Производные индол-3-ила

Производные индол-3-ила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к производным индол-3-ила формулы

в которой

А и В каждый, независимо друг от друга, представляют собой, О, S, NH, NR⁷, CO, CONH, NHCO или непосредственную связь,

Х обозначает алкилен, содержащий от 1 до 2 атомов углерода, который может быть незамещенным или монозамещенным R⁴ или R⁵, или непосредственную связь,

R¹ обозначает Н, Z или -(СН₂)_о-Аr,

R² обозначает Н, R⁷ или -C(O)Z,

R³ обозначает NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁶)-NHR⁶, -C(=NR⁶)-NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁹)-NHR⁶, -C(=NR⁹)-NHR⁶ или Het¹,

R⁴ и R⁵ каждый, независимо друг от друга, представляют собой, Н, оксо, R⁷, -(CH₂)_o-Ar, -C(O)-(CH₂)_o-Ar, -C(O)-(CH₂)_o-R⁷, -C(O)-(CH₂)_o-Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, CONH-R⁷, CONH-(CH₂)_o-Ar, CONH-(CH₂)_o-Het, OR⁷, OAR, OR⁶ или O-Het,

R⁶ обозначает Н, -C(O)R⁷, -C(O)-Ar, -C(O)-Het, R⁷, COOR⁷, COO-(CH₂)o-Ar, COO-(CH₂)_o-Het, SO₂-Ar, SO₂R⁷ или SO₂-Het,

R⁷ обозначает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода,

R⁸ обозначает Hal, NO₂, CN, Z, -(CH₂)_o-Ar, COOR¹, OR¹, CF₃, OCF₃, SO₂R¹, NHR¹, N(R¹)₂, NH-C(O)R¹, NHCOOR¹, COOH, COOZ, или C(O)R¹,

R⁹ обозначает CN или NO₂,

Z обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода,

Аr обозначает арил который может быть незамещенным, или монозамещенным либо полизамещенным R⁸,

Hal обозначает F, Cl, Br или I,

Het обозначает насыщенный, частично или полностью ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых членов, в котором могут присутствовать 1 или 2 атома N и/или 1 или 2 атома S или О, и гетероциклический радикал может быть монозамещенным или дизамещенным R⁸,

Het¹ обозначает насыщенный, частично или полностью ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых членов и от 1 до 4 атомов N, который может быть незамещенным, или монозамещенным, либо дизамещенным Hal, R⁷, OR⁷, CN, NHZ, оксо или NO₂,

n обозначает 0, 1 или 2,

m обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и

о обозначает 0, 1 или 2,

и их физиологически приемлемым солям и сольватам.

Некоторые такого типа соединения раскрыты в заявках WO 99/30713 и WO 94/12478.

Предмет изобретения состоял в обнаружении новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности таких, которые можно применять в производстве медицинских препаратов.

Было обнаружено, что соединения формулы I и их соли высокотолерантны и обладают весьма ценными фармакологическими свойствами. В частности, они действуют как ингибиторы интегрина, эти соединения ингибируют, в частности, взаимодействия рецепторов α v-, β 3- и β 5-интегрина с лигандами, такие как, например, связывание витронектина с рецептором интегрина. Интегрины представляют собой связанные с мембраной гетеродимерные гликопротеины, состоящие из субъединицы α и меньшего размера субъединицы β . Относительное сродство и специфичность по отношению к образованию связи с лигандом определяется рекомбинацией различных субъединиц α и β . Особую эффективность соединения по данному изобретению проявляют в случае интегринов α vβ 1, α vβ 3, α vβ 5, α llbβ 3, α vβ 6 и α vβ 8, предпочтительно - α vβ 3, α vβ 5 и α llbβ 3. Соединения по данному изобретению являются особенно перспективными ингибиторами рецептора α vβ 3 и/или α vβ 5 витронектина и/или рецептора α llbβ 3 фибриногена. Особенно предпочтительно, если соединения по данному изобретению являются ингибиторами рецептора α vβ 3 витронектина.

Существенным фактором, от которого зависит активность ингибиторов интегрина, является присутствие кислотной функциональной группы на подходящем расстоянии от основного центра. Активность и специфичность можно регулировать путем изменения расстояния между ними и типа основного центра. Подходящим центральным шаблоном является индол.

α vβ 3 интегрина экспрессируется во многих клетках, например - в клетках эндотелия, клетках гладкой мускулатуры сосудов, например аорты, клетках, разрушающих костный матрикс (остеокласты) или опухолевых клетках.

Действие соединений по данному изобретению можно продемонстрировать, например, по методике, описанной в работе J.W.Smith и др. в J.Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271.

В.Felding-Habermann и D.A.Cheresh в Curr. Opin. Cell. Biol. 1993, 5, 864, описали важную роль интегринов как рецепторов адгезии для широкого многообразия явлений и клинические картины, особенно в связи с рецептором α vβ 3 витронектина.

Зависимость возникновения ангиогенеза от взаимодействия сосудистых интегринов с внешнеклеточными протеинами матрикса была описаны в работе Р.С.Brooks, R.A.Clark и DA Cheresh в Science 1994, 264, 569-571.

Возможность ингибировать эти взаимодействия и, таким образом, инициировать апоптоз (запрограммированную гибель клеток) ангиогенных клеток сосудов при помощи циклических пептидов была описана в работе Р.С.Brooks, A.M.Montgomery, M.Rosenfeld, R.A.Reisfeld, T.Hu, G.Klier и D.A.Cheresh в Cell 1994, 79, 1157-1164. В этой работе описаны, например, антагонисты avp3 или антитела против avp3, которые обуславливают уменьшение опухолей в результате инициирования апоптоза.

Факт, что соединения по данному изобретению предотвращают также присоединение живых клеток к соответствующим протеинам матрикса и, следовательно, предотвращают также присоединение опухолевых клеток к протеинам матрикса, может быть доказан экспериментально при помощи теста по адгезии клеток, методика проведения которого описана в работе F.Mitjans и др., J.Cell Science 1995, 108, 2825-2838.

P.C.Brooks в J.Clin. Invest. 1995, 96, 1815-1822, описал антагонистов α_vβ₃, предназначенных для борьбы с раком и для лечения вызванных опухолью ангиогенных заболеваний.

Эти соединения способны ингибировать связывание металлопротеиназ с интегринами и, таким образом, предотвращать использование клетками ферментной активности протеиназы. В качестве примера можно указать способность пептида цикло-RGD ингибировать связывание ММР-2 (матрикс-металлопротеиназа-2) с рецептором αvβ3 витронектина, которая описана в работе P.C.Brooks и др., Cell 1996, 85, 683-693.

Соединения формулы I по данному изобретению можно, таким образом, применять в качестве активных ингредиентов медицинских препаратов, в частности для лечения опухолевых заболеваний, остеопороза, остеолитических заболеваний и для подавления ангиогенеза.

Соединения формулы I, которые блокируют взаимодействие рецепторов интегрина с лигандами, такое, как, например, взаимодействие фибриногена с рецептором фибриногена (гликопротеин llb/llla или α llβ 3), предотвращают распространение опухолевых клеток путем метастазов, и их можно, таким образом, применять в качестве антиметастатических веществ при операциях по удалению опухолей или при оперативном хирургическом вмешательстве. Этот факт подтверждается следующими наблюдениями.

Распространение опухолевых клеток от локальной опухоли в сосудистую систему происходит через образование микроагрегатов (микротромбов) в результате взаимодействия опухолевых клеток с тромбоцитами крови. Под защитой микроагрегатов опухолевые клетки замаскированы и не распознаются клетками иммунной системы. Микроагрегаты могут присоединяться к стенкам сосудов, что упрощает дальнейшее проникновение опухолевых клеток в ткани. Поскольку образованию микротромбов способствует связывание лигандов с соответствующими рецепторами интегрина, например, α vβ 3 или α llbβ 3, на активированных тромбоцитах крови, в качестве эффективных ингибиторов метастазов трубуется применять соответствующие антагонисты.

Помимо связывания фибриногена, фибронектина и фактора фон Виллебранда с рецепторами фибриногена тромбоцитов крови, соединения формулы I ингибируют также связывание других протеинов адгезии, таких как виктронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток. В частности, они предотвращают возникновения тромбоза тромбоцитов клеток, и, следовательно, их можно применять для лечения тромбоза, апоплексии, инфаркта миокарда, воспалений и артериосклероза.

Ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов можно продемонстрировать in vitro по методике, описанной в работе Born (Nature 1962, 4832, 927-929).

Соединения формулы I можно применять в качестве активных ингредиентов медицинских препаратов в ветеринарии и медицине, в особенности - для профилактики и/или терапии нарушений кровообращения, тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, апоплексии, стенокардии, опухолевых заболеваний, таких как рост опухоли или опухолевые метастазы, остеолитических заболеваний, таких как остеопороз, патологических ангиогенных заболеваний, таких как, например, воспаления, офтальмологических заболеваний, диабетической ретинопатии, вырождения пятна, близорукости, глазного гистоплазмоза, рестеноза, ревматоидного артрита, остеоартрита, глаукомы с диабетическим покраснением радужки, язвенных колитов, болезни Крона, атеросклероза, псориаза, рестеноза после ангиопластики, рассеянного склероза, вирусной инфекции, бактериальной инфекции, грибковой инфекции, острой почечной недостаточности и для лечения ран в качестве средств, способствующих процессу заживления.

Соединения формулы I можно применять в качестве антимикробных веществ при операциях, в которых используются биологические материалы, импланты, катетеры или кардиостимуляторы. В этих случаях они оказывают антисептическое действие. Эффективность антимикробного действия можно продемонстрировать по методике, описанной Р.Valentin-Weigund и др. в Infection and Immunity, 1988, 2851-2855.

Мерой поглощения организмом активного ингредиента медицинского препарата является его биоаккумулирование.

Если активный ингредиент медицинского препарата назначают для внутривенного введения в организм в виде инъекционного раствора, его абсолютное биоаккумулирование, т.е. доля фармацевтического вещества, которое остается неизмененным в кровеносной системе, т.е. вступает в общую циркуляцию, составляет 100%.

При оральном назначении терапевтически активного ингредиента, этот активный ингредиент, в общем случае, находится в препарате в твердом состоянии, и должен сначала раствориться, чтобы преодолеть барьеры, препятствующие проникновению в организм, например, желудочно-кишечный тракт, слизистую оболочку рта, слизистую оболочку носа или кожу, в особенности, слои роговицы, и только после этого он может быть поглощен организмом. Фармакокинетические данные, т.е. данные о биоаккумулировании, можно получить по методике, описанной в работе J.Shaffer и др., J.Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318.

Изобретение относится к соединениям формулы I по Пункту 1 и их физиологически приемлемым солям и/или сольватам как к терапевтически активным ингредиентам.

Следовательно, изобретение относится к соединениям формулы I по Пункту 1 и их физиологически приемлемым солям и/или сольватам как к ингибиторам α v-интегрина.

Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы I по Пункту 1 и их физиологически приемлемым солям и/или сольватам как к антагонистам GPllb/llla.

Изобретение относится к применению соединений формулы I по Пункту 1 и их физиологически приемлемых солей и/или сольватов для лечения заболеваний.

Соединения формулы I имеют, по крайