Замещенные производные n-фенил-2-гидрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамида, повышающие активность пируватдегидрогеназы

Замещенные производные n-фенил-2-гидрокси-2-метил-3,3,3-трифторпропанамида, повышающие активность пируватдегидрогеназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые повышают активность пируватдегидрогеназы (ПДГ), способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активных ингредиентов, к способам лечения болезненных состояний, связанных с пониженной ПДГ-активностью, к их применению в качестве лекарств и к их применению при производстве лекарств для использования в повышении ПДГ-активности у теплокровных животных, таких как человек, в частности, при лечении сахарного диабета, заболевания периферических сосудов и ишемической болезни миокарда у теплокровных животных, таких как человек, более конкретно, к их применению при производстве лекарств для использования при лечении сахарного диабета у теплокровных животных, таких как человек.

Аденозинтрифосфат (АТФ) обеспечивает энергию для синтеза сложных молекул в тканях и для сокращения мышц. АТФ образуется при распаде богатых энергией субстратов, таких как глюкоза или свободные жирные кислоты с длинной цепью. В окислительных тканях, таких как мышцы, большая часть АТФ образуется из ацетил СоА, который входит в цикл лимонной кислоты, и таким образом, поступление ацетил СоА является критическим параметром продуцирования АТФ в окислительных тканях. Ацетил СоА продуцируется или β-окислением жирных кислот или в результате метаболизма глюкозы по гликолитическому пути. Ключевым регуляторным ферментом, регулирующим скорость образования ацетил СоА из глюкозы, является ПДГ, которая катализирует окисление пирувата в ацетил СоА и двуокись углерода с сопутствующим восстановлением никотинамид-аденин-динуклеотида (NAD) в NADH.

При болезненных состояниях, таких как и неинсулинзависимый сахарный диабет (НИЗСД), и инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД), окисление липидов возрастает при сопутствующем снижении утилизации глюкозы, которое способствует гипергликемии. Пониженная утилизация глюкозы как при ИЗСД, так и при НИЗСД связана со снижением ПДГ-активности. Кроме того, дополнительным следствием пониженной ПДГ-активности может быть то, что увеличение концентрации пирувата приводит к увеличенной доступности лактата как субстрата для гепатического глюконеогенеза. Есть основания полагать, что повышение активности ПДГ может повысить скорость окисления глюкозы и, следовательно, общей утилизации глюкозы в дополнение к пониженному выходу гепатической глюкозы. Еще одним фактором, ответственным за сахарный диабет, является ослабленная секреция инсулина, которая, как было показано, связана с пониженной ПДГ-активностыо в β-клетках поджелудочной железы (на генетической модели сахарного диабета у грызунов Zhou et al. (1996) Diabetes 45: 580-586).

Окисление глюкозы способно давать больше молекул АТФ на моль кислорода, чем окисление жирных кислот. При состояниях, при которых потребность в энергии может превышать снабжение энергией, таких как ишемическая болезнь миокарда, перемежающаяся хромота, церебральная ишемия и реперфузия (Zaidan et al., 1998; J. Neurochem. 70: 233-241), можно ожидать, что сдвиг баланса утилизации субстрата в сторону метаболизма глюкозы путем повышения ПДГ-активности улучшит способность поддерживать уровни АТФ и, следовательно, функцию.

Можно также ожидать, что агент, который способен повышать ПДГ-активность, является благоприятным при лечении состояний, при которых проявляется избыток циркулирующей молочной кислоты, таких как некоторые случаи сепсиса.

Было показано, что агент дихлоруксусная кислота (ДХУК), которая увеличивает ПДГ-активность после острого введения животным (Vary et al., 1988; Circ. Shock, 24:3-18), оказывает предсказуемое действие при гликемии (Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530), в качестве средства терапии от ишемической болезни миокарда (Bersin and Stacpoole, 1997; American Heart Journal, 134: 841-855) и молочной ацидемии (Stacpoole et al., 1983; N. Engl. J. Med. 309: 390-396).

