсилил" относится к -Si(алкилу)₃.

Определение "арилдиалкилсилил" относится к -Si(алкил)₂ (арилу).

Определение "диарил алкилсилил" относится к -Si(арил)₂ (алкилу).

Определение "гетероатомы" будет включать кислород, серу и азот.

Определение "галоген" или "гало" относится ко фтору, хлору, брому и иоду.

Соединения, имеющие формулы с I по IV, могут образовывать соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий, литий, со щелочно-земельными металлами, такими как кальций и магний, с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин и трибутиламин, с пиридином и аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобное. Такие соли могут быть получены, например, путем замены протонов карбоновых кислот, если они содержат карбоновую кислоту, у соединений, имеющих формулы с I по IV, на желаемый ион в среде, в которой соль выпадает в осадок или в водной среде, с последующим упариванием. Как известно специалисту в этой области, могут быть образованы и другие соли.

Соединения, имеющие формулы с I по IV, образуют соли с различными органическими и неорганическими кислотами. Указанные соли включают такие соли, которые образованы с помощью хлористого водорода, бромистого водорода, метансульфокислоты, гидроксиэтансульфокислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, малеиновой кислоты, бензолсульфокислоты, толуолсульфокислоты и различных других кислот (например, нитраты, фосфаты, бораты, тартраты, цитраты, сукцинаты, бензоаты, аскорбаты, салицилаты и тому подобное). Такие соли образуются при взаимодействии соединений, имеющих формулы с I по IV, с эквивалентным количеством кислоты в среде, в которой соль выпадает в осадок или в водной среде, с последующим упариванием.

Кроме того, цвиттерионы ("внутренние соли ") могут быть также образованы и они включаются в определение соли, используемое в описании.

Пролекарства и сольваты соединений, имеющих формулы с I по IV, также включены в изобретение. Определение пролекарство, как оно использовано в описании, подразумевает соединение, которое при введении его пациенту, претерпевает химическое превращение путем метаболических или химических процессов с образованием соединений, имеющих формулы с I по IV, их солей и/или сольватов. Например, соединения формул с I по IV могут образовать молекулу сложного эфира карбоновой кислоты. Сложные эфиры карбоновых кислот обычно образуются путем этерификации любых функциональных групп карбоновой кислоты, находящихся на раскрытой(ых) кольцевой(ых) структуре(ах). Предпочтительными сольватами соединений, имеющих формулы с I по IV, являются гидраты.

Различные формы пролекарств хорошо известны из уровня техники. Примеры таких пролекарственных производных раскрыты в следующих ссылках:

a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard (editor), Elsevier (1985);

b) Methods in Enzymology, K. Widder et al. (еДиtors). Academic Press, Vol. 42, 309-396 (1985);

c) A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen и H.Bundgaard (eДиtors), Chapter 5, "Design и Application of Prodrugs," 113-191(1991);

d) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

e) H.Bundgaard, J. of Pharm. Sciences, 77, 285 (1988) и

f) N.Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).

Соединения по изобретению могут существовать в виде различных оптических, геометрических и стереоизомеров. Поскольку соединения, представленные в описании, определены для одной оптической ориентации, подразумевается, что все изомеры и их смеси включаются в настоящее изобретение.

Применение и использование

Соединения по изобретению являются стабилизирующими агентами для микроканальцев. Таким образом, они пригодны для лечения разнообразных раковых образований и других, связанных с пролиферацией, заболеваний, включая, но, не ограничиваясь, следующими:

карциному, включая карциному мочевого пузыря, груди, толстой кишки, почки, печени, легкого, яичника, поджелудочной железы, желудка, шеи, щитовидной железы и кожи; включая сквамозную клеточную карциному;

гемопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, острую лимфобластную лейкемию, В-клеточную саркому, Т-клеточную саркому, (Hodgkins) лимфому Ходгкинса, нелимфому Ходгкинса, волосяную лимфому клетки и лимфому Беркитта;

гемопоэтические спинно-мозговые опухоли, включая острые и хронические миелопоэзные лейкемии и промиелоцитную лейкемию;

опухоли мезенхимного происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому;

другие опухоли, включая меланому, семиному, тетратокарциному, нейробластому и глиому;

опухоли центральной и периферийной нервной системы, включая астроцитому, нейробластомы, глиомы и невриному;

опухоли мезенхимного происхождения, включая фибросаркому, рабдомиосаркому, и остеогенной саркомы;

другие опухоли, включая меланому, ксенодермальный хроматобласт, кератоакантому, семиному, фолликулярную опухоль щитовидной железы и тератокарциному.

