Бициклические агонисты вазопрессина

Бициклические агонисты вазопрессина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к классу новых химических веществ, которые действуют как агонисты пептидного гормона вазопрессина. Они снижают выработку мочи почками и, таким образом, могут быть использованы при лечении определенных заболеваний человека, характеризующихся полиурией. Они также могут быть использованы для лечения недержания мочи и при заболеваниях, связанных с нарушениями свертываемости крови.

Предпосылки изобретения

Вазопрессин является пептидным гормоном, секретируемым задним гипофизом. Он действует на почки, усиливая задержку воды и, таким образом, снижая выработку мочи. Поэтому вазопрессин известен иначе как «антидиуретический гормон». Он также воздействует на гладкие мышцы сосудов, вызывая гипертензивный эффект. Клеточные рецепторы, которые опосредуют эти два воздействия, были охарактеризованы, и было показано, что они разные. Антидиуретическое действие опосредуется рецептором вазопрессина типа 2, обычно называемым V₂ рецептором. Агенты, которые могут взаимодействовать с V₂ рецептором и активировать его таким же образом, как вазопрессин, называются агонистами V₂ рецептора (или просто V₂ агонистами). Такие агенты будут обладать антидиуретическим действием. Если эти агенты селективно взаимодействуют с V₂ рецептором и не взаимодействуют с другими подтипами рецептора вазопрессина, то они не будут обладать гипертензивным действием вазопрессина. Это могло бы быть важным при рассмотрении безопасности и делает эти агенты привлекательными для лечения патологических состояний человека, характеризующихся полиурией (под которой здесь понимается чрезмерное образование мочи).

Действительно, такое вещество уже применяется при лечении людей. Десмопрессин (другое название [1-дезамино, D-Аrg⁸]вазопрессин, Minirin™, DDAVP™) представляет собой пептидный аналог вазопрессина, который является селективным агонистом V₂ рецептора. Его используют при лечении несахарного диабета центрального генеза, возникающего в результате недостаточной секреции вазопрессина. Он также используется для лечения ночного энуреза и может также использоваться для лечения никтурии. Однако десмопрессин не является идеальным во всех отношениях средством. Даже наилучший на настоящее время синтез агента занимает много времени, и десмопрессин не поддается очистке наиболее удобным способом, таким как кристаллизация. Поэтому десмопрессин относительно дорогой. Он имеет очень низкую биодоступность при пероральном приеме и этот параметр несколько непостоянен.

Таким образом, существует потребность в избирательном агонисте V₂ рецептора вазопрессина, который можно легко получать и очищать и который имеет высокую и прогнозируемую биодоступность при пероральном приеме. Такие свойства наиболее вероятны при получении непептидного соединения. Эти заключения привели другие исследовательские группы к изучению непептидных V₂ агонистов вазопрессина, и полученные ими результаты описаны, например, в международных патентных заявках WO 97/22591, WO 99/06403, WO 99/06409, WO 00/46224, WO 00/46225, WO 00/46227 и WO 00/46228. Соединения, описанные в этих документах, однако, нельзя считать идеальными. В частности, они имеют слабую биодоступность при пероральном приеме, вероятно, из-за своей плохой растворимости в воде. Настоящее изобретение относится к соединениям с улучшенной растворимостью и биодоступностью.

Помимо антидиуретического действия десмопрессин используется для увеличения концентрации в крови коагуляционных белков, известных как фактор VIII и фактор фон Виллебранда. В клиническом аспекте этот факт делает десмопрессин полезным при лечении гемофилии А и болезни фон Виллебранда. Подобным образом можно было бы использовать непептидные агонисты по настоящему изобретению.

Краткое описание изобретения

Как описано здесь, настоящее изобретение относится к группе соединений, которые являются непептидными агонистами вазопрессина и которые селективны в отношении подтипа V₂ рецептора вазопрессина. Соединения описываются общей формулой 1

где V представляет собой ковалентную связь или NH,

Х выбран из СН₂, О и N-алкила,

Z представляет собой S или -СН=СН-,

R¹ и R² независимо выбраны из Н, F, Cl, Вr и алкила,

R³ выбран из ОН, O-алкила и NR⁴R⁵,

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляют собой Н или алкил или оба представляют собой -(CH₂)_q-,

р равно 0, 1, 2, 3 или 4 и

q равно 4 или 5.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим агонисты вазопрессина, которые, в частности, могут использоваться при лечении несахарного диабета центрального генеза, ночного энуреза и никтурии.