ПДГ представляет внутримитохондриальный многоферментный комплекс, состоящий из множественных копий нескольких субъединиц, включающих три ферментных активности E1, E2 и Е3, требуемые для завершения превращения пирувата в ацетил СоА (Patel and Roche 1990; FASEB J., 4: 3224-3233). E1 катализирует необратимое удаление СO₂ из пирувата; Е2 образует ацетил СоА, и Е3 восстанавливает NAD в NADH. С комплексом связаны две дополнительные ферментные активности: специфическая киназа, которая реверсирует фосфорилировать Е1 по трем сериновым остаткам, и свободно связанная специфичная фосфатаза, которая обращает фосфорилирование. Фосфорилирование только одного из трех сериновых остатков делает Е1 неактивным. Доля ПДГ в ее активном (дефосфорилированном) состоянии определяется балансом между активностью киназы и фосфатазы. Активность киназы может регулироваться in vivo относительными концентрациями метаболических субстратов, таких как NAD/NADH, СоА/ацетил СоА и адениндифосфат (АДФ)/АТФ, а также доступностью самого пирувата.

Европейские патентные публикации №№617010 и 524781 описывают соединения, которые способны расслаблять гладкую мышцу мочевого пузыря и которые могут использоваться при лечении недержания мочи. Нами было найдено, что соединения настоящего изобретения являются очень эффективными при повышении ПДГ-активности; свойство, которое нигде не раскрыто в ЕР 0617010 и ЕР 524781.

Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что некоторые соединения повышают ПДГ-активность; обладая ценным свойством для лечения болезненных состояний, связанных с расстройствами утилизации глюкозы, такими как сахарный диабет, ожирение (Curto et al., 1997; Int. J. Obes. 21: 1137-1142) и молочная ацидемия. Дополнительно можно ожидать, что данные соединения являются полезными при заболеваниях, при которых ограничено снабжение тканей энергетически богатым субстратом, таких как заболевание периферических сосудов (включая перемежающуюся хромоту), сердечная недостаточность и некоторые сердечные миопатии, мышечная слабость, гиперлипидемия и атеросклероз (Stacpoole et al., 1978; N. Engl. J. Med. 298: 526-530). Соединение, которое активизирует ПДГ, может быть также полезным при лечении болезни Альцгеймера (БА) (J.Neural Transm. (1998) 105, 855-870).

Соответственно настоящее изобретение предоставляет соединения формулы (I):

в которой:

n равняется 1 или 2;

R¹ представляет хлор, фтор, бром, метил или метокси;

R² выбран из одной из следующих трех групп:

i) галогена, нитро, гидрокси, амино или циано;

ii) –X¹-R⁵, в которой X¹ представляет прямую связь, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶-, -CO-, -CONR⁶-, -NR⁶CO-, -NR⁶SO₂- или NR⁶ONR⁷-, где R⁶ и R⁷ независимо представляют водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими А; и R⁵ выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, С_3-7циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, С_3-7циклоалкилС_1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, С_2-6алкенила, необязательно замещенного одним или несколькими А, С_1-6алкинила, необязательно замещенного одним или несколькими А, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими D, фенилС_1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими D, гетероарильного кольца, необязательно замещенного у углерода кольца одним или несколькими D, или (гетероарильное кольцо)C_1-6алкила, необязательно замещенного у углерода кольца одним или несколькими D, в котором указанное гетероарильное кольцо представляет присоединенное атомом углерода 6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, или присоединенное атомом углерода 5-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных независимо из О, N и S, и где, если указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержит -NH-фрагмент, данный азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

iii) присоединенной атомом азота 4-8-членной гетероциклической группы, необязательно замещенной у атома углерода кольца одним или несколькими D, и в которой, если указанная гетероциклическая группа содержит -NH-фрагмент, данный азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