Соединения по настоящему изобретению также ингибируют развитие кровеносных сосудов, таким образом, воздействуя на рост опухолей и обеспечивая лечение опухолей и связанных с опухолями заболеваний. Такие антиангиогензивные свойства соединений, имеющих формулы с I по IV, будут также полезны при лечении других заболеваний, отвечающих на действие антиангиогензивных средств, включая, но не ограничиваясь этим, некоторые формы слепоты, связанной с сетчаточной васкуляризацией, артрит, особенно воспалительный артрит, многократный склероз, рестинозис и псориаз.

Соединения по изобретению стимулируют или ингибируют апоптоз, физиологический процесс смерти клетки, критический для нормального развития и гомеостаза.

Изменение путей апоптоза вносит вклад в патогенез различных заболеваний человека. Соединения, имеющие формулы с I по IV, как модуляторы апоптоза, будут полезны при лечении разнообразных заболеваний человека с отклонениями в апоптозе, включая, но не ограничиваясь, раковые и предраковые повреждения, иммуннозависимые болезни, вирусные инфекции, перерождение скелетно-мускульной системы и почечные заболевания.

Соединения по изобретению могут также использоваться для лечения других болезней, отличных от раковых или пролиферативных. Такие заболевания включают, но не ограничиваются, вирусными инфекциями типа вируса герпеса, покс-вируса, вируса Эпштейн-Барра, вируса Синдбиса и аденовируса; аутоиммунными болезнями типа системной волчанки, эритомитоза, иммунного гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных болезней кишки и аутоиммунного сахарного диабета;

нейродегенеративные болезни типа болезни Альцгеймера, ВИЧ-связанной деменции, Болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза, пигментозного ретинита, спинно-мышечной атрофии и церебрального вырождения; СПИДа;

лейкоцитоз костного мозга; апластическую анемию; ишемическое повреждение, связанное с инфарктом миокарда; реперфузионное повреждение; рестеноз; аритмию;

атеросклероз; вызываемые токсином или спиртом болезни печени; гематологические болезни типа хронической анемии и апластической анемии; дегенеративные болезни скелетно-мышечной системы типа остеопороза и артрита; аспирин-чувствительный риносинусит; муковисцедоз; многократный склероз; почечные болезни; раковая боль.

Настоящее изобретение таким образом предусматривает способ лечения пациента, предпочтительно млекопитающих животных и в особенности людей, нуждающихся в лечении любого из вышеупомянутых заболеваний, особенно раковых или других пролиферативных заболеваний, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, по крайней мере одного соединения, имеющего формулу с I по IV, взятого в количестве, эффективном для лечения. Другие терапевтические средства, такие как те, что описаны ниже, могут использоваться вместе с предлагаемыми соединениями в предлагаемом способе. В способе по настоящему изобретению такое другое терапевтическое средство(а) может вводиться до, одновременно с или после введения соединения(й) по изобретению.

Эффективное количество соединения по изобретению может быть определено специалистом в данной области и включает примерные дозировочные количества для человека, составляющие приблизительно от 0,05 до 200 мг/кг/день, которые могут вводиться в виде одноразовой дозы или в виде отдельных раздельных доз, количество которых составляет от 1 до 4 раз в день. Предпочтительно соединения вводят в дозировке менее чем 100 мг/кг/день, одной дозой или в виде разделенных доз, от 2 до 4. Понятно, что определенный дозировочный уровень и частота дозировок для любого конкретного пациента может быть изменена и будет зависеть от разнообразных факторов, включая активность конкретного соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, рода, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента, способа и времени введения, степени выделения, комбинации лекарственных средств и серьезности конкретного заболевания. Предпочтительными пациентами для лечения являются животные, наиболее предпочтителен род млекопитающих, таких как человек и домашние животные типа собак, кошек и т.п., подверженные вышеупомянутым болезням.