Описание изобретения

Настоящее изобретение включает производные N-ацилтетрагидроазепина, определенные общей формулой 1

В этой формуле V представляет собой NH-группу или ковалентную связь. Х представляет особой метиленовую группу (-СН₂-), атом кислорода (О) или N-алкил. Z представляет собой атом серы (S) или группу -СН=СН-.

R¹ и R² каждый, независимо выбран из Н, F, Сl, Вr и алкильных групп.

R³ выбран из ОН, O-алкила и NR⁴ R⁵.

R⁴ и R⁵ каждый независимо выбран из Н и алкильных групп. Альтернативно, оба могут представлять -(CH₂)_q-, где q равно 4 или 5, таким образом, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они могут образовывать пирролидиновое или пиперидиновое кольцо.

Целое число р может принимать значение 0, 1, 2, 3 и 4. Когда р равно 0, ковалентная связь находится между V и группой COR³. Когда р равно 0 и V представляет собой ковалентную связь, тогда одинарная ковалентная связь находится между двумя карбонильными группами.

Как используется здесь, «алкил» включает насыщенные углеводородные остатки, линейные или разветвленные, содержащие вплоть до шести углеродных атомов, такие как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, неопентил и н-гексил.

Некоторые соединения общей формулы 1 способны образовывать соли с кислотами или основаниями. Например, соединения, содержащие основной атом азота, могут образовывать соли добавления кислот с минеральными и органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, лимонная кислота и бензойная кислота. Соединения, содержащие кислотные группы, могут образовывать соли с основаниями. Примеры таких солей включают соли натрия, калия, кальция, триэтиламмония и тетраэтиламмония. Кроме того, соединения, которые имеют как кислотные, так и основные группы, могут образовывать внутренние соли (цвиттерионы). Если эти соли являются фармацевтически приемлемыми, они включены в объем изобретения.

В предпочтительном воплощении изобретения группа Z представляет собой -СН=СН-.

В другом предпочтительном воплощении изобретения Z является S.

В другом предпочтительном воплощении изобретения Х представляет собой метиленовую группу СН₂.

В другом предпочтительном воплощении изобретения R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой метильную группу или атом хлора.

В другом предпочтительном воплощении изобретения R¹ представляет собой метильную группу или атом хлора и R² представляет собой атом водорода.

В другом предпочтительном воплощении изобретения R³ представляет собой O-алкил.

В особенно предпочтительных соединениях в пределах изобретения объединены возможности этих предпочтительных воплощений.

Отдельные предпочтительные соединения в объеме изобретения включают (но не ограничиваются ими) следующие соединения:

1-(4-[N-(4-метокси-4-оксобутаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин,

1-(4-[N-(2-метокси-2-оксоэтаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин,

1-(4-[N-(2-гидрокси-2-оксоэтаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин,

1-(4-[N-(5-метокси-5-оксопентаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин,

1-(4-[N-(2-этокси-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин,

1-(4-[N-(2-гидрокси-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин,

1-(3-метил-4-[N-(2-метиламино-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин,

1-(4-[N-(2-диметиламино-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин,

1-(4-[N-(2-метокси-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин,

1-(4-[N-(2-амино-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин,

4-(3-хлор-4-[N-(4-метокси-4-оксобутаноил)аминометил]бензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепин,

5-(4-[N-(4-метокси-4-оксобутаноил)аминометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин,

1-(4-[N-(2-этокси-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин,

1-(4-[N-(3-метокси-3-оксопропаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин,

1-(4-[N-(3-этокси-3-оксопропаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин,

1-(4-[N-(3-гидрокси-3-оксопропаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин,

1-(4-[N-(4-гидрокси-4-оксобутаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин,

1-(4-[N-(5-гидрокси-5-оксопентаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин,

1-(4-[N-(3-метокси-3-оксопропаноил)аминометил]-2-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин,

1-(4-[N-(N'-этоксикарбонилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин,

1-(4-[N-(2-этокси-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-2-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин,