R³ представляет C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими А, С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими А, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими D, присоединенное атомом углерода 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, необязательно замещенное у атома углерода кольца одним или несколькими D, или присоединенное атомом углерода 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных независимо из О, N и S, необязательно замещенное у атома углерода кольца одним или несколькими D, и где, если указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержит -NH-фрагмент, данный азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

А выбран из гидрокси, амино, галогена, карбокси, N-(C_1-4алкил)амино, N,N-ди(С_1-4алкил) амино, карбамоила и C_1-6алкокси;

D выбран из:

i) –X^a-R^c, где X^a представляет прямую связь, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -СО-, -NR^dSO₂-, -NR^dCO-, -NR^dCONR^e-, -NR^d- или –CONR^d-; где R^d и R^e независимо представляют водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси или С_1-4алкокси; и R^c выбран из водорода или C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси или С_1-4алкокси;

ii) 4-8-членной Het группы, которая необязательно замещена у атома углерода кольца одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, галогена, С_1-4алкокси, С_1-4алкила или циано, и где, если указанная 4-8-членная Het группа содержит -NH-фрагмент, данный азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

iii) –Х^a-С_1-6алкил-Х^b-R^c где X^a и R^c имеют значения, определенные выше, и X^b представляет -S-, -SO-или –SО₂-;

iv) циано или галогена; и

v) –Х^c-R^f, где X^c представляет -С(О)- или –SO₂-, и R^f представляет присоединенную атомом азота 4-8-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную у атома углерода кольца одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, галогена, С_1-4алкокси, С_1-4алкила или циано, и где, если указанная гетероциклическая группа содержит -NH-фрагмент, данный азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

G выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, C_1-6алканоила, необязательно замещенного одним или несколькими А, C_1-6алкилсульфонила, необязательно замещенного одним или несколькими А, C_1-6алкоксикарбонила, необязательно замещенного одним или несколькими А, карбамоила, N-(C_1-6алкил) карбамоила, необязательно замещенного одним или несколькими A, N-(С_1-6алкил)₂карбамоила, необязательно замещенного одним или несколькими А, и бензоила, необязательно замещенного одним или несколькими А; и

R⁴ представляет водород или фтор;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их гидролизуемые in vivo сложные эфиры.

В данном описании термин "алкил" включает алкильные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью, но указания на индивидуальные алкильные группы, такие как "пропил" являются конкретными только для вариантов с прямой цепью. Например, термин "C_1-6алкил" включает С_1-4алкил, С_2-4 алкил, пропил, изопропил и трет-бутил. Однако указания на индивидуальные алкильные группы, такие как "пропил" являются специфичными только для вариантов с прямой цепью, а указания на индивидуальные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как "изопропил", являются конкретными только для вариантов с разветвленной цепью. Термин "галоген" относится к фтор, хлор, бром и йодгруппам.

Подходящие значения для "присоединенного атомом углерода 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота", включают пиридил, пиримидил, пиразинил и пиридазинил. Предпочтительно "присоединенным атомом углерода 6-членным гетероарильным кольцом, содержащим 1-2 атома азота", является пиридил. В другом аспекте изобретения "присоединенным атомом углерода 6-членным гетероарильным кольцом, содержащим 1-2 атома азота", предпочтительно является пиридазинил.

Подходящие значения для "присоединенного атомом углерода 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома", включают пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил и триазолил.