Существующее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, включающую по крайней мере одно из соединений, имеющих формулы с I по IV, способное к лечению раковых и других пролиферативных заболеваний, взятое в эффективном для этого количестве, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Композиции по настоящему изобретению могут содержать другие терапевтические агенты, как описано ниже, и могут быть составлены, например, с использованием обычных твердых или жидких растворителей или разбавителей, также как фармацевтических добавок такого типа, который соответствует способу желательного введения (например, наполнителей, связующих, консервантов, стабилизаторов, отдушек и т.д.) согласно технологии, известной специалистам в этой области или принятой для фармацевтической практики.

Соединения, имеющие формулы с I по IV, могут быть введены любым подходящим способом, например перорально, в форме таблеток, капсул, гранул или порошков; подъязычно; буккально; парентерально, а именно подкожно, внутривенно, внутримышечно, или надчревным введением, или путем вливания (например, в виде стерильно впрыскиваемых водных или неводных растворов или суспензий); назально, а именно путем ингаляционного распыления; местно, в форме кремов или мази; ректально в форме свеч; в виде дозированных форм, содержащих нетоксичные, фармацевтически приемлемые растворители или разбавители. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут, например, вводиться в форме, подходящей для их немедленного или пролонгированного выделения. Немедленное или пролонгированное выделение может быть достигнуто при помощи подходящих фармацевтических составов, включающих соединения по настоящему изобретению, или, особенно в случае пролонгированного выделения, путем использования устройств, таких как подкожные капиллярные трубки или осмотические насосы. Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться липосомально. Например, активное вещество может быть использовано в составе композиции таблетки, капсулы, раствора или суспензии, содержащей приблизительно от 5 до приблизительно 500 мг на единицу дозировки соединения или смеси соединений, имеющих формулы с I по II, или в случае местного применения (от 0,01 до 5% по массе соединения, имеющего формулу с I по II, при применении от одного до пяти раз в день). Соединения могут быть скомпонованы обычным способом с физиологически приемлемым растворителем или носителем, наполнителем, связующим, консервантом, стабилизатором, отдушкой и т.д., или с носителем для местного нанесения. Соединения, имеющие формулы с I по IV, могут также быть включены в такие композиции, как стерильные растворы или суспензии для парентерального введения. Приблизительно от 0,1 до 500 мг соединения, имеющего формулу с I по IV, может быть скомпоновано с физиологически приемлемым переносчиком-растворителем, носителем, наполнителем, консервантом, связующим, стабилизатором и т.д. в единичной дозе в соответствии с принятой фармацевтической практикой. Количество активного вещества в этих композициях или составах предпочтительно такое, что при этом получается подходящая дозировка в обозначенном диапазоне.

Примеры композиций для перорального приема включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспензирующего агента, метилцеллюлозу для придания вязкости и подсластители или отдушки, известные в этой области; немедленно разлагающиеся таблетки, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния, и/или лактозу, и/или другие наполнители, связующие, загустители, разрыхлители, разбавители и смазки, известные в этой области. Отлитые таблетки, прессованные таблетки или высушенные замораживанием таблетки, представляют собой примеры форм, которые могут быть использованы. Примеры композиций включают те составы, в которых соединения по настоящему изобретению вводят с быстро растворимыми разбавителями, такими как маннитол, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. Также в такие составы могут быть введены высокомолекулярные эксипиенты типа целлюлоз (avicel) или полиэтиленгликолей (PEG). Такие составы могут также включать эксипиент с целью создания адгезии к слизистой оболочке, такой как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натрийкарбоксиметилцеллюлоза (SCMC), сополимер малеинового ангидрида (например, Gantrez), и агенты для контролирования выделения, такие как полиакриловый сополимер (например, Carbopol 934). Смазки, смазочные масла, отдушки, красители и стабилизаторы могут также быть добавлены для простоты изготовления и использования.

Примеры композиций для назального аэрозоля или ингаляции включают физиологические растворы, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, поглотительные промоторы для увеличения биоактивности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, известные в этой области.

Примеры композиций для парентерального введения включают впрыскиваемые растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные, парентерально приемлемые разбавители или растворители типа кремофора, маннитола, 1,3-бутандиола, воды, раствора Рингера, изотонического раствора хлорида натрия или другие подходящие диспергирующие, или смачивающие, или суспедирующие агенты, включая синтетические моно- или диглицериды и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.

