Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний

Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным бензамидина и их фармакологически приемлемым солям и пролекарствам, которые обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении активированного фактора свертывания крови Х; относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, содержащей указанное производное бензамидина или его фармакологически приемлемую соль или пролекарство; относится к применению указанного производного бензамидина или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства для получения лечебного средства для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови; относится к способу предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком предупреждении или лечении, фармакологически эффективного количества указанного производного бензамидина или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства; и относится к способам получения указанных производных бензамидина и их фармакологически приемлемых солей и пролекарств.

Предпосылки создания изобретения

В последнее время возрастает доля населения пожилого возраста, и становится заметным увеличение числа пациентов, имеющих заболевания системы кровообращения, присущие старению.

Заболевания, связанные с образованием тромбов, такие как церебральная эмболия, инфаркт миокарда, заболевание системы периферического кровообращения, и т.п., могут не только непосредственно вызвать гибель человека, но также приводят к личностной и социальной нагрузке, включающей неудовлетворительное восстановление пациента и ограниченную личную жизнь пациента. Считается, что лечение противосвертывающими средствами будет все более важным в качестве способа лечения тромбоза.

Свертывание крови вызывается образованием фибрина, который образуется путем селективного разложения фибриногена, представляющего собой растворимый сывороточный белок, под действием активированного тромбина, который образуется в конце амплифицированной многостадийной ферментативной реакции, активированной некоторым стимулом. Фибрин представляет собой нерастворимый белок и вызывает коагуляцию. Такой процесс известен как система свертывания крови и включает процесс, вызванный изнутри, и процесс, вызванный внешними факторами. Оба процесса идут вместе с активацией фактора свертывания крови Х. Образованный таким образом активированный фактор свертывания крови Х является важным ферментом в системе свертывания крови. В конечном счете активированный фактор свертывания крови Х образует комплекс с двухвалентными ионами кальция, фосфатидом, активированным фактором свертывания крови V и т.п., эффективно превращая протромбин в тромбин и усиливая реакцию свертывания крови (см., например, E.L. Smith, A. White et al., “Principles of Biochemistry: Mammalian Biochemistry, 7^th edition”, McGraw-Hill, Inc. (1983)).

В настоящее время в качестве противосвертывающих средств известны варфарин и антитромбин. Варфарин широко применяется как пероральное антитромбозное средство. Однако известно, что регулирование активности свертывания крови варфарином затруднено, поскольку он является антагонистом витамина К и часто взаимодействует с пищей и со средствами, комбинируемыми с варфарином (см., например, Clin. Pharmacokinet., 30, 416 (1996), и т.п.). В последнее время часто наблюдают кровотечение как вредное побочное действие антитромбинов. Поэтому требуется улучшенное противосвертывающее средство. Известно, что активированный фактор свертывания крови Х непосредственно вовлекается в образование тромбина и что ингибиторы активированного фактора свертывания крови Х проявляют противосвертывающую активность. Предполагается вероятность того, что такой ингибитор может стать новым противосвертывающим средством (см., например, Drugs, 49, 856 (1995), и т.п.).

В связи с этим в публикации заявки на патент Японии за номером Hei 5-208946 (ЕР 540051), WO 96/16940 (ЕР 798295) и WO 00/47553 описываются некоторые ароматические производные амидина и амидинонафтильные производные как конкурентные антагонистам ингибиторы активированного фактора свертывания крови Х. В WO 98/31661 (ЕР 976722) описываются некоторые производные бензамидина, например дитрифторацетат N-[4-[1-ацетимидоил-4-пиперидилокси]фенил]-N-[2-(3-амидинофенокси)этил]сульфамоилуксусной кислоты.