"Присоединенной атомом азота 4-8-членной гетероциклической группой" является насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 4-8 атомов, из которых, по крайней мере, один является атомом азота, с необязательно, 1-3 дополнительными гетероатомами, независимо выбраными из О, N и S, где группа –СН₂- может быть необязательно заменена группой -С(O)-, а атом азота кольца и/или серы может быть необязательно окислен, образуя N-оксид и/или S-оксиды. Очевидно, ясно, что при образовании данной азотной связи атом азота не кватернизирован, т.е. образуется нейтральное соединение. Подходящие значения для "присоединенной атомом азота 4-8-членной гетероциклической группы" включают морфолино, пиперидил, пиперазинил, пирролидинил, тиоморфолино, пирролинил, гомопиперазинил, пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолидинил и триазолил. Дополнительные подходящие значения для "присоединенной атомом азота 4-8-членной гетероциклической группы" включают азетидинил, морфолино, пиперидил, пиперазинил, пирролидинил, тиоморфолино, пирролинил, гомопиперазинил, пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолидинил и триазолил. Предпочтительно "присоединенной атомом азота 4-8-членной гетероциклической группой" является морфолино, пиперидил, пиперазинил, пирролидинил, тиоморфолино, пирролинил или гомопиперазинил. Более предпочтительно "присоединенная атомом азота 4-8-членная гетероциклическая группа" представляет азетидинил, морфолино, пиперидил, пиперазинил, пирролидинил, тиоморфолино, пирролинил или гомопиперазинил. Дополнительные подходящие значения для "присоединенной атомом азота 4-8-членной гетероциклической группы" включают азетидинил, морфолино, пиперидил, пиперазинил, пиррролидинил, тиоморфолино, 1-оксотиоморфолино, 1,1-диоксотиоморфолино, пирролинил, гомопиперазинил, пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолидинил и триазолил. Предпочтительно "присоединенная атомом азота 4-8-членная гетероциклическая группа" представляет морфолино, 1-оксотиоморфолино, 1,1-диоксотиоморфолино, пиперидил, пиперазинил, пирролидинил, тиоморфолино, пирролинил или гомопиперазинил. Более предпочтительно "присоединенная атомом азота 4-8-членная гетероциклическая группа" представляет азетидинил, морфолино, пиперидил, пиперазинил, пирролидинил, тиоморфолино, 1-оксотиоморфолино, 1,1-диоксотиоморфолино, пирролинил или гомопиперазинил. В частности, R^f в качестве "присоединенной атомом азота 4-8-членной гетероциклической группы" представляет азетидинил, морфолино или пирролидинил. В частности, когда R² представляет "присоединенную атомом азота 4-8-членную гетероциклическую группу", ею является тиоморфолино. В другом аспекте изобретения, в частности когда R² представляет "присоединенную атомом азота 4-8-членную гетероциклическую группу", ею является тиоморфолино, пиперазинил, 1-оксотиоморфолино, 1,1-диоксотиоморфолино или морфолино.

"Присоединенная атомом азота 4-6-членная гетероциклическая группа" представляет насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 4-6 атомов, из которых, по крайней мере, один является атомом азота, с необязательно 1-3 дополнительными гетероатомами независимо выбранными из О, N и S, где группа –CH₂- может быть необязательно заменена группой -С(О)-, а атом азота кольца и/или серы может быть необязательно окислен, образуя N-оксид и/или S-оксиды. Очевидно, ясно, что при образовании данной азотной связи атом азота не квартенизирован, т.е. образуется нейтральное соединение. Подходящие значения для "присоединенной атомом азота 4-6-членной гетероциклической группы" включают азетидинил, морфолино, пиперидил, пиперазинил, пирролидинил, тиоморфолино, пирролинил, пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолидинил и триазолил. Предпочтительно "присоединенная атомом азота 4-6-членная гетероциклическая группа" представляет азетидинил, морфолино или пирролидинил.

"Присоединенная атомом азота 5-или 6-членная гетероциклическая группа" представляет насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, из которых, по крайней мере, один является атомом азота, с необязательно 1-3 дополнительными гетероатомами, независимо выбранными из О, N и S, где группа –CH₂- может быть необязательно заменена группой -С(О)-, а атом азота кольца и/или серы может быть необязательно окислен, образуя N-оксид и/или S-оксиды. Очевидно, ясно, что при образовании данной азотной связи атом азота не кватернизирован, т.е. образуется нейтральное соединение. Подходящие значения для "присоединенной атомом азота 5-или 6-членной гетероциклической группы" включают морфолино, пиперидил, пиперазинил, пирролидинил, тиоморфолино, пирролинил, пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолидинил и триазолил. Предпочтительно "присоединенная атомом азота 5-6-членная гетероциклическая группа" представляет морфолино, пиперидил, пиперазинил, пирролидинил, тиоморфолино или пирролинил.

