Производные тетрагидроизохинолина и их соли и фармацевтическая композиция на их основе

Производные тетрагидроизохинолина и их соли и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому гетероциклическому соединению и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают гипогликемическим действием, гиполипидемическим действием в кровотоке, действием, повышающим инсулинорезистентность, или активирующим PPAR (рецептор, активированный средством пролиферации пероксисомой) действием. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей вышеуказанное новое гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, настоящее изобретение относится к гипогликемическому средству, гиполипидемическому средству, средству, повышающему инсулинорезистентность, терапевтическому средству для лечения диабета, средству против осложнения при диабете (т.е. терапевтическому средству против диабетического осложнения), средству, повышающему толерантность к глюкозе, средству против атеросклероза, средству против ожирения, противовоспалительному средству, средству для профилактики или лечения PPAR-опосредованного заболевания и средству для профилактики или лечения синдрома X, причем все из них включают вышеуказанное новое гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В качестве терапевтического средства для лечения диабета использовали соединения бигуанида, обладающие в качестве основного действия ингибирующим действием на абсорбцию глюкозы через кишечник и на высвобождение глюкозы из печени, соединения сульфонилмочевины, обладающие ускоряющим действием на секрецию инсулина в качестве основного действия, инсулин и тому подобное. Однако соединения бигуанида вызывают молочный ацидоз, а соединения сульфонилмочевины иногда вызывают серьезную гипогликемию вследствие их сильного гипогликемического действия. Следовательно, должна быть предпринята должная осторожность при использовании указанных соединений. В последние годы были проведены активные исследования и разработки терапевтического средства для лечения диабета, которое не имеет указанные недостатки, в результате чего были найдены различные соединения, обладающие действием, повышающим инсулинорезистентность.

Инсулинорезистентность важна в качестве причины инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) вместе с понижением секреции инсулина. Следовательно, было необходимо разработать фармацевтическое средство, которое повышает инсулинорезистентность. В качестве средства, способного повысить инсулинорезистентность, известны различные соединения тиазолидина. В качестве таких соединений, например, 5-[4-[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)метокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион (обычное название: троглитазон) описан в патенте Японии JP-B-2-31079, 5-[[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (обычное название: пиоглитазон) описан в патенте Японии JP-B-5-66956 и 5-[[4-[2-[N-метил-N-(пиридин-2-иламино]этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (обычное название: розиглитазон) описан в патенте Японии JP-A-1-131169.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является соединение, обладающее гипогликемическим действием, гиполипидемическим действием в кровотоке, повышающим инсулинорезистентность действием и РPAR-активирующим действием, которое имеют структуру, полностью отличающуюся от структуры общепринятых соединений, чтобы тем самым повысить разнообразие и расширить диапазон отбора гипогликемических средств, гиполипидемических средств, средств, повышающих инсулинорезистентность, терапевтических средств для лечения диабета, терапевтических средств для лечения диабетических осложнений, средств, повышающих толерантность к глюкозе, средств против атеросклероза, средств против ожирения, противовоспалительных средств, средств для профилактики или лечения PPAR-опосредованного заболевания и средств для профилактики или лечения синдрома X.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для разрешения вышеуказанных проблем и обнаружили, что гетероциклическое соединение, имеющее новую структуру формулы [I]

где

R¹ представляет собой атом водорода или низший алкил,

R² представляет собой алкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из алкоксикарбонила и карбокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, арилалкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, низшего алкокси, атома галогена и ацила, алкенил, алкинил, или моноциклический гетероциклилалкил, где указанный гетероцикл включает 5- или 6-членное кольцо, содержащее атом азота, и необязательно имеет заместитель, выбранный из низшего алкила,

R³ представляет собой атом водорода или низший алкокси,

А представляет собой прямую связь или >N-R⁵, где R⁵ представляет собой низший алкил,

В представляет собой низший алкилен, и

Y представляет собой арил или моноциклический или конденсированный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома азота, и необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, карбокси, арила, алкенила, циклоалкила и тиенила, или его фармацевтически приемлемая соль обладает гипогликемическим действием, гиполипидемическим действием в кровотоке, действием, повышающим инсулинорезистентность, и PPAR-активирующим действием, что привело к завершению изобретения.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится к следующему:

[1] производные тетрагидроизохинолинов формулы [I]

где

R¹ представляет собой атом водорода или низший алкил,

R² представляет собой алкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из алкоксикарбонила и карбокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, арилалкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, низшего алкокси, атома галогена и ацила, алкенил, алкинил, или моноциклический гетероциклилалкил, где указанный гетероцикл включает 5- или 6-членное кольцо, содержащее атом азота, и необязательно имеет заместитель, выбранный из низшего алкила,