Описание изобретения

Авторы изобретения в течение длительного времени прилагали усилия для поиска соединения, обладающего превосходной ингибирующей активностью в отношении активированного фактора свертывания крови Х и исследовали фармакологическую активность различных производных бензамидина. Обнаружено, что определенные производные бензамидина с новой химической структурой обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении активированного фактора свертывания крови Х и не имеют ингибирующей трипсин активности, и обнаружено, что указанные производные могут использоваться для предупреждения или лечения (в частности, лечения) болезней, связанных со свертыванием крови. Таким образом осуществлено настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к производным бензамидина и их фармакологически приемлемым солям или пролекарствам, которые обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении активированного фактора свертывания крови Х; способам их получения; промежуточным соединениям, используемым для их получения; содержащим их фармацевтическим композициям для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, применению указанного производного бензамидина или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства для получения лечебного средства для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови; способу предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, включающему введение теплокровному животному фармакологически эффективного количества указанного производного бензамидина или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства.

Настоящее изобретение относится к соединениям приведенной далее общей формулы (1) и их фармакологически приемлемым солям или пролекарствам:

В данной формуле

R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода или гидроксильную группу;

R² представляет собой атом водорода или атом галогена;

R³ представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную гидроксильной группой, карбоксиалкильную группу с 2-7 атомами углерода, алкоксикарбонилалкильную группу с 3-13 атомами углерода, алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу с 3-13 атомами углерода, карбоксиалкилсульфонильную группу с 2-7 атомами углерода или карбоксиалкилкарбонильную группу с 3-8 атомами углерода;

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную атомом галогена, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу с 2-7 атомами углерода, карбамоильную группу, моноалкилкарбамоильную группу с 2-7 атомами углерода или диалкилкарбамоильную группу с 3-13 атомами углерода;

R⁶ представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода, аралкильную группу с 7-16 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную гетероциклом, карбоксиалкильную группу с 2-7 атомами углерода, алкоксикарбонилалкильную группу с 3-13 атомами углерода, алифатическую ацильную группу с 2-7 атомами углерода, ароматическую ацильную группу с 7-11 атомами углерода, карбамоильную группу, алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, арильную группу с 6-10 атомами углерода, гетероцикл, формимидоильную группу, 1-иминоалкильную группу с 3-7 атомами углерода, N-алкилформимидоильную группу с 2-7 атомами углерода или иминоарилметильную группу с 7-11 атомами углерода;

каждый из R⁷ и R⁸ представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода; или

R⁶ и R⁷, взятые вместе, или R⁷ и R⁸, взятые вместе, образуют алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода; и

n равно 0, 1 или 2.

“Атом галогена” в определении R¹, R², R⁴ и R⁵ включает, например, атом йода, атом брома, атом хлора и атом фтора; предпочтительным атомом галогена для R¹ является атом брома, атом хлора, атом фтора или тому подобное, и особенно предпочтительным атомом галогена для R¹ является атом фтора; предпочтительным атомом галогена для R² является атом брома, атом хлора или атом фтора, и особенно предпочтительным атомом галогена для R² является атом фтора; предпочтительным атомом галогена для каждого из R⁴ и R⁵ является атом брома, атом хлора или атом фтора, и более предпочтительным атомом галогена для каждого из R⁴ и R⁵ является атом фтора или атом хлора, и наиболее предпочтительным является атом хлора.

“Алкильная группа с 1-6 атомами углерода” в определении R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ включает, например, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, гексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную и 2-этилбутильную группы и подобные группы; предпочтительной алкильной группой для R¹ является метильная группа; предпочтительной алкильной группой для R³ является метильная, этильная или изопропильная группа, и особенно предпочтительной алкильной группой для R³ является изопропильная группа; предпочтительной алкильной группой для каждого из R⁴ и R⁵ является метильная группа; предпочтительной алкильной группой для R⁶ является метильная, этильная, изопропильная или бутильная группа, и особенно предпочтительной алкильной группой для R⁶ является метильная, этильная или изопропильная группа; предпочтительной алкильной группой для R⁷ является метильная группа; и предпочтительной алкильной группой для R⁸ является метильная группа.