"Присоединенная атомом азота 6-членная гетероциклическая группа" представляет насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 атомов, из которых, по крайней мере, один является атомом азота с необязательно 1-3 дополнительными гетероатомами, независимо выбранными из О, N и S, где группа –СН₂- может быть необязательно заменена группой -С(О)-, а атом азота кольца и/или серы может быть необязательно окислен, образуя N-оксид и/или S-оксиды. Очевидно, ясно, что при образовании данной азотной связи атом азота не кватернизирован, т.е. образуется нейтральное соединение. Подходящие значения для "присоединенной атомом азота 6-членной гетероциклической группы" включают морфолино, пиперидил, пиперазинил, тиоморфолино.

"4-8-членная Het" группа представляет насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 4-8 атомов, включающее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, которое может быть присоединено атомом углерода или азота, где группа –CH₂- может быть необязательно заменена группой -С(О)-, а атом азота кольца и/или серы может быть необязательно окислен, образуя N-оксид и/или S-оксиды.

Подходящие значения для "4-8-членной Het" группы включают морфолино, пиперидил, пиридил, пиранил, пирролил, изотиазолил, тиенил, тиадиазолил, пиперазинил, тиазолидинил, пирролидинил, тиоморфолино, пирролинил, гомопиперазинил, тетрагидропиранил, имидазолил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, 4-пиридон, 2-пирролидон, 4-тиазолидон, пиридин-N-оксид и хинолин-N-оксид.

"5 или 6-членная Het" группа представляет насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 4-8 атомов, включающих 1-4 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, которое может быть присоединено атомом углерода или азота, где группа –СН₂- может быть необязательно заменена группой -С(О)-, а атом азота кольца и/или серы может быть необязательно окислен, образуя N-оксид и/или S-оксиды. Подходящие значения для "5 или 6-членной Het" группы включают морфолино, пиперидил, пиридил, пиранил. пирролил, изотиазолил, тиенил, тиадиазолил, пиперазинил, тиазолидинил, пирролидинил, тиоморфолино, пирролинил, тетрагидропиранил, имидазолил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, 4-пиридон, 2-пирролидон, 4-тиазолидон, пиридин-N-оксид и хинолин-N-оксид.

Примеры "C_1-6алкоксикарбонила" включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н- и трет-бутоксикарбонил. Примеры "C_1-6алкокси" включают С_1-4алкокси, метокси, этокси и пропокси. Примеры "С_1-4алкилсульфинила" включают метилсульфинил и этилсульфинил. Примеры "C_1-6алкилсульфонила" включают С_1-4алкилсульфонил, мезил и этилсульфонил. Примеры "C_1-6алканоила" включают С_1-4алканоил, пропионил и ацетил. Примерами "С_3-7циклоалкила" являются циклопропил и циклогексил. Примерами "С_2-6алкенила" являются винил, аллил и 1-пропенил. Примерами "С_2-6алкинила" являются этинил, 1-пропинил и 2-пропинил. Примерами "N-(C_1-6алкил)карбамоила" являются метиламинокарбонил и этиламинокарбонил. Примерами "N-(С_1-6алкил)₂карбамоила" являются диметиламинокарбонил и метилэтиламинокарбонил. Примеры "N-(С_1-4алкил)амино" включают метиламино и этиламино. Примеры "N-(С_1-4алкил)₂амино" включают ди-N-метиламино, ди-(N-этил)амино и N-этил-N-метиламино. Примеры "фенилС_1-6алкила" включают фенилС_1-6алкил, бензил и фенетил. Примеры "С_3-7циклоалкилС_1-6алкила" включают циклопропилметил, циклопентилэтил и 2-циклогексилпропил. Примеры "(гетероарильное кольцо)C_1-6алкила" включают пиридилметил, пиразинилэтил и имидазолилпропил.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предоставляются соединения формулы (I) (как она изображена выше), в которой:

n равняется 1 или 2;