R³ представляет собой атом водорода или низший алкокси,

А представляет собой прямую связь или >N-R⁵, где R⁵ представляет собой низший алкил,

В представляет собой низший алкилен, и

Y представляет собой арил или моноциклический или конденсированный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома азота, и необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, карбокси, арила, алкенила, циклоалкила и тиенила (в дальнейшем называемое гетероциклическим соединением [I]), и его фармацевтически приемлемая соль;

[2] производное тетрагидроизохинолина по вышеуказанному [1], где в формуле [I]

R¹ представляет собой атом водорода или низший алкил,

R² представляет собой алкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из алкоксикарбонила и карбокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, арилалкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, низшего алкокси, атома галогена и ацила,

R³ представляет собой атом водорода или низший алкокси,

А представляет собой прямую связь или >N-R⁵, где R⁵ представляет собой низший алкил,

В представляет собой низший алкилен, и

Y представляет собой арил или моноциклический или конденсированный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, включающей атом кислорода и атом азота, и необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, карбокси, арила, алкенила, циклоалкила и тиенила, или его фармацевтически приемлемая соль;

[3] производное тетрагидроизохинолина по вышеуказанному [1], где в формуле [I]

R¹ представляет собой атом водорода или низший алкил,

R² представляет собой алкил, циклоалкилалкил, арилалкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, низшего алкокси, атома галогена и ацила, алкенил, алкинил или гетероцикл-алкил,

R³ представляет собой атом водорода или низший алкокси,

А представляет собой прямую связь или >N-R⁵, где R⁵ представляет собой низший алкил,

В представляет собой низший алкилен, и

Y представляет собой арил или моноциклический или конденсированный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, включающей атом кислорода и атом азота, и необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, карбокси, арила, алкенила, циклоалкила и тиенила,

или его фармацевтически приемлемая соль;

[4] производное тетрагидроизохинолина по вышеуказанному [1], где в формуле [I]

R¹ представляет собой атом водорода или низший алкил,

R² представляет собой алкил, циклоалкилалкил и арилалкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, низшего алкокси, атома галогена и ацила,

R³ представляет собой атом водорода,

А представляет собой прямую связь или >N-R⁵, где R⁵ представляет собой низший алкил,

В представляет собой низший алкилен, и

Y представляет собой моноциклический или конденсированный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, включающей атом кислорода и атом азота, и необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, карбокси, арила, алкенила, циклоалкила и тиенила,

или его фармацевтически приемлемая соль;

[5] производное тетрагидроизохинолина по вышеуказанному [1], где в формуле [I]

Y-A - представляет собой

где R^A представляет собой изопропил или трет-бутил,

R^B представляет собой изопропил или трет-бутил,

R^C представляет собой изопропил, трет-бутил, фенил, тиофен-2-ил, 2-метилпропенил, 3-бутенил, циклопропил, 1-бутенил или 2,2-диметилпропил,

и его фармацевтически приемлемая соль;

[6] производное тетрагидроизохинолина по вышеуказанному [1], где в формуле [I]

Y-A- представляет собой

где R^А представляет собой изопропил или трет-бутил,

R^в представляет собой изопропил или трет-бутил,

R^с представляет собой изопропил, трет-бутил, фенил, тиофен-2-ил, 2-метилпропенил или 3-бутенил,

и его фармацевтически приемлемая соль;

[7] производное тетрагидроизохинолина по вышеуказанному [1], где в формуле [I]

Y-A- представляет собой

и его фармацевтически приемлемая соль;

[8] производное тетрагидроизохинолина по вышеуказанному [1], где в формуле [I]

Y-A- представляет собой

и его фармацевтически приемлемая соль;

[9] производное тетрагидроизохинолина по вышеуказанному [1], где гетероциклическое соединение формулы [1] является любым из следующих соединений от (1) до (67):

(1) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(2) 2-бензил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(3) 2-ацетил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(4) 2-метил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(5) 2-гексаноил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(6) 2-гексил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(7) 2-изобутил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(8) 2-циклогексилметил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(9) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(3-фенилпропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(10) 2-бензоил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(11) 2-бензил-7-[2-(N-метил-N-(пиридин-2-ил)амино)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(12) 2-бензил-7-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(13) 2-бензил-7-[2-(индолин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(14) этил-2-бензил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат,