1-(4-[N-(2-изопропокси-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин,

1-(4-[N-(2-трет-бутокси-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин,

1-(3-хлор-4-[N-(2-диметиламино-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин,

1-(3-метил-4-[N-(2-(1-пипередино)-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин,

1-(3-метил-4-[N-(2-(1-пирролидино)-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]бензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин,

1-(4-[N-(3-этокси-3-оксопропилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин и

1-(4-[N-(3-гидрокси-3-оксопропилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, широко известными в данной области. Соединения общей формулы 1 можно рассматривать как состоящие из трех связанных фрагментов (А-С).

Три фрагмента обычно получают отдельно и затем на поздних стадиях синтеза объединяют. Отдельные случаи различных групп (особенно R³ и X) могут быть несовместимы с таким объединением и поэтому нуждаются в использовании защитной группы. Использование защитных групп широко известно в данной области (смотри, например, «Protective Groups in Organic Synthesis», T.W.Greene, Wiley-Interscience, 1981). Конкретными группами, для которых может требоваться защита, являются амины (защищенные в виде амидов или карбаматов) и карбоновые кислоты (защищенные в виде сложных эфиров). Для целей настоящего исследования допускается, что такие защитные группы, если требуются, имеются.

Фрагменты А, В и С могут быть объединены в соответствии с двумя стратегиями получения соединений формулы 1. Во-первых, фрагменты А и В связываются с получением фрагмента, соответствующего АВ, который затем объединяют с фрагментом С. Во-вторых, фрагменты В и С связываются с получением фрагмента, соответствующего ВС, который затем объединяют с фрагментом А. Химизм конденсации фрагмента А с В и конденсации фрагмента В с фрагментом С одинаковый, независимо от стратегии.

Образование фрагмента АВ

Природа реакции, образующей связь А-В, зависит от вида V.

V=ковалентная связь

Здесь {А} и {В} представляют собой часть структур фрагментов А и В соответственно. Образование амидов путем взаимодействия хлорангидридов кислот с первичными аминами широко известно. Обычно амин и хлорангидрид кислоты смешивают в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин.

V=NH

Образование мочевин путем взаимодействия изоцианата и первичного амина широко известно. Обычно амин и изоцианат смешивают в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид. Присутствие третичного амина, такого как триэтиламин, может быть полезным, но обычно не обязательно.

Образование фрагмента ВС

Образование амидной связи между фрагментами В и С может наиболее легко достигнуто путем взаимодействия хлорангидрида кислоты, соответствующего фрагменту В, со вторичным амином, который является частью азепинового кольца фрагмента С. Реакцию проводят в апротонном растворителе в присутствии основания третичного амина. В зависимости от конкретной природы двух фрагментов для достижения удовлетворительного выхода продукта для проведения реакции может потребоваться больше или меньше времени. Альтернативно, карбоновая кислота, соответствующая фрагменту В, может быть конденсирована с азепином, с использованием одного из множества реагентов, известных в данной области, для осуществления такой реакции образования амидной связи.

В целом, для синтеза соединений по настоящему изобретению требуются следующие промежуточные соединения.

Хлорангидриды кислот широко известны. Многие являются коммерчески доступными или описаны в литературе. Если необходимый хлорангидрид кислоты является неизвестным соединением, его обычно получают одностадийной реакцией из соответствующей карбоновой кислоты. Изоцианаты также широко известны. Обычно, они могут быть получены из соответствующего первичного амина взаимодействием с фосгеном или эквивалентным реагентом.

ii) Для фрагмента В

Поскольку первичный амин и хлорангидридные группы несовместимы, они должны быть получены отдельно и защищены. Хлорангидрид кислоты может быть получен из соответствующей карбоновой кислоты, которую легко защитить в виде метилового эфира. Первичный амин может быть получен из соответствующего нитрила (восстановлением) или спирта (путем замещения нуклеофильным азотом). Наилучший способ будет зависеть от природы заместителей R¹ и R².

iii) Для фрагмента С

Конденсированные азепины такого типа получают в соответствии со способами, описанными в литературе.

Настоящее изобретение, кроме того, включает фармацевтические композиции, которые включают в себя по крайней мере одно соединение в соответствии со следующим описанием в качестве активной составляющей. Композиция также может включать второй фармакологический агент, такой как спазмолитик или блокатор калиевых каналов, эти агенты известны в настоящей области как улучшающие функцию мочевого пузыря. Предпочтительно композиция содержит только один активный компонент. Композиция включает эксципиенты, выбранные из связывающих агентов, агентов, увеличивающих объем, диспергирующих агентов, растворителей, стабилизирующих агентов и тому подобное, такие эксципиенты в основном хорошо известны в данной области.

Использованные эксципиенты будут зависеть от преполагаемой природы препарата, которая, в свою очередь, зависит он преполагаемого пути введения.

Введение может быть пероральным, через слизистую (сублингвально, буккально, интраназально, вагинально и ректально), трансдермальным или путем инъекции (подкожно, внутримышечно и внутривенно). Пероральное введение обычно является предпочтительным. Для пероального введения препарат может быть в виде таблетки или капсулы. Другие препараты включают сухие порошки, растворы, суспензии, суппозитории и тому подобное.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или регуляции некоторых физиологических дисфункций у человека. Этот способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит в качестве активного компонента соединение, описанное выше. Действие соединений снижает мочевыведение, и таким образом способ по изобретению может использоваться при всех состояниях, при которых повышение мочевыведения является сопутствующим фактором. Соединения также увеличивают продукцию коагуляционных белков крови, известных как фактор VIII и фактор фон Виллебранда, и таким образом может быть осуществлено лечение расстройств, связанных с нарушением свертываемости крови.

В предпочтительном воплощении состоянием, подвергаемым лечению, является несахарный диабет. Это состояние, вызванное неспособностью организма продуцировать и секретировать физиологически активный вазопрессин, в результате реабсорбция воды значительно снижается и образуются большие объемы мочи.

В другом предпочтительном воплощении состоянием для лечения является ночной энурез. Он определяется как освобождение мочевого пузыря индивидуумом в процессе сна. Этому состоянию в большей степени подвержены дети, и этиология связана с большим количеством факторов.

В другом предпочтительном воплощении состоянием для лечения является никтурия. Оно определяется как продукция достаточного количества мочи ночью, требуемого для того, чтобы индивид проснулся и опорожнил свой мочевой пузырь. Опять, это состояние может быть результатом множества факторов.

В другом предпочтительном воплощении состоянием для лечения является недержание мочи. Это состояние характеризуется, в частности, снижением вместимости мочевого пузыря и, таким образом, контроля, что приводит к непреднамеренному мочеиспусканию, если мочевой пузырь часто не опорожнять. Моченедержание делится на два состояния, моченедержание связанное со стрессом и принудительное недержание. Полагают, что включается множество этиологических факторов. Лечение согласно изобретению особенно полезно для отсрочки необходимости освобождать мочевой пузырь («задержка мочи»), чтобы позволяет субъекту с недержанием мочи находится сухим несколько часов (например, до четырех часов). Такая задержка мочи может быть полезна для людей с недержанием, например для людей, вынужденных находиться на собрании в течение длительного времени.

В другом предпочтительном воплощении состоянием, которое подвергают лечению, является гемофилия А или болезнь фон Виллебранда. Эти состояния, при которых снижается синтез фактора VIII или фактора фон Виллебранда и индивидуум страдает от длительных кровотечений.

В другом предпочтительном воплощении композицию вводят перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическую хирургию), чтобы увеличить свертываемость крови и, таким образом снизить потерю крови в процессе оперативного вмешательства.

Введение композиций по настоящему изобретению обычно осуществляют под контролем лечащего врача. Лечащий врач определяет количество вводимой композиции и график приема, принимаяя во внимание физическое состояние пациента и цели терапии. Для взрослого пациента с несахарным диабетом обычная доза может составлять от 50 мг до 1 г активного соединения в день, приниматься в виде одной таблетки или до четырех таблеток в течение дня. Для путей введения иных, чем пероральный, количество соединения может быть снижено, так как не пероральные пути введения имеют большую эффективность в отношении доставки терапевтических агентов в систему кровообращения. Для лечения гемофилии А и болезни фон Виллебранда количество соединения может требоваться больше, чем при лечении несахарного диабета.