R¹ представляет хлор, фтор, бром, метил или метокси;

R² выбран из одной из следующих трех групп:

i) галогена, нитро, гидрокси, амино или циано;

ii) -X¹-R⁵, в которой X¹ представляет прямую связь, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶-, -CO-, -CONR⁶-, -NR⁶CO-, -NR⁶SO₂-или NR⁶ONR⁷-, где R⁶ и R⁷ независимо представляют водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими А; и R⁵ выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, С_3-7-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, С_2-6алкенила, необязательно замещенного одним или несколькими А, С_2-6алкинила, необязательно замещенного одним или несколькими А, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими D, присоединенного у углерода 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота, необязательно замещенного у атома углерода кольца одним или несколькими D, или присоединенного атомом углерода 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных независимо из О, N и S, необязательно замещенного у атома углерода кольца одним или несколькими D, где, если указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержит -NH-фрагмент, данный азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

iii) присоединенной атомом азота 4-8-членной гетероциклической группы, необязательно замещенной у атома углерода кольца одним или несколькими D, и где, если указанная гетероциклическая группа содержит -NH-фрагмент, данный азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

R³ представляет C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими А, С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими А, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими D, присоединенное атомом углерода 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, необязательно замещенное у атома углерода кольца одним или несколькими D, или присоединенное атомом углерода 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных независимо из О, N и S, необязательно замещенное у атома углерода кольца одним или несколькими D, и где, если указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержит -NH-фрагмент, данный азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

А выбран из гидрокси, амино, галоген, карбокси и C_1-6алкокси;

D выбран из:

i) –Х^a-R^c, где X^a представляет прямую связь, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -NR^dSO₂-, -NR^dCO-, -NR^dCONR^e-, -NR^d- или –CONR^d-; где R^d и R^e независимо представляют водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси или С_1-4алкокси; и R^c выбран из водорода или C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси или С_1-4алкокси;

ii) 4-8-членной Het группы, которая необязательно замещена у атома углерода кольца одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, галогена, С_1-4алкокси, С_1-4алкила или циано, и где, если указанная 4-8-членная Het группа содержит -NH-фрагмент, данный азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

iii) –Х^a-С_1-6алкил-Х^b-R^c, где X^a и R^c имеют значения, определенные выше, и X^b представляет -S-, -SO-или –SO₂-;

iv) циано или галогена;

G выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, C_1-6алканоила, необязательно замещенного одним или несколькими А, C_1-6алкилсульфонила, необязательно замещенного одним или несколькими А, C_1-6алкоксикарбонила, необязательно замещенного одним или несколькими А, карбамоила, N-(C_1-6алкил)карбамоила, необязательно замещенного одним или несколькими A, N-(C_1-6алкил)₂карбамоила, необязательно замещенного одним или несколькими А, и бензоила, необязательно замещенного одним или несколькими А; и

R⁴ представляет водород или фтор;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их гидролизуемые in vivo сложные эфиры.

Соответственно в качестве дополнительного аспекта настоящего изобретения предоставляются соединения формулы (I) (как она изображена выше), в которой:

n равняется 1 или 2;

R¹ представляет хлор, фтор, бром, метил или метокси;