Алкильная составляющая в “алкильной группе с 1-6 атомами углерода, замещенной гидроксильной группой”, в определении R³ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-3 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является этильная группа, и предпочтительной “алкильной группой с 1-6 атомами углерода, замещенной гидроксильной группой”, является 2-гидроксиэтильная группа.

Алкильная составляющая в “карбоксиалкильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R³ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-3 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является метильная группа, и предпочтительной “карбоксиалкильной группой с 2-7 атомами углерода” является карбоксиметильная группа.

Алкильная составляющая и алкильная составляющая в алкоксичасти в “алкоксикарбонилалкильной группе с 3-13 атомами углерода” в определении R³ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; предпочтительной “алкоксикарбонилалкильной группой с 3-13 атомами углерода” является метоксикарбонилметильная группа, этоксикарбонилметильная группа, пропоксикарбонилметильная группа или бутоксикарбонилметильная группа; более предпочтительной является метоксикарбонилметильная группа или этоксикарбонилметильная группа, и особенно предпочтительной является этоксикарбонилметильная группа.

Алкильная составляющая в “карбоксиалкилсульфонильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R³ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительна метильная группа, и предпочтительной “карбоксиалкилсульфонильной группой с 2-7 атомами углерода” является карбоксиметансульфонильная группа.

Алкильная составляющая в “алкилсульфонильной группе с 1-6 атомами углерода” в определении R³ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является этильная группа, и предпочтительной “алкилсульфонильной группой с 1-6 атомами углерода” является этансульфонильная группа.

Алкильная составляющая и алкильная составляющая в алкоксичасти в “алкоксикарбонилалкилсульфонильной группе с 3-13 атомами углерода” в определении R³ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и предпочтительной “алкоксикарбонилалкилсульфонильной группой с 3-13 атомами углерода” является этоксикарбонилметансульфонильная группа.

Алкильная составляющая в “карбоксиалкилкарбонильной группе с 3-8 атомами углерода” в определении R³ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительной является алкильная группа с 1 атомом углерода, и предпочтительной “карбоксиалкилкарбонильной группой с 3-8 атомами углерода” является карбоксиацетильная группа.

Алкильная составляющая в “алкильной группе с 1-6 атомами углерода, замещенной атомом галогена”, в определении R⁴ и R⁵ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода; и предпочтительной “алкильной группой с 1-6 атомами углерода, замещенной атомом галогена”, является трифторметильная группа.

Алкильная составляющая в “алкоксигруппе с 1-6 атомами углерода” в определении R⁴ и R⁵ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 атомом углерода, и предпочтительной “алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода” является метоксигруппа.

Алкильная составляющая в “алкоксикарбонильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R⁴ и R⁵ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и предпочтительной “алкоксикарбонильной группой с 2-7 атомами углерода является этоксикарбонильная группа.

Алкильная составляющая в “моноалкилкарбамоильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R⁴ и R⁵ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и предпочтительной “моноалкилкарбамоильной группой с 2-7 атомами углерода” является N-метилкарбамоильная группа.

Каждая алкильная составляющая в “диалкилкарбамоильной группе с 3-13 атомами углерода” в определении R⁴ и R⁵ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и предпочтительной “диалкилкарбамоильной группой с 3-13 атомами углерода” является N,N-диметилкарбамоильная группа.

“Циклоалкильная группа с 3-8 атомами углерода” в определении R⁶ включает, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы и подобные группы, и предпочтительно представляет собой циклопентильную группу.

“Арилалкильная группа с 7-16 атомами углерода” в определении R⁶ включает, например, бензильную, 1-нафтилметильную, 2-нафтилметильную и фенетильную группы и подобные группы, и предпочтительно представляет собой бензильную или фенетильную группу.