(15) метил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат,

(16) 2-(4-метоксибензил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(17) этил-2-(4-метоксибензил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат,

(18) 2-(4-метилбензил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(19) этил-2-(4-метилбензил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат,

(20) 2-бензил-7-[2-(6-карбоксииндолин-1-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(21) 2-(4-фторбензил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(22) 2-(2,2-диметилпропионил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(23) 2-(2,2-диметилпропил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(24) 2-бензил-7-[2-(5-метил-2-трет-бутилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(25) 2-бензил-7-[2-(5-метил-2-(тиофен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(26) 2-бензил-7-[2-(5-метил-2-изопропилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(27) 2-бутил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(28) 2-бензил-7-{2-[5-метил-2-(2-метилпропенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(29) 2-бензил-7-{2-[2-(3-бутенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(30) 2-аллил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(31) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2-пропинил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(32) 2-(2-бутенил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(33) 2-бензил-7-[(индолин-3-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(34) 2-(3-бутенил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(35) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-пентаноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(36) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(4-пентеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(37) 2-(3-метил-2-бутеноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(38) 2-(3,3-диметилбутирил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(39) 2-бензил-7-метокси-6-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3RS)-карбоновая кислота,

(40) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(пиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(41) 2-бензил-7-(3-метил-3-фенилбутокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(42) 2-бензил-7-(3,3-диметил-4-фенилбутокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(43) 2-бензил-7-(2-изопропилбензоксазол-6-ил)метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(44) 2-бензил-7-(2-трет-бутилбензоксазол-6-ил)метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(45) 2-бензил-7-(2-трет-бутилбензоксазол-5-ил)метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(46) 7-(2-трет-бутилбензоксазол-6-ил)метокси-2-(2,2-диметилпропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(47) 2-бензил-7-(2-изопропилбензоксазол-5-ил)метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(48) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(пиридин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(49) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-[(пиридин-2-ил)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(50) метил-2-бензил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат,

(51) 2-бензил-7-[2-(2-циклопропил-5-метилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(52) 2-(3-метил-2-бутенил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(53) 2-(2,2-диметилпропил)-7-[2-(5-метил-2-трет-бутилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(54) 2-бензил-7-{2-[(1-бутенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(55) 2-бензил-7-{2-[(2,2-диметилпропил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(56)этил-2-(2,2-диметилпропил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоксилат,

(57) 7-(бензофуран-2-илметокси)-2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(58) 2-изобутирил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(59) 7-[2-(бензофуран-2-ил)этокси]-2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(60) 7-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]-2-гексаноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(61) 2-карбоксиметил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(62) 2-[3-(метоксикарбонил)пропионил]-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(63) 2-[3-(этоксикарбонил)пропил]-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(64) 2-бензил-6-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3RS)-карбоновая кислота,

(65) 2-(3-ацетилбензил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота,

(66) 2-(2-ацетилбензил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и

(67) 2-бензил-7-[(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)метокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)-карбоновая кислота и их фармацевтически приемлемых солей;

[10] производное тетрагидроизохинолина по вышеуказанному [9], где производным тетрагидроизохинолина формулы [I] является любое из вышеуказанных соединений (1)-(47) или его фармацевтически приемлемая соль;

[11] производное тетрагидроизохинолина по вышеуказанному [9], где производным тетрагидроизохинолина формулы [I] является любое из вышеуказанных соединений (1)-(21) и его фармацевтически приемлемая соль;

[12] фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемическим и гиполипидемическим действием, включающая производное тетрагидроизохинолина по любому из вышеуказанных [1]-[11] или его фармацевтически приемлемую соль;

[13] фармацевтическое средство, включающее производное тетрагидроизохинолина по любому из вышеуказанных [1]-[11] или его фармацевтически приемлемую соль, которое выбрано из группы, включающей гипогликемическое средство, гиполипидемическое средство, средство, повышающее инсулинорезистентность, терапевтическоое средство для лечения диабета, терапевтическое средство против диабетического осложнения, средство, повышающее толерантность к глюкозе, средство против атеросклероза, средство против ожирения, противовоспалительное средство, средство для профилактики или лечения PPAR-опосредованного заболевания и средство для профилактики или лечения синдрома X;

Новое производное тетрагидроизохинолина формулы [I]

где

R¹ представляет собой атом водорода или низший алкил,

R² представляет собой алкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из алкоксикарбонила и карбокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, арилалкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, низшего алкокси, атома галогена и ацила, алкенил, алкинил, или моноциклический гетероциклилалкил, где указанный гетероцикл включает 5- или 6-членное кольцо, содержащее атом азота, и необязательно имеет заместитель, выбранный из низшего алкила,