Предшествующее общее описание теперь будет дополнительно проиллюстрировано рядом неограничивающих примеров.

ПРИМЕРЫ

Аббревиатуры

Были использованы следующие аббревиатуры:

AIBN	Азо-бис-(изобутиронитрил)
ВОС	трет-Бутилоксикарбонил
(ВОС)2О	Ди-трет-бутилдикарбонат
ДИЭА	Диизопропилэтиламин
ДМФ	Диметилформамид
EtOAc	Этилацетат
IPA	Изопропанол
M.S.	Масс-спектрометрия
NBS	N-Бромсукцинимид
ЯМР	Спектрометрия ядерного магнитного резонанса
Петр. эфир	петролийный эфир, фракция кипит при 60-80°С
PуВrоР®	Бром-трис-(пирролидино)фосфонийгексафторфосфат
ТГФ	Тетрагидрофуран
WSCDI	Водорастворимый карбодиимид

Получение промежуточных веществ

Реагенты, соответствующие фрагменту А и С, были коммерчески доступны или были получены в соответствии с опубликованными способами, за исключением описанных в специальных примерах.

Регенты, соответствующие фрагменту В, были получены, как описано ниже.

Пример А

4-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)-3-хлорбензойная кислота

А1. Метил-4-бромметил-3-хлорбензоат

К раствору метил-3-хлор-4-метилбензоата (5,0 г, 27,1 ммоль) в четыреххлористом углероде (50 мл) добавляли NBS (5,8 г, 32,0 ммоль) и AIBN (0,442 г, 2,70 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали в вакууме. Осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент EtOAc:петр.эфир 0:100-5:95); выход 5,96 г (84%).

А2. 4-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)-3-хлорбензойная кислота

К насыщенному раствору аммония в этаноле (170 мл) добавляли метил-4-бромметил-3-хлорбензоат из примера А1 (5,5 г, 20,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Осадок обрабатывали диэтиловым эфиром и полученные белые кристаллы отфильтровывали и промывали еще раз диэтиловым эфиром. К раствору этого твердого вещества в воде (100 мл) добавляли растворы (ВОС)₂O (5,0 г, 23,0 ммоль) в диоксане (100 мл) и гидроксида натрия (1,86 г, 46,0 ммоль) в воде (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрировали в вакууме. Водный остаток подкисляли лимонной кислотой и экстрагировали хлороформом/IPA. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением белого твердого продукта; выход 2,8 г (67%).

Пример В

4-Циано-3-метилбензойная кислота

В раствор 4-бром-2-метилбензонитрила (2,0 г, 10,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С в атмосфере азота по каплям добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития (4,48 мл, 11,2 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем выливали на твердый диоксид углерода (5 г) в ТГФ (50 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3 раза). Водный слой подкисляли добавлением концентрированной НСl и экстрагировали хлороформом (3 раза). Объединенные хлороформные экстракты промывали водой, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением белого твердого продукта; выход 1,2 г (73%).

Пример С

4-Циано-2-метилбензойная кислота

4-Бром-3-метилбензонитрил (2,0 г, 10,2 ммоль) подвергали взаимодействию по способу примера В с получением желтого твердого продукта, который обрабатывали гексаном и отфильтровывали; выход 0,96 г (59%).

Пример D

4-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)-2-фторбензойная кислота

D1. 2-Фтор-4-метилбензойная кислота

4-Бром-3-фтортолуол (8,33 г, 44,07 ммоль) подвергали взаимодействию в соответствии со способом примера В с получением белого твердого продукта; 4,89 г (72%).

D2. Метил 2-фтор-4-метилбензоат

К раствору 2-фтор-4-метилбензойной кислоты по примеру D1 (6,04 г, 39,18 ммоль) в толуоле (80 мл) добавляли тионилхлорид (6,5 мл, 89,11 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охлаждали и концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли метанол (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в дихлорметане (100 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением желто-коричневого твердого продукта; выход 5,07 г (77%).

D3. Метил 4-бромметил-2-фторбензоат

Метил 2-фтор-4-метилбензоат по примеру D2 (5,07 г, 30,16 ммоль) подвергали взаимодействию в соответствии со способом примера А1. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент EtOAc:пет.эфир 20:80); выход 5,9 г (80%).