Примеры композиций для ректального введения включают свечи, которые могут содержать, например, подходящий нераздражающий наполнитель типа масла какао, синтетических сложных эфиров глицерина или полиэтиленгликолей, которые являются твердыми при обычной температуре, но жидкими и/или растворяются в ректальной полости, с выделением лекарственного средства.

Примеры композиций для местного нанесения включают носители для местного нанесения такие как Plastibase (минеральное масло в виде геля с полиэтиленом). Например, композиции по изобретению могут наноситься местно при лечении бляшек, связанных с псориазом, и в этом случае они могут быть составлены в форме крема или мази.

Соединения по изобретению могут вводиться как сами по себе, так и в комбинации с другим противоопухолевыми и цитотоксическими агентами и лекарствами, полезными при лечении раковых или других пролиферативных болезней. Особенно полезны комбинации противоопухолевых и цитотоксических лекарственных средств, в которых выбранное второе лекарственное средство действует отличным образом или на другой фазе клеточного цикла, например S-фазе, чем соединения, имеющие формулы с I по IV, которые оказывают свое воздействие на G₂-M-фазе. Примеры классов таких противоопухолевых и цитотоксических средств включают, но не ограничивают алкилирующие агенты типа азотсодержащих ипритов, алкилсульфонаты, нитрозомочевины, этиленимины и триазены; антиметаболиты типа фолитных антагонистов, аналогов пурина и аналогов пиримидина; антибиотики типа антрациклинов, блеомицинов, митомицина, дактиномицина и пликамицина; ферменты типа L-аспарагиназы; ингибиторов фарнезил-белковой трансферазы; гормональные агенты типа глюкокортикоидов, эстрогенов/антиэстрогенов, андрогенов/антиандрогенов, прогестины, и лютеинизирующего гормона- высвобождающих гормон антагонистов, октреотид ацетата; микроканальцевые разрушающие агенты типа эктаинасцидинов или их аналоги и производные; микрокапсулярно-стабилизирующие агенты типа паклитаксола (Taxol®), доцетаксола (Taxotere®), и эпотилонов A-F или их аналогов или производных; продукты, выделенные из растений типа винкаалкалоидов, эпиподофиллотоксинов, таксанов; и ингибиторы топоизомеразы; ингибиторы пренилпротеин трансферазы; и разные агенты типа гидроксимочевина, прокарбазин, митотан, гексаметилмеламин, координационные комплексы платины типа цисплатины или карбоплатины; и другие средства, используемые в качестве противоопухолевых и цитотоксических средств как биологические модификаторы реакций, факторы роста; иммуномодуляторы и моноклональные антитела. Соединения по настоящему изобретению могут также использоваться в комбинации с лучевой терапией.

Характерные примеры таких классов противоопухолевых и цитотоксических средств включают, но не ограничивают, мечлоретамина гидрохлорид, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан, ифосфамид, бусулфан, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, тиотепа, дакарбозин, метотрексат, тиогуанин, меркаптопурин, флударабин, пентастатин, кладрибин, цитарабин, фторурацил, доксорубицина гидрохлорид, даунорубицин, идарубицин, блеомицин сульфат, митомицин С, актиномицин D, сафрацины, сатрамицины, хинокарцины, дискодермолидины, винкристин, винбластин, винорелбина тартрат, этопозид, тенипозид, паклитаксол, тамоксифен, эстрамустин, эстрамустин фосфат натрия, флутамид, бусерилин, леупролид, птеридины, динезины, левамисол, афлакон, интерферон, интерлейкины, алдеслейкин, филграстим, саграмостин, ритуксимаб, BCG, третиноин, иринотекан гидрохлорид, бэтаметазон, гемситабин гидрохлорид, альтретамин и топотека, а также их любые аналоги и производные.

Предпочтительные члены этих классов включают, не ограничивая, паклитаксол, цисплатину, карбоплатину, доксорубицин, карминомицин, даунорубицин, аминоптерин, метотрексат, метоптерин, митомицин С, эктейнасцидин 743, порфиромицин, 5-фторурацил, 6-меркаптопурин, гемцитабин, цитозин арабинозид, подофиллотоксин или производные подофиллотоксина типа этопозида, этопозида фосфат или тенипозида, мелфалана, винбластина, винкристина, леуорозидина, виндезина и леурозина.