R² выбран из одной из следующих трех групп:

i) галогена, нитро, гидрокси, амино или циано;

ii) –X¹-R⁵, где X¹ представляет прямую связь, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶-, -CO-, -CONR⁶-, -NR⁶CO-, -NR⁶SO₂-или NR⁶CONR⁷-, где R⁶ и R⁷ независимо представляют водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими А; и R⁵ выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, С_3-7циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, С_2-6алкенила, необязательно замещенного одним или несколькими А, С_2-6алкинила, необязательно замещенного одним или несколькими А, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими D, присоединенного у углерода 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота, необязательно замещенного атомом углерода кольца одним или несколькими D, или присоединенного у углерода 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных независимо из О, N и S, необязательно замещенного у атома углерода кольца одним или несколькими D, где, если указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержит -NH-фрагмент, данный азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

iii) присоединенной атомом азота 4-8-членной гетероциклической группы, необязательно замещенной у атома углерода кольца одним или несколькими D, и где, если указанная гетероциклическая группа содержит -NH-фрагмент, данный азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

R³ представляет C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими А, С_3-7циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими А, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими D, присоединенное атомом углерода 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, необязательно замещенное у атома углерода кольца одним или несколькими D, или присоединенное атомом углерода 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных независимо из О, N и S, необязательно замещенное у атома углерода кольца одним или несколькими D, и где, если указанное 5-членное гетероарильное кольцо содержит -NH-фрагмент, данный азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

А выбран из гидрокси, амино, галогена, карбокси, N-(C_1-4алкил)амино, N,N-ди(С_1-4алкил)амино и C_1-6алкокси;

D выбран из:

i) -X^a-R^c, где X^a представляет прямую связь, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -СО-, -NR^dSO₂-, -NR^dCO-, -NR^dCONR^e-, -NR^d- или –CONR^d-; где R^d и R^e независимо представляют водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси или С_1-4алкокси; и R^c выбран из водорода или C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси или С_1-4алкокси;

ii) 4-8-членной Het группы, которая необязательно замещена у атома углерода кольца одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, галогена, С_1-4алкокси, С_1-4алкила или циано, и где, если указанное 4-8-членная Het группа содержит -NH-фрагмент, данный азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

iii) –Х^a-С_1-6алкил-Х^b-R^c, где X^a и R^c имеют значения, определенные выше, и Х¹² представляет -S-, -SO- или –SO₂-;

iv) циано или галогена; и

v) –Х^c-R^f, где X^c представляет -С(О)- или –SO₂-, и R^f представляет присоединенную атомом азота 4-8-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную у атома углерода кольца одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси, галогена, С_1-4алкокси, С_1-4алкила или циано, и где, если указанная гетероциклическая группа содержит -NH- фрагмент, данный азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;

G выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, C_1-6алканоила, необязательно замещенного одним или несколькими А, C_1-6алкилсульфонила, необязательно замещенного одним или несколькими А, C_1-6алкоксикарбонила, необязательно замещенного одним или несколькими А, карбамоила, N-(C_1-6алкил)карбамоила, необязательно замещенного одним или несколькими А, N-(C_1-6алкил)₂карбамоила, необязательно замещенного одним или несколькими А, и бензоила, необязательно замещенного одним или несколькими А; и

R⁴ представляет водород или фтор;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их гидролизуемые in vivo сложные эфиры.

Предпочтительными значениями R¹, R², R³ и R⁴ являются следующие. Такие значения могут использоваться, когда это соответствует любому из определений, пунктов формулы изобретения или осуществлении, приведенных выше или далее.

В одном аспекте изобретения n предпочтительно равно 1.

В другом аспекте изобретения n предпочтительно равно 2.

R¹ предпочтительно представляет хлор, фтор или бром.

Более предпочтительно R¹ представляет хлор или фтор.

В частности, R¹ представляет хлор.

В другом аспекте изобретения R¹ предпочтительно представляет метил, хлор, фтор или бром.

В другом аспекте изобретения более предпочтительно R¹ представляет метил, хлор или фтор.

В другом аспекте изобретения R¹, в частности, представляет метил или хлор.

Когда R² выбран из группы i):

Предпочтительно группа i) представляет галоген или гидрокси. Более предпочтительно группа i) представляет галоген. В частности, группа i) представляет хлор или фтор. Более конкретно группа i) представляет хлор.