D4. 4-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)-2-фторбензойная кислота

Метил 4-бромметил-2-фторбензоат по примеру D3 (5,9 г, 24,13 ммоль) подвергали взаимодействию в соответствии со способом примера А2. Продукт перекристаллизовывали из диоксана/петр.эфира с получением белых кристаллов; выход 2,46 г (38%).

Реагенты, соответствующие фрагментам А, В и С, объединяли с получением специальных примеров, описанных ниже.

Пример 1

1-(4-[N-(4-Метокси-4-оксобутаноиламинометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин

1А. 1-(4-Циано-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин

К раствору 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепина (0,80 г, 5,44 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли 4-циано-3-метилбензойную кислоту по примеру В (0,96 г, 5,95 ммоль), триэтиламин (0,76 г, 5,44 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (0,66 г, 5,44 ммоль) и WSCDI (2,17 г, 10,88 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждали и упаривали в вакууме. Осадок распределяли между EtOAc и 1 М KHSO₄. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над МgSO₄ и концентрировали в вакууме. Осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент EtOAc:пет.эфир 30:70); выход 1,10 г (70%).

1В. Гидрохлорид 1-(4-[аминометил-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепина

К дегазированному раствору цианобензоилбензазепина по примеру 1А (1,10 г, 3,79 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,98 мл, 11,3 ммоль) и 10% палладий на угле (0,80 г). В смесь барботировали газообразный водород в течение 5 часов при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрацией через прокладку из целлита и фильтрат упаривали в вакууме с получением продукта в виде соли НСl; выход 1,23 г (98%).

1С. 1-(4-[N-(4-Метокси-4-оксобутаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин

К раствору амина по примеру 1В (0,10 г, 0,30 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,061 мл, 0,90 ммоль) и 3-карбометоксипропионилхлорид (0,046 г, 0,90 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и затем промывали 1 М KHSO₄ (3 раза), водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением белого твердого продукта; выход 0,10 г (81%).

¹H-ЯМР: δ 1,40-1,60 (1Н, м), 1,84-2,20 (3Н, м), 2,15 (3Н, с), 2,40-2,54 (2Н, м), 2,58-2,92 (4Н, м), 2,94-3,10 (1Н, м), 3,65 (3Н, с), 4,30 (2Н, д, J=5,6 Гц), 4,99 (1Н, д, J=12,6 Гц), 5,90 (1Н, с), 6,62 (1Н, д, J=7,9 Гц), 6,78-6,96 (3Н, м), 7,00-7,16 (2Н, м), 7,21 (1Н, м) м.д.

M.S.: подсчитано m/е=408; найдено [М+Н]⁺=409.

Пример 2

1-(4-[N-(2-Метокси-2-оксоэтаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин

Гидрохлорид амина по примеру 1В (0,10 г, 0,30 ммоль) подвергали взаимодействию с метилоксалилхлоридом (0,037 г, 0,30 ммоль) в соответствии со способом по примеру 1С с получением белого твердого продукта; выход 0,085 г (76%).

¹H-ЯМР: δ 1,48-1,70 (1Н, м), 1,96-2,16 (3Н, м), 2,26 (3Н, с), 2,78-3,18 (3Н, м), 3,98 (3Н, с), 4,50 (2Н, д, J=6,8 Гц), 5,08 (1Н, д, J=12,7 Гц), 6,72 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,88-7,06 (3Н, м), 7,18 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,22-7,36 (2Н, м) м.д.

M.S.: подсчитано m/е=380; найдено [М+Н]⁺=381.

Пример 3

1-(4-[N-(2-Гидрокси-2-оксоэтаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин

К раствору метилового эфира по примеру 2 (0,045 г, 0,118 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,010 г, 0,23 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, подкисляли до рН 1 путем добавления 1 М НСl и экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением белого твердого продукта; выход 0,034 г (76%).

¹H-ЯМР: δ 1,40-1,62 (1Н, м), 1,84-2,24 (3Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,70-3,10 (3Н, м), 4,40 (2Н, д, J=5,9 Гц), 4,99 (1Н, д, J=12,9 Гц), 6,63 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,80-6,98 (3Н, м), 7,02-7,28 (3Н, м), 7,38 (1Н, ушир. с) м.д.

M.S.: подсчитано m/е=366; найдено [М+Н]⁺=367.

Пример 4

1-(4-[N-(5-Метокси-5-оксопентаноил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин

Гидрохлорид амина по примеру 1В (0,10 г, 0,30 ммоль) подвергали взаимодействию с метил-4-(хлороформил)бутиратом (0,050 г, 0,30 ммоль) в соответствии со способом по примеру 1С с получением белого твердого продукта; выход 0,061 г (48%).

¹H-ЯМР: δ 1,42-1,62 (1Н, м), 1,84-2,28 (8Н, м), 2,30-2,50 (4Н, м), 2,70-2,94 (1Н, м), 2,96-3,12 (1Н, м), 3,65 (3Н, с), 4,31 (2Н, д, J=5,3 Гц), 4,99 (1Н, д, J=13,9 Гц), 5,75 (1Н, ушир. с), 6,63 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,78-6,98 (3Н, м), 7,02-7,16 (2Н, м), 7,21 (1Н, д, J=6,6 Гц) м.д.

M.S.: подсчитано m/е=422; найдено [М+Н]⁺=423.

Пример 5

1-(4-[N-(2-Этокси-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин

К раствору амина по примеру 1В (0,10 г, 0,30 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,061 мл, 0,90 ммоль) и этилизоцианатацетат (0,059 г, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем промывали 1 М КНSO₄ (3 раза), водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением белого твердого продукта; выход 0,10 г (81%).

¹H-ЯМР: δ 1,18 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,38-1,55 (1Н, м), 1,80-2,10 (3Н, м), 1,95 (3Н, с), 2,60-2,98 (3Н, м), 3,84 (2Н, с), 4,04 (2Н, с), 4,07 (2Н, кв, J=7,3 Гц), 4,78-4,92 (1Н, м), 5,73 (2Н, ушир. с), 6,50 (1Н, д, J=7,3 Гц), 6,63-6,97 (5Н, м), 7,11 (1Н, д, J=7,3 Гц) м.д.

M.S.: подсчитано m/e=423; найдено [М+Н]⁺=424.

Пример 6

1-(4-[N-(Карбоксиметилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин

К раствору этилового эфира по примеру 5 (0,050 г, 0,10 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,020 г, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме и осадок разбавляли водой, затем промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли до рН 1 с помощью 1 М НСl и экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением белого твердого продукта; выход 0,046 г (99%).

¹H-ЯМР: δ 1,30-1,50 (1Н, м), 1,75-2,05 (3Н, м), 1,94 (3Н, с), 2,60-2,98 (3Н, м), 3,59 (2Н, ушир. с), 4,01 (2Н, ушир. с), 4,80-4,85 (1Н, м), 6,05 (2Н, ушир. с), 6,53 (1Н, д, J=7,2 Гц), 6,75-6,99 (5Н, м), 7,11 (1Н, д, J=7,2 Гц) м.д.

M.S.: подсчитано m/е=395; найдено [М+Н]⁺=396.

Пример 7

1-(4-[N-(2-Метиламино-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин

К раствору карбоновой кислоты по примеру 6 (0,10 г, 0,25 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли DIEA (0,221 мл, 1,26 ммоль) и (0,129 г, 0,278 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и затем добавляли гидрохлорид метиламина (0,085 г, 1,26 ммоль). Перемешивание продолжали еще 3 ч. Смесь затем промывали 1 М KHSO₄ (3 раза), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 раза) и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент дихлорметан:метанол 96:4) с получением белого твердого продукта; выход 0,018 г (17%).

¹H-ЯМР: δ 1,40-1,60 (1Н, м), 1,80-2,00 (2Н, м), 2,00-2,20 (3Н, с), 2,60 (3Н, д, J=4,0 Гц), 2,65-3,05 (3Н, м), 3,60 (2Н, д, J=4,0 Гц), 4,15 (2Н, д, J=4,0 Гц), 4,98-5,00 (1Н, м), 6,10-6,30 (2Н, м), 6,60 (1Н, д, J=8,0 Гц), 6,70-7,20 (8Н, м) м.д.

M.S.: подсчитано m/е=408; найдено [М+Н]⁺=409.