Алкильная составляющая в “алкильной группе с 1-6 атомами углерода, замещенной гетероциклом”, в определении R⁶ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и гетероциклическая составляющая представляет собой 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов серы, атомов кислорода и/или атомов азота, и, например, включает ароматические гетероциклические группы, такие как фурильная, тиенильная, пирролильная, азепинильная, пиразолильная, имидазолильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, 1,2,3-оксадиазолильная, триазолильная, тетразолильная, тиадиазолильная, пиранильная, пиридильная, пиридазинильная, пиримидинильная и пиразинильная группы; и гетероциклические группы, которые представляют собой частично или полностью гидрированные ароматические гетероциклические группы, соответствующие ароматическим гетероциклическим группам, указанным выше, такие как морфолинильная, тиоморфолинильная, пирролидинильная, пирролинильная, имидазолидинильная, имидазолинильная, пиразолидинильная, пиразолинильная, пиперидильная и пиперазинильная группы; предпочтительно, такая группа представляет собой 5-7-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, и может, необязательно, содержать атом кислорода или атом серы, например, ароматическую гетероциклическую группу, такую как пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; или гетероциклическую группу, которая представляет собой частично или полностью гидрированную ароматическую гетероциклическую группу, соответствующую ароматической гетероциклической группе, указанной выше, такую как морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил или пиперазинил (например, 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил, 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил, 4,5-дигидрооксазол-2-ил или 5,6-дигидро-2Н[1,4]тиазин-3-ил); и указанная “5-7-членная гетероциклическая группа” может, необязательно, быть конденсирована с другой циклической группой, и такие конденсированные циклические группы включают, например, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолидинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, карбазолил, карболинил, акридинил, изоиндолинил и подобные группы, и предпочтительной гетероциклической группой является пиридильная группа. Предпочтительной “алкильной группой с 1-6 атомами углерода, замещенной гетероциклом”, является 2-пиридилметильная, 3-пиридилметильная, 4-пиридилметильная, 2-(2-пиридил)этильная, 2-(3-пиридил)этильная или 2-(4-пиридил)этильная группа.

Алкильная составляющая в “карбоксиалкильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R⁶ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода. Предпочтительной “карбоксиалкильной группой с 2-7 атомами углерода” является карбоксиметильная группа.

Алкильная составляющая в “алкоксикарбонилалкильной группе с 3-13 атомами углерода” в определении R⁶ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода. Предпочтительной “алкоксикарбонилалкильной группой с 3-13 атомами углерода” является метоксикарбонилметильная группа.

“Алифатическая ацильная группа с 2-7 атомами углерода” в определении R⁶ включает, например, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пивалоильную, валерильную, изовалерильную, гексаноильную, гептаноильную и октаноильную группы и подобные группы, и предпочтительной является ацетильная группа.

“Ароматическая ацильная группа с 7-11 атомами углерода” в определении R⁶ включает, например, бензоильную, 1-нафтилкарбонильную и 2-нафтилкарбонильную группу и подобные группы, и предпочтительно представляет собой бензоильную группу.

Алкильная составляющая в “алкилсульфонильной группе с 1-6 атомами углерода” в определении R⁶ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода. Предпочтительной “алкилсульфонильной группой с 1-6 атомами углерода” является метансульфонильная группа.

“Арильная группа с 6-10 атомами углерода” в определении R⁶ включает, например, фенильную, 1-нафтильную, 2-нафтильную и фенантрильную группы и подобные группы, и предпочтительно представляет собой фенильную группу.

“Гетероцикл” в определении R⁶ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода, замещенной гетероциклом”, предпочтительный гетероцикл представляет собой группу одной из приведенных далее формул, т.е. 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил формулы (А), 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил формулы (В), 4,5-дигидроксазол-2-ил формулы (С), 5,6-дигидро-2Н-[1,4]-тиазин-3-ил формулы (D) или 4-пиридильную группу.

Алкильная составляющая в “1-иминоалкильной группе с 3-7 атомами углерода” в определении R⁶ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 3 атомами углерода. Предпочтительной “1-иминоалкильной группой с 3-7 атомами углерода” является 1-иминопропильная группа.