Примеры противоопухолевых и других цитотоксических агентов включают следующие: производные эпотилона, описанные в патенте Германии №4138042.8; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 и WO 00/00485; ингибиторы циклин-зависимой киназы - в WO 99/24416; ингибиторы пренил-протеиновой трансферты - в WO 97/30992 и WO 98/54966.

Комбинации в соответствии с настоящим изобретением могут также быть составлены или введены совместно с другими терапевтическими средствами, которые отобраны благодаря их исключительной полезности при проведении терапевтического лечения вышеупомянутых заболеваний. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть объединены со средствами, предотвращающими тошноту, аллергию и желудочное раздражение, типа противорвотных средств и H₁ и Н₂ антигистаминных средств.

Вышеупомянутые терапевтические средства, в случае когда их используют в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, могут использоваться в тех количествах, которые приведены в Physicians’ Desk Reference (PDR) или могут быть определены специалистом в этой области.

Общие способы получения

(А) Производные эпотилона, имеющие формулы с I по III

Настоящее изобретение направлено на получение производных эпотилона Ia, Ib, IIа, IIb и III, в которых атомы водорода С-21 метильной группы замещены частично или полностью другими группами с G¹ по G¹¹. R может быть водородом или метилом, P-Q является С, С двойной связью или эпоксидом.

Следующая общая формула демонстрирует остаток эпотилона, включающий -СН=группы по 17 положению (С 17 атом углерода), где формулы Iа, Ib, IIа, IIb и III относятся к соединениям, содержащим указанный остаток эпотилона плюс один из заместителей, показанных в комбинации с обозначениями этих соединений Iа, Ib, IIа, IIb и III.

G¹=Н, галоген, CN, алкил, замещенный алкил;

G²=Н, алкил, замещенный алкил;

G³=О, S, NZ¹

G⁴=Н, алкил, замещенный алкил, OZ², NZ²Z³, Z²C=O, Z⁴SO₂, необязательно замещенный гликозил;

G⁵=галоген, N₃, NCS, SH, CN, NC, N(Z¹)₃ ⁺, гетероарил;

G⁶=Н, алкил, замещенный алкил, СF₃, OZ⁵, SZ⁵, NZ⁵Z⁶;

G⁷=CZ⁷, N;

G⁸=Н, галоген, алкил, замещенный алкил, OZ¹⁰, SZ¹⁰, NZ¹⁰Z¹¹;

G⁹=О, S, -NH-NH-, -N=N-;

G¹⁰=N,CZ¹²;

G¹¹=H₂N, замещенный H₂N, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил;

Z¹=Н, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил;

Z²=Н, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикл;

Z³=Н, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, арил, замещенный арил;

Z⁴=алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикл;

Z⁵=Н, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, арил, замещенный арил;

Z⁶=Н, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил;

Z⁷=Н, галоген, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, OZ⁸, SZ⁸, NZ⁸Z⁹;

Z⁸=Н, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, арил, замещенный арил;

Z⁹=Н, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил;

Z¹⁰=Н, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, арил, замещенный арил;

Z¹¹=Н, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил;

Z¹²=Н, галоген, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил.

Соединения по изобретению могут быть получены из тех соединений и в соответствии с теми общими методиками, которые описаны на схемах с 1 по 8. Все заместители имеют значения, определенные на приведенных схемах или приведенные ранее.

Исходя из незащищенного 3,7-гидрокси или, например, TMS-защищенных эпотилонов А-С (1), 21-гидроксиэпотилоны (4) могут быть синтезированы из N-оксидов (2), получение которых описано в WO 98/38192 и включено в данную схему как часть цепочки (схема 1). N-Оксиды (2) взаимодействуют с галогенангидридами кислот и основаниями, предпочтительно галогенангидридами п-толуолсульфокислоты и 2,6-лутидином, с образованием 21-галогенэпотилонов (3). Дезоксигенирование эпоксидов (4) в соответствии с известными методиками приводит к 21-гидроксиэпотилонам С и D (5).

Альтерна