Пример 8

1-(4-[N-(2-Диметиламино-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин

Карбоновую кислоту по примеру 6 (0,07 г, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с диметиламингидрохлоридом (0,072 г, 0,88 ммоль) в соответствии со способом примера 7. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент хлороформ:метанол:уксусная кислота 98:1:1) с получением белого твердого продукта; выход 0,08 г (11%).

¹H-ЯМР: δ 1,39-1,50 (1Н, м), 1,86-2,10 (3Н, м), 2,07 (3Н, с), 2,57 (3Н, с), 2,60-3,00 (3Н, м), 2,85 (3Н, с), 3,95 (2Н, д, J=4,0 Гц), 4,16 (2Н, д, J=5,6 Гц), 4,90-5,00 (1Н, м), 5,74 (1Н, ушир. с), 6,11 (1Н, ушир. с), 6,54 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,78-7,18 (6Н, м) м.д.

M.S.: подсчитано m/е=422; найдено [М+Н]⁺=423.

Пример 9

1-(4-[N-(2-Метокси-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин

К раствору карбоновой кислоты по примеру 6 (0,080 г, 0,20 ммоль) в атмосфере азота в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляли ДМФ (20 мл) и оксалилхлорид (31 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при от 0°С до комнатной температуры в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в метаноле (4 мл) и дихлорметане (16 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь затем промывали 1 М KHSO₄ (3 раза), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 раза) и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент дихлорметан:метанол 96:4) с получением белого твердого продукта; выход 0,049 г (60%).

¹H-ЯМР: δ 1,38-1,50 (1Н, м), 1,80-2,00 (3Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,60-3,00 (3Н, м), 3,64 (3Н, с), 3,90 (2Н, с), 4,10 (2Н, с), 4,85-4,95 (1Н, м), 6,52 (1Н, д, J=7,2 Гц), 6,67-7,02 (7Н, м), 7,13 (1Н, д, J=6,2 Гц) м.д.

M.S.: подсчитано m/е=409; найдено [М+Н]⁺=410.

Пример 10

1-(4-[N-(2-Амино-2-оксоэтилкарбамоил)аминометил]-3-

метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин

К раствору карбоновой кислоты по примеру 6 (0,10 г, 0,25 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли гидроксибензотриазол (34 мг, 0,25 ммоль) и WSCDI (51 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли аммиак 880 (0,5 мл) и продолжали перемешивание еще 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме и осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат) с получением белого твердого продукта; выход 0,008 г (8%).

¹H-ЯМР: δ 1,40-1,76 (2Н, м), 1,84-2,16 (2Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,66-3,10 (3Н, с), 3,95 (2Н, с), 4,56 (2Н, с), 4,99 (1Н, д, J=13,9 Гц), 5,59 (1Н, ушир. с), 6,63 (1Н, д, J=7,9 Гц), 6,80-6,98 (3Н, м), 7,00-7,12 (2Н, м), 7,20 (1Н, д, J=7,3 Гц) м.д.

M.S.: подсчитано m/е=394; найдено [M+H]⁺=395.

Пример 11

4-(4-[N-(4-Метокси-4-оксобутаноил)аминометил]-3-хлорбензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-триено[3,2-b]азепин

11А. Гидрохлорид 4-(4-[N-(трет-бутилоксикарбонил)аминометил]-3-хлорбензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепина

Карбоновую кислоту по примеру А2 (0,60 г, 2,10 ммоль) подвергали взаимодействию с 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепином (0,28 г, 1,80 ммоль) в соответствии с примером 1А. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент ЕtOАс:петр.эфир 40:60) с получением желтого твердого продукта.

11В. Гидрохлорид 4-(4-[аминометил-3-хлорбензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепина

ВОС-амин из 11А растворяли в 4 н. HCl/диоксан (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут, затем концентрировали в вакууме с получением твердого продукта; выход 0,41 г (63%, в 2 стадии).

11С. 4-(4-[N-(4-Метокси-4-оксобутаноил)аминометил)-3-хлорбензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепин

К раствору амина по примеру 11В (0,032 г, 0,08 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,025 мл, 0,18 ммоль) и 3-карбометоксипропионилхлорид (0