Алкильная составляющая в “N-алкилформимидоильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R⁶ имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода. Предпочтительной “N-алкилформимидоильной группой с 2-7 атомами углерода” является N-этилформимидоильная группа.

“Иминоарилметильная группа с 7-11 атомами углерода” в определении R⁶ включает, например, иминофенилметильную, иминонафтилметильную группу и подобные группы, и предпочтительно представляет собой иминофенилметильную группу.

“Алкиленовая группа с 2-5 атомами углерода”, которую образуют R⁶ и R⁷, взятые вместе, или R⁷ и R⁸, взятые вместе, включает, например, этиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую и пентаметиленовую группы и подобные группы и предпочтительно представляет собой этиленовую или триметиленовую группу.

Предпочтительно, n равно 1.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются

(1) соединение, где R¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу,

(2) соединение, где R² представляет собой атом водорода,

(3) соединение, где R³ представляет собой алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу с 3-13 атомами углерода или карбоксиалкилсульфонильную группу с 2-7 атомами углерода,

(4) соединение, где R³ представляет собой этоксикарбонилметансульфонильную группу или карбоксиметансульфонильную группу,

(5) соединение, где R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную атомом галогена, или карбамоильную группу,

(6) соединение, где R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом хлора, метильную группу, трифторметильную группу или карбамоильную группу,

(7) соединение, где R⁶ представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода, циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода, аралкильную группу с 7-16 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную гетероциклом, арильную группу с 6-10 атомами углерода, гетероцикл, формимидоильную группу, 1-иминоалкильную группу с 3-7 атомами углерода, иминоарилметильную группу с 7-11 атомами углерода или N-алкилформимидоильную группу с 2-7 атомами углерода,

(8) соединение, где R⁶ представляет собой метильную, этильную или изопропильную группу, циклопентильную группу, бензильную или фенетильную группу, 2-пиридилметильную, 3-пиридилметильную, 4-пиридилметильную, 2-(2-пиридил)этильную, 2-(3-пиридил)этильную или 2-(4-пиридил)этильную группу, фенильную группу, 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ильную, 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ильную, 4,5-дигидрооксазол-2-ильную, 5,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин-3-ильную или 4-пиридильную группу, формимидоильную группу, 1-иминопропильную группу, иминофенилметильную группу или N-этилформимидоильную группу,

(9) соединение, где каждый из R⁷ и R⁸ представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода,

(10) соединение, где R⁶ и R⁷, взятые вместе, или R⁷ и R⁸, взятые вместе, образуют алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода,

(11) соединение, где R⁶ и R⁷, взятые вместе, или R⁷ и R⁸, взятые вместе, образуют этиленовую или триметиленовую группу,

(12) соединение, где n равно 1,

и соединение, представляющее собой сочетание указанных соединений, например, соединение, содержащее сочетание (1), (2), (3), (5), (7), (9) и (12), или сочетание (1), (2), (4), (6), (8), (9) и (12), или подобное сочетание.