R³ представляет собой атом водорода или низший алкокси,

А представляет собой прямую связь или >N-R⁵, где R⁵ представляет собой низший алкил,

В представляет собой низший алкилен, и

Y представляет собой арил или моноциклический или конденсированный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома азота, и необязательно имеющий заместитель, выбранный из низшего алкила, карбокси, арила, алкенила, циклоалкила и тиенила,

и его фармацевтически приемлемая соль обладают гипогликемическим действием, гиполипидемическим действием в кровотоке, действием, повышающим инсулинорезистентность, и PPAR-активирующим действием.

Алкоксикарбонил в настоящем изобретении, предпочтительно, имеет от 2 до 5 атомов углерода. Примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тому подобное.

Низший алкил в R¹, R³ и R⁵ представляет собой, предпочтительно, алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, примерами которого являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и тому подобное, предпочтительно, метил, этил, пропил и изопропил.

Низший алкокси в R³ представляет собой, предпочтительно, алкокси с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, примерами которого являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси и тому подобное, предпочтительно, метокси, этокси, пропокси и изопропокси.

“Алкенил” в алкениле, необязательно имеющем заместитель, в R² и R⁴ представляет собой, предпочтительно, алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, примерами которого являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, аллил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и тому подобное, предпочтительно, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 2-пропенил и 2-метил-1-пропенил. Примерами заместителя являются низший алкокси (как определено для низшего алкокси в R³), гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, атом галогена (атом хлора, атом брома, атом иода и атом фтора), нитро, амино и тому подобное. Когда алкенил в R² или R⁴ является замещенным, число заместителей, предпочтительно, равно 1 или 2.

“Алкинил” в алкиниле, необязательно имеющем заместитель, в R² представляет собой, предпочтительно, алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющий от 2 до 4 атомов углерода, примерами которого являются этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил и тому подобное, предпочтительно, этинил и 2-пропинил. Примерами заместителя являются низший алкокси (как определено для низшего алкокси в R³), гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, атом галогена (атом хлора, атом брома, атом иода и атом фтора), нитро, амино и тому подобное. Когда алкинил в R² является замещенным, число заместителей, предпочтительно, равно 1 или 2.

“Алкил” в алкиле, необязательно имеющем заместитель, в R² и R⁴ представляет собой, предпочтительно, алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, примерами которого являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и тому подобное, предпочтительно, метил, этил, изобутил, пропил, гексил, пентил и изопропил. Примерами заместителя являются низший алкокси (как определено для низшего алкокси в R³), гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, атом галогена (атом хлора, атом брома, атом иода и атом фтора), нитро, амино и тому подобное. Когда алкил в R² является замещенным, число заместителей, предпочтительно, равно 1 или 2.

Циклоалкил в R² представляет собой, предпочтительно, циклоалкил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, примером которого является циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное, предпочтительно, циклопропил, циклопентил и циклогексил.

Циклоалкилалкил в R² является циклоалкилалкилом, у которого циклоалкильная часть представляет собой, предпочтительно, циклоалкил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, и алкильная часть представляет собой, предпочтительно, алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 3 атомов углерода. Примерами его являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, 2-циклопропилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 2-циклогептилэтил, 2-циклооктилэтил, 3-циклопропилпропил, 3-циклобутилпропил, 3-циклопентилпропил, 3-циклогексилпропил, 3-циклогептилпропил, 3-циклооктилпропил, 1-циклогексилэтил, 1-циклогексилпропил, 2-циклогексилпропил и тому подобное, предпочтительно, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил, циклопентилметил и 2-циклопентилэтил.

Примером арила в ариле, необязательно имеющем заместитель, в R², R⁴ и Y является фенил, нафтил и тому подобное. Примерами заместителя являются низший алкил (как определено для низшего алкила в R¹, R³ и R⁵), низший алкокси (как определено для низшего алкокси в R³), гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, атом галогена (атом хлора, атом брома, атом иода и атом фтора), нитро, амино, ацил (например, формил, ацетил, пропаноил и т.д.) и тому подобное. Когда арил в Y является замещенным, число заместителей, предпочтительно, равно 1 или 2.