В другом аспекте изобретения, когда R² выбран из группы i):

Предпочтительно группа i) представляет нитро, галоген, амино или гидрокси. Более предпочтительно группа i) представляет нитро, амино или галоген. В частности, группа i) представляет нитро, бром, йод, амино, хлор или фтор.

Когда R² выбран из группы ii):

Предпочтительно в группе ii) X¹ представляет -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶- или –NR⁶CO-; предпочтительно R⁶ представляет водород; и предпочтительно R⁵ выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими D, или присоединенного атомом углерода 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота, необязательно замещенного у атома углерода кольца одним или несколькими D.

Более предпочтительно в группе ii) X¹ представляет -S-, -SO-, -SO₂- или –NR⁶CO-; более предпочтительно R⁶ представляет водород; и более предпочтительно R⁵ выбран из С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими D, или присоединенного атомом углерода пиридила, необязательно замещенного у атома углерода кольца одним или несколькими D.

В частности, в группе ii) X¹ представляет -S- или –NR⁶CO-; R⁶ представляет водород; и R⁵ выбран из метила, необязательно замещенного одним или несколькими А, этила, необязательно замещенного одним или несколькими А, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими D, или присоединенного атомом углерода пиридила, необязательно замещенного у атома углерода кольца одним или несколькими D.

В другом аспекте изобретения, когда R² выбран из группы ii):

Предпочтительно в группе ii) X¹ представляет -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶- или –NR⁶CO-; предпочтительно R⁶ представляет водород; и предпочтительно R⁵ выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, или фенила, необязательно замещенного одним или несколькими D.

Более предпочтительно в группе ii) X¹ представляет -S-, -SO-, -SO₂- или –NR⁶CO-; более предпочтительно R⁶ представляет водород; и более предпочтительно R⁵ выбран из С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, или фенила, необязательно замещенного одним или несколькими D.

В частности, в группе ii) X¹ представляет -S-или –NR⁶CO-; R⁶ представляет водород; и R⁵ выбран из метила, необязательно замещенного одним или несколькими А, этила, необязательно замещенного одним или несколькими А, или фенила, необязательно замещенного одним или несколькими D.

В другом аспекте изобретения, когда R² выбран из группы ii):

Предпочтительно в группе ii) X¹ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁶- или –NR⁶CO-; предпочтительно R⁶ представляет водород; и предпочтительно R⁵ выбран из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими D, или фенилC_1-6алкила, необязательно замещенного одним или несколькими D.

Более предпочтительно в группе ii) Х¹ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или –NR⁶CO-; более предпочтительно R⁶ представляет водород; и более предпочтительно R⁵ выбран из С_1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими А, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими D, или фенилС_1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими D.

Когда R² выбран из группы iii):

Предпочтительно группа iii) представляет присоединенную атомом азота 5- или 6-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную у атома углерода кольца одним или несколькими D, и где, если указанная гетероциклическая группа содержит -NH-фрагмент, данный азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из G.

Более предпочтительно группа iii) представляет присоединенную атомом азота 6-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную у атома углерода кольца одним или несколькими D, и где, если указанная гетероциклическая группа содержит -NH-фрагмент, данный азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из G.

В частности, группа iii) представляет морфолино, необязательно замещенный у атома углерода кольца одним или несколькими D, пиперидин-1-ил, необязательно замещенный у атома углерода кольца одним или несколькими D, или пиперазин-1-ил, необязательно замещенный у атома углерода кольца одним или несколькими D, и необязательно замещенный у фрагмента -NH-группой, выбранной из G.

В другом аспекте изобретения, когда R² выбран из группы iii):

В частности, группа iii) представляет морфолино, необязательно замещенный у атома углерода кольца одним или несколькими D, тиоморфолино, необязательно замещенный у атома углерода кольца одним или несколькими D, пиперидин-1-ил, необязательно замещенный у атом