Соединения по настоящему изобретению можно превратить в их соли, и предпочтительными солями являются соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли или литиевые соли; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли или магниевые соли; такие соли металлов, как соли алюминия, соли железа, соли цинка, соли меди, соли никеля или соли кобальта; неорганические соли, такие как аммониевые соли, или соли органических аминов, такие как соли трет-октиламина, соли дибензиламина, соли морфолина, соли глюкозамина, соли алкиловых эфиров фенилглицина, соли этилендиамина, соли N-метилглюкамина, соли гуанидина, соли диэтиламина, соли триэтиламина, соли дициклогексиламина, соли N,N’-дибензилэтилендиамина, соли хлорпрокаина, соли прокаина, соли диэтаноламина, соли N-бензилфенетиламина, соли пиперазина, соли тетраметиламмония или соли трис(гидроксиметил)аминометана; соли неорганических кислот, например, соли галогеноводородных кислот, такие как соли фтористоводородной кислоты, соли хлористоводородной кислоты, соли бромистоводородной кислоты или соли йодистоводородной кислоты, соли азотной кислоты, соли перхлорной кислоты, соли серной кислоты или соли фосфорной кислоты; соли низших алкансульфоновых кислот, такие как соли метансульфоновой кислоты, соли трифторметансульфоновой кислоты или соли этансульфоновой кислоты; соли арилсульфоновых кислот, такие как соли бензолсульфоновой кислоты или соли п-толуолсульфоновой кислоты; соли органических кислот, такие как соли уксусной кислоты, соли яблочной кислоты, соли фумаровой кислоты, соли янтарной кислоты, соли лимонной кислоты, соли винной кислоты, соли щавелевой кислоты, соли малеиновой кислоты или соли трифторуксусной кислоты; или соли аминокислот, такие как соли глицина, соли лизина, соли аргинина, соли орнитина, соли глутаминовой кислоты или соли аспарагиновой кислоты.

Когда соединение по настоящему изобретению оставляют стоять в контакте с атмосферой, оно может поглощать воду или может присоединять воду с образованием гидрата. Настоящее изобретение включает такие гидраты.

Соединение по настоящему изобретению может поглощать растворитель с образованием сольвата. Настоящее изобретение включает такие сольваты.

Когда соединение по данному изобретению содержит гидроксильную группу, аминогруппу, амидиногруппу или карбоксильную группу, “его пролекарство” представляет собой соединение, содержащее защитную группу для таких групп, соответственно, где указанная защитная группа может отщепляться химической реакцией in vivo или может отщепляться биохимически. Когда исходное соединение содержит гидроксильную группу, аминогруппу или амидиногруппу, группа, образующая пролекарство указанного соединения, представляет собой “защитную группу, которая может отщепляться химическим способом” или “защитную группу, которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo”.

Такой “защитной группой, которая может отщепляться химическим способом”, является “алифатическая ацильная группа”, например, алкилкарбонильная группа, такая как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, нонаноил, деканоил, 3-метилнонаноил, 8-метилнонаноил, 3-этилоктаноил, 3,7-диметилоктаноил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, 1-метилпентадеканоил, 14-метилпентадеканоил, 13,13-диметилтетрадеканоил, гептадеканоил, 15-метилгексилдеканоил, октадеканоил, 1-метилгептадеканоил, нонадеканоил, эйкозаноил или генэйкозаноильная группа, карбоксилированная алкилкарбонильная группа, такая как сукциноильная, глутароильная или адипоильная группа, галогенированная низшая алкилкарбонильная группа, такая как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная или трифторацетильная группа, (низший алкокси)(низшая алкилкарбонильная) группа, такая как метоксиацетильная группа, ненасыщенная алкилкарбонильная группа, такая как (Е)-2-метил-2-бутеноильная группа, или подобная группа; “ароматическая ацильная группа”, например, арилкарбонильная группа, такая как бензоильная, α-нафтоильная или β-нафтоильная группа, галогенированная арилкарбонильная группа, такая как 2-бромбензоильная или 4-хлорбензоильная группа, низшая алкилированная арилкарбонильная группа, такая как 2,4,6-триметилбензоильная или 4-толуоильная группа, низшая алкоксилированная арилкарбонильная группа, такая как 4-анизоильная группа, карбоксилированная арилкарбонильная группа, такая как 2-карбоксибензоильная, 3-карбоксибензоильная или 4-карбоксибензоильная группа, нитрированная арилкарбонильная группа, такая как 4-нитробензоильная или 2-нитробензоильная группа, низшая алкоксикарбонилированная арилкарбонильная группа, такая как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа, арилированная арилкарбонильная группа, такая как 4-фенилбензоильная группа, или подобная группа; “тетрагидропиранильная или тетрагидротиопиранильная группа”, такая как тетрагидропиран-2-ильная, 3-бромтетрагидропиран-2-ильная, 4-метокситетрагидропиран-4-ильная, тетрагидротиопиран-2-ильная или 4-метокситетрагидротиопиран-4-ильная группа; “тетрагидрофуранильная или тетрагидротиофуранильная группа”, такая как тетрагидрофуран-2-ильная или тетрагидротиофуран-2-ильная группа; “силильная группа”, например, низшая триалкилсилильная группа, такая как триметилсилильная, триэтилсилильная, изопропилдиметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, метилдиизопропилсилильная, метил-ди-трет-бутилсилильная или триизопропилсилильная группа, или три(низший алкил)силильная группа, замещенная 1 или 2 арильными группами, такая как дифенилметилсилильная, дифенилбутилсилильная, дифенилизопропилсилильная или фенилдиизопропилсилильная группа, или подобная группа; “алкоксиметильная группа”, например, низшая алкоксиметильная группа, такая как метоксиметильная, 1,1-диметил-1-метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутоксиметильная или трет-бутоксиметильная группа, низшая алкоксилированная низшая алкоксиметильная группа, такая как 2-метоксиэтоксиметильная группа, или галогенированная низшая алкоксиметильная группа, такая как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная или бис(2-хлорэтокси)метильная группа; “замещенная этильная группа”, например, низшая алкоксилированная этильная группа, такая как 1-этоксиэтильная или 1-(изопропокси)этильная группа, галогенированная этильная группа, такая как 2,2,2-трихлорэтильная группа, или подобная группа; “аралкильная группа”, например, низшая алкильная группа, замещенная 1-3 арильными группами, такая как бензильная, α-нафтилметильная, β-нафтилметильная, дифенилметильная, трифенилметильная, α-нафтилдифенилметильная или 9-антрилметильная группа, или низшая алкильная группа, замещенная 1-3 арильными группами, где указанная арильная группа замещена низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или цианогруппой, такая как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил или 4-цианобензильная группа; “алкоксикарбонильная группа”, например, низшая алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная или изобутоксикарбонильная группа, или низшая алкоксикарбонильная группа, замещенная атомом галогена или три(низший алкил)силильной группой, такая как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная или 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группа, или подобная группа; “алкенилоксикарбонильная группа”, такая как винилоксикарбонильная или аллилоксикарбонильная группа; “арилоксикарбонильная группа”, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена 1 или 2 низшими алкоксигруппами, нитрогруппами или атомами галогена, такая как феноксикарбонильная, 4-метоксифеноксикарбонильная, 3,4-диметоксифеноксикарбонильная, 2-нитрофеноксикарбонильная, 4-нитрофеноксикарбонильная или 4-фторфеноксикарбонильная группа; или “аралкилоксикарбонильная группа”, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена 1 или 2 низшими алкокси или нитрогруппами, такая как бензилоксикарбонильная, 4-метоксибензилоксикарбонильная, 3,4-диметоксибензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная или 4-нитробензилоксикарбонильная группа.

С другой стороны, “защитной группой, которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo”, является “карбонилоксиалкильная группа”, например, ацилоксиалкильная группа, такая как этилкарбонилоксиметильная, пивалоилоксиметильная, диметиламиноацетоксиметильная или 1-ацетоксиэтильная группа; 1-(алкоксикарбонилокси)алкильная группа, такая как 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, этоксикарбонилоксиметил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил или 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил; фталидильная группа; оксодиоксоленилметильная группа, такая как 4-метилоксодиоксоленилметильная или 4-фенилоксодиоксоленилметильная, 2-оксо-1,3-диоксоленилметильная группа, или подобная группа; “алифатическая ацильная группа”, описанная в данном описании ранее; “ароматическая ацильная группа”, описанная в данном описании ранее; “остаток полуэфира янтарной кислоты”; “остаток эфира фосфорной кислоты”; “остаток, образующий эфир аминокислоты или тому подобное”; карбамоильная группа; карбамоильная груп