Примером арилалкила, необязательно имеющего заместитель, в R² и R⁴ является арилалкил, в котором арильная часть представляет собой, предпочтительно, фенил, нафтил и тому подобное, и алкильная часть представляет собой, предпочтительно, алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 3 атомов углерода. Примерами арилалкила являются бензил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2-фенилэтил, 2-(1-нафтил) этил, 2-(2-нафтил) этил, 3-фенилпропил, 3-(1-нафтил) пропил, 3-(2-нафтил)пропил, 1-фенилэтил, 2-фенилпропил, 1-(1-нафтил)этил, 1-(2-нафтил)этил, 1-(1-нафтил)пропил, 1-(2-нафтил)пропил, 2-(1-нафтил)пропил, 2-(2-нафтил)пропил и тому подобное, предпочтительно, бензил, 3-фенилпропил, 1-нафтилметил и 2-нафтилметил. Примерами заместителей являются низший алкил (как определено для низшего алкила в R¹, R³ и R⁵), низший алкокси (как определено для низшего алкокси в R³), гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, атом галогена (атом хлора, атом брома, атом иода и атом фтора), нитро, амино, ацил (например, формил, ацетил, пропаноил и т.д.) и тому подобное, предпочтительно, низший алкил, низший алкокси, атом галогена и ацил. Когда арилалкил в Y является замещенным, число заместителей, предпочтительно, равно 1 или 2.

Ароматический гетероцикл в ароматическом гетероциклическом остатке, необязательно имеющем заместитель в Y, представляет собой, предпочтительно, моноциклический гетероцикл или конденсированный гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы. Конденсированный гетероцикл в настоящем изобретении имеет два кольца и включает конденсированный гетероцикл, имеющий гетероатом(ы) в обоих кольцах. Моноциклический гетероцикл, предпочтительно, включает 5- или 6-членное кольцо. Гетероцикл, составляющий конденсированный гетероцикл, предпочтительно, представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Кольцо без гетероатома, которое образует конденсированный гетероцикл, предпочтительно, является 5- или 6-членным кольцом. Примерами ароматического гетероциклического остатка являются моноциклический гетероциклический остаток, такой как фурил, тиенил, пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и тому подобное; конденсированный гетероциклический остаток, такой как индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, индазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, бензоксазинил, бензотиазинил, фуро[2,3-b]пиридил, тиено[2,3-b]пиридил, нафтиридинил, имидазопиридил, оксазолопиридил, тиазолопиридил и тому подобное, с предпочтением, отданным пиридилу, оксазолилу, индолинилу, бензоксазолилу, тиазолилу, бензотиазолилу, индолилу, хинолилу и бензофуранилу. Примерами заместителя являются низший алкил (как определено для низшего алкила в R¹, R³ и R⁵), низший алкокси (как определено для низшего алкокси в R³), гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, атом галогена (атом хлора, атом брома, атом иода и атом фтора), нитро, амино, арил (например, фенил, нафтил и тому подобное), гетероциклический остаток (например, тиенил, пиридил, фурил и тому подобное), алкенил (как определено для алкенила в R² и R⁴), циклоалкил (например, циклопропил и т.д.) и тому подобное, предпочтительно, арил, низший алкил, карбокси, гетероциклический остаток, алкенил и циклоалкил. Когда ароматический гетероциклический остаток в Y является замещенным, число заместителей, предпочтительно, равно 1 или 2.

Низший алкилен в В представляет собой, предпочтительно, алкилен с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, примерами его являются метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, метилметилен, 2,2-диметилтриметилен, 2-этилтриметилен, 1-метилтетраметилен, 2-метилтетраметилен, 3-метилтетраметилен, 3,3-диметилтриметилен, 3,3-диметилтетраметилен и тому подобное, предпочтительно, этилен, триметилен и тетраметилен.

Гетероциклическая часть в гетероциклическом алкиле, необязательно имеющем заместитель в R², имеет значение, указанное для “ароматического гетероциклического остатка” в “ароматическом гетероциклическом остатке, необязательно имеющем заместитель, в Y. Примером алкильной части является алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 3 атомов углерода. Определенными примерами гетероциклического алкила являются 1-пиридилметил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 1- (1-пиридил)этил, 1-(2-пиридил)этил, 1-(3-пиридил)этил, 1-(4-пиридил)этил, 2-(1-пиридил)этил, 2-(2-пиридил)этил, 2-(3-пиридил)этил, 2-(4-пиридил)этил; 1-(1-пиридил)пропил, 1-(2-пиридил)пропил, 1-(3-пиридил)пропил, 1-(4-пиридил)пропил, 2-(1-пиридил)пропил, 2-(2-пиридил)пропил, 2-(3-пиридил)пропил, 2-(4-пиридил)пропил, 3-(1-пиридил)пропил, 3-(2-пиридил)пропил, 3-(3-пиридил)пропил, 3-(4-пиридил)пропил; 2-тиенилметил, 3-тиенилметил; 1-(2-тиенил)этил, 1-(3-тиенил)этил, 2-(2-тиенил)этил, 2-(3-тиенил)этил; 1-(2-тиенил)пропил, 1-(3-тиенил)пропил, 2-(2-тиенил)пропил, 2-(3-тиенил)пропил, 3-(2-тиенил)пропил, 3-(3-тиенил)пропил и тому подобное. Гетероциклический алкил может быть замещен в гетероциклической части. Примерами заместителей являются низший алкил (как указано для низшего алкила в R¹, R³ и R⁵), низший алкокси (как указано для низшего алкокси в R³), гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, атом галогена (атом хлора, атом брома, атом иода и атом фтора), нитро, амино и тому подобное. Когда гетероциклический остаток является замещенным, число заместителей, предпочтительно, равно 1 или 2.

Что касается гетероциклического остатка, необязательно имеющего заместитель, в R⁴, гетероциклический остаток является таким же, как “ароматический гетероциклический остаток” в “ароматическом гетероциклическом остатке, необязательно имеющем заместитель”, в Y, который, предпочтительно, представляет собой пиридил. Гетероциклический остаток может быть замещен. Примерами заместителей являются низший алкил (как указано для низшего алкила в R¹, R³ и R⁵), низший алкокси (как указано для низшего алкокси в R³), гидрокси, карбокси, алкоксикарбонил, атом галогена (атом хлора, атом брома, атом иода и атом фтора), нитро, амино и тому подобное. Когда гетероциклический остаток является замещенным, число заместителей, предпочтительно, равно 1 или 2.

Примерами гетероциклического соединения [I] и его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, являются следующие соединения.

Гетероциклическое соединение вышеуказанной формулы [I],

где

(1) R¹ представляет собой атом водорода или низший алкил, R² представляет собой атом водорода, алкил, необязательно имеющий заместитель, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, необязательно имеющий заместитель, арилалкил, необязательно имеющий заместитель, или -COR⁴, где R⁴ представляет собой атом водорода, алкил, необязательно имеющий заместитель, арил, необязательно имеющий заместитель, или арилалкил, необязательно имеющий заместитель,

R³ представляет собой атом водорода, низший алкил или низший алкокси,

А представляет собой прямую связь или >N-R⁵, где R⁵ представляет собой атом водорода или низший алкил,

В представляет собой низший алкилен и

Y представляет собой арил, необязательно имеющий заместитель, или ароматический гетероциклический остаток, необязательно имеющий заместитель,

(2) R¹ представляет собой атом водорода или низший алкил,

R² представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкилалкил, арилалкил, необязательно имеющий заместитель, алкенил, алкинил, гетероциклический алкил или -COR⁴, где R⁴ представляет собой алкил, алкенил или арил,

R³ представляет собой атом водорода или низший алкокси,

А представляет собой простую связь или >N-R⁵, где R⁵ представляет собой низший алкил,

В представляет собой низший алкилен и

Y представляет собой арил или ароматический гетероциклический остаток, необязательно имеющий заместитель, или

(3) R¹ представляет собой атом водорода или низший алкил,

R² представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкилалкил, арилалкил, необязательно имеющий заместитель, или -COR⁴, где R⁴ представляет собой алкил или арил,

R³ представляет собой атом водорода,

А представляет собой прямую связь или >N-R⁵, где R⁵ представляет собой низший алкил,

В представляет собой низший алкилен и

Y представляет собой ароматический гетероциклический остаток, необязательно имеющий заместитель, и его фармацевтически приемлемая соль.

В формуле [I] Y-A- представляет собой, предпочтительно,

где R^A представляет собой изопропил или трет-бутил,

R^B представляет собой изопропил или трет-бутил и

R^C представляет собой изопропил, трет-бутил, фенил, тиофен-2-ил, 2-метилпропенил или 3-бутенил или

где R^A представляет собой изопропил или трет-бутил,

R^B представляет собой изопропил или трет-бутил и

R^C представляет собой изопропил, трет-бутил, фенил, тиофен-2-ил, 2-метилпропенил, 3-бутенил, циклопропил, 1-бутенил или 2,2-диметилпропил, с особым предпочтением, отданным

Предпочтительными примерами гетероциклического соединения [I] и его фармацевтически приемлемой соли являются (1) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-