2255938 - Производные аминометилпирролидина, имеющие ароматические заместители

Производные аминометилпирролидина, имеющие ароматические заместители

Изобретение относится к новым производным аминометилпирролидина, формулы (I), их солям или их гидратам:

где R¹ представляет арил, имеющий от 6 до 10 атомов углерода, или гетероарил,

где гетероарил является пятичленным кольцом или шестичленным кольцом и включает от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и атома серы,

где арил и гетероарил могут иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена или С₁-С₆алкоксила;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ каждый независимо означает H;

Q представляет неполную структуру, представленную следующей формулой:

в которой R⁹ означает С₃-С₆циклический алкил, который может быть замещен галогеном;

R¹⁰ означает Н;

R¹¹ означает H, NH₂;

Х¹ означает галоген;

А¹ представляет неполную структуру, представленную формулой (II)

в которой X² означает H, галоген, галогенметоксил, С₁-С₆алкил, или С₁-С₆алкоксил;

X² и указанный выше R⁹ могут быть объединены с образованием кольцевой структуры включением части основного скелета, и образованное таким образом кольцо включает атом кислорода, атом азота или атом серы в качестве составляющего кольцо атома, и кольцо может также иметь в качестве заместителя С₁-С₆алкил;

Y означает H;

Соединения формулы I обладают антибактериальным действием, что позволяет их использовать для получения терапевтического агента. 2 табл.

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к синтетическому хинолоновому антибактериальному агенту, который полезен в качестве медицинского средства, лекарственного средства для животных, лекарственного средства для применения в рыбоводстве и антибактериального консерванта.

Таким образом, изобретение относится к синтетическому хинолоновому антибактериальному агенту, у которого структура заместителя в положении 7 хинолонового основного скелета или соответствующем положении (например, положение 7 1,4-дигидро-4-оксохинолинового скелета, положение 10 2,3-дигидро-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазинового скелета и тому подобное) оказывает большое влияние на антибактериальную активность, а именно к хинолоновому производному, имеющему в качестве заместителя 3-[1-амино-1-замещенный ароматической группой]метилпирролидин-1-ил, который может обеспечить превосходную антибактериальную активность, и к антибактериальному агенту и антибактериальной фармацевтической композиции, которые содержат данное соединение.

Изобретение дополнительно относится к синтетическому хинолоновому антибактериальному лекарственному средству, а именно 3-[1-амино-1-замещенный ароматической группой] метилпирролидину, который имеет структуру, способную обеспечить превосходную антибактериальную активность, и является полезным в качестве промежуточного соединения, и к его защищенному соединению.

Предпосылки изобретения

С момента открытия норфлоксацина значительно была улучшена антибактериальная активность и фармакокинетика синтетических хинолоновых антибактериальных агентов, и сейчас многие соединения применяются в клинической области в качестве химиотерапевтических средств, которые являются эффективными при большинстве системных инфекционных заболеваний.

В последние годы в клинической области возросла генерация бактерий, имеющих низкую чувствительность к синтетическим хинолоновым антибактериальным агентам. Например, подобно Staphylococcus aureus (MRSA) и пневмококкам (PRSP), которые нечувствительны к антибиотикам β -лактамового ряда, и энтерококкам (VRE), которые нечувствительны к аминогликозидным антибактериальным агентам, возрастает число случаев, когда грамположительные бактерии, первоначально резистентные к иным средствам, чем синтетические хинолоновые антибактериальные агенты, также становились низкочувствительными к синтетическим хинолоновым антибактериальным агентам. Следовательно, в области клиники требуется разработка средства, имеющего, кроме того, высокую эффективность.

Кроме того, выявлен также побочный эффект, выражающийся в том, что при одновременном применении нестероидного противовоспалительного средства появляются судороги, а также другие побочные эффекты, такие как фототоксичность и тому подобное, таким образом, в данной области требуется разработка синтетического хинолонового антибактериального агента, имеющего, кроме того, дополнительную высокую безопасность.

Известно, что структуры заместителей в положении 7 и положении 1 в большой степени имеют отношение к антибактериальной активности, фармакокинетике и безопасности синтетических хинолоновых антибактериальных агентов. Уже известно, что хинолоновое производное, имеющее в качестве заместителя 3-(аминометил)пирролидинил в положении 7, проявляет высокую антибактериальную активность в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. Например, им является производное 7-[3-(аминометил)пирролидин-1-ил]хинолон-карбоновой кислоты [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 29, p. 445 (1986)]. Также известно производное 7-[3-(1-аминометил)пирролидин-1-ил]хинолонкарбоновой кислоты [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 36, p. 871 (1993)], производное 7-[3-(1-амино-1-метилэтил)пирролидин-1-ил]хинолонкарбоновой кислоты [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37, p. 733 (1994)], производное 7-[3-(1-аминоалкил)пирролидин-1-ил] хинолонкарбоновой кислоты [Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol. 42, p. 1442 (1994)] и подобные в качестве производных хинолонкарбоновой кислоты, имеющих заместитель в аминометильной группе 3-(аминометил)пирролидин-1-ила.

Однако заместителями в аминометильной группе известного в настоящее время 3-(аминометил)пирролидин-1-ила являются только алкильные группы, и неизвестно хинолоновое соединение, имеющее ароматическую группу в качестве заместителя, которое относится к настоящему изобретению.

Также в качестве примера можно сослаться на производные хииолонокарбоновой кислоты, имеющие циклический заместитель в аминометильной группе 3-(аминометил)пирролидин-1-ила, например, JP-W-3-502452 (термин "JP-W", используемый здесь, означает "не прошедшую экспертизу опубликованную международную патентную заявку Японии"), и в ней описываются соединения, представленные двумя общими формулами, показанными ниже. Однако циклический заместитель в аминометильной группе 3-(аминометил)пирролидин-1-ила, описываемый в указанной заявке, ограничивается циклическим алкилом, и не раскрывается 3-[1-амино-1-замещенный ароматической группой]метилпирролидин-1-ил, относящийся к данному изобретению.

[В указанной выше формуле R¹² представляет алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, винил, галогеналкил, гидроксиалкил, имеющий от 2 до 4 атомов углерода, циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, фенил или фенил, замещенный галогеном, алкилом, группой NH₂ или ОН, R¹⁴ представляет прямой, разветвленный или циклический низший алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, и X³ представляет СН, CF, CCl, CBr, N, ССF₃, CNH₂, CNO₂, CR или COR' (в данных формулах R представляет низший алкил, и R' представляет атом водорода или низший алкил)].

В указанной выше формуле Z представляет

(в которой m равно целому числу от 0 до 4, и R¹⁵ и R¹⁶, каждый независимо представляет атом водорода, низший алкил или циклоалкил). В данной связи определения заместителей и тому подобное для двух указанных выше формул не относятся к таковым для соединения по данному изобретению, даже если используются те же обозначения.

Кроме того, в JP-W-9-503783 раскрываются производные 2-пиридонкарбоновой кислоты 4Н-4-оксохинолизонового скелета и подобные, представленные следующей формулой. Однако хинолоновое соединение по данному изобретению, имеющее ароматический заместитель в аминометильной группе 3-(аминометил)пирролидин-1-ила, относящееся к изобретению, также не приводится в качестве примера в указанной заявке.

Раскрытие изобретения

В свете изложенного выше изобретатели настоящей заявки провели интенсивные исследования с целью получения превосходных хинолоновых соединений. В результате совершенно неожиданно было установлено, что производное замещенного ароматической группой аминометилпирролидина, представленное формулой (I), описанное ниже, его соли и их гидраты могут проявлять высокую антибактериальную активность в отношении широкого ряда грамотрицательных и грамположительных бактерий, включая резистентные к лекарствам бактерии, что в итоге привело к созданию данного изобретения.

Изобретатели установили, что соединение, представленное формулой (I), в котором производное замещенного ароматической группой аминометилпирролидина вводится в положение 10 2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазинового скелета или положение 7 6-фтор-1-[2-(S)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксохинолинового скелета, его соли и их гидраты, имеющие превосходную безопасность, могут проявлять широкого спектра и превосходную антибактериальную активность в отношении любых из грамотрицательных или грамположительных бактерий. В то же время было установлено, что оно может проявлять высокую антибактериальную активность в отношении резистентных к лекарствам грамположительных бактерий, включая MRSA, PRSA и VPE, которая не предполагалась до изобретения.

Следовательно, данное изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (I), его солям и их гидратам

{в которой R¹ представляет арил, имеющий от 6 до 10 атомов углерода, или гетероарил,

где гетероарил может быть пятичленным кольцом или шестичленным кольцом и может включать от 1 до 4 гетероатомов, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы,

где данные арил и гетероарил могут иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, атома галогена, гидроксила, тиола, амино, нитро, циано, карбоксила, карбамоила, фенила, алкоксила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, алкилтио, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, алкоксикарбонила, имеющего от 2 до 6 атомов углерода, ацила, имеющего от 2 до 5 атомов углерода и гетероарила (данный гетероарил может быть пятичленным кольцом или шестичленным кольцом и может включать от 1 до 4 гетероатомов, необязательно выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы),

где указанные среди них алкил, алкоксил, алкилтио, алкоксикарбонил, ацил, фенил и гетероарил могут иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, алкоксила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, и алкилтио, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, и

аминогруппа может иметь один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из формила, алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, ацила, имеющего от 2 до 5 атомов углерода, и алкоксикарбонила, имеющего от 2 до 5 атомов углерода,

R² и R³, каждый независимо представляет атом водорода или алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

где алкил может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, алкилтио, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, и алкоксила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода,

R⁴, R⁵ и R⁶, каждый независимо представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, карбамоил, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, алкоксил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или акилтио, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

где указанный среди них алкил может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена и алкоксила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода,

R⁷ и R⁸, каждый независимо представляет атом водорода или алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

Q представляет неполную структуру, представленную следуюей формулой

[в которой R⁹ представляет алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, галогеналкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, циклический алкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, который может иметь заместитель, арил, который может иметь заместитель, гетероарил, который может иметь заместитель, алкоксил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или алкиламино, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

R¹⁰ представляет атом водорода или алкилтио, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

в которой R¹⁰ и указанный выше R⁹ могут быть объединены с образованием кольцевой структуры включением части основного скелета, и образованное таким образом кольцо может включать атом серы в качестве составляющего кольцо атома, и кольцо может также иметь в качестве заместителя алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

R¹¹ представляет атом водорода, амино, гидроксил, тиол, галогенметил, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

где аминогруппа может иметь один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из формила, алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, и ацила, имеющего от 2 до 6 атомов углерода,

когда R¹¹ представляет амино, гидроксил или тиол, они могут быть защищены защитной группой,

X¹ представляет атом галогена или атом водорода,

А¹ представляет атом азота или неполную структуру, представленную формулой (II)

[в которой X² представляет атом водорода, амино, атом галогена, циано, галогенметил, галогенметоксил, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода,

где указанная среди них аминогруппа может иметь один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из формила, алкила, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, и ацила, имеющего от 2 до 5 атомов углерода, и

X² и указанный выше R⁹ могут быть объединены с образованием кольцевой структуры включением части основного скелета, и образованное таким образом кольцо может включать атом кислорода, атом азота и атом серы в качестве составляющего кольцо атома, и кольцо может также иметь в качестве заместителя алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода],

А² и А³, каждый независимо представляет атом азота или атом углерода, и А² и А³ и атом углерода, с которым они связаны, образуют неполную структуру

или неполную структуру

(в которых > означает наличие 2 связей с атомом азота или атомом углерода, то же будет использоваться в последующем), и

Y представляет атом водорода, фенил, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, этоксикарбонил, холин, диметиламиноэтил, 5-инданил, фталидинил, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметил, 3-ацетокси-2-оксобутил, алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметил, имеющий от 2 до 7 атомов углерода, или фенилалкил (состоящий из алкилена, имеющего от 1 до 6 атомов углерода, и фенила)]}.

Изобретение также относится к соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где Q в формуле (I) имеет структуру, представленную формулой:

или формулой

(в которых A¹, R⁹, R¹⁰, R¹¹, X¹ и Y имеют значения, определенные выше);

соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где Q в формуле (I) имеет структуру, представленную формулой:

(в которой A¹, R⁹, R¹⁰, R¹¹, X¹ и Y имеют значения, определенные выше);

соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где Q в формуле (I) представляет 6-карбокси-9-фтор-2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-10-ил; [представленный следующей формулой:

соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где Q в формуле (I) представляет 8-амино-6-карбокси-9-фтор-2,3-дигидро-3-(S)-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de][1,4]бензоксазин-10-ил;

[представленный следующей формулой;

соединению формулы (I), его солям или их гидратам, где Q в формуле (I) представляет 3-карбокси-6-фтор-1-[2-(3)-фтор-1-(R)-циклопропил]-1, 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-7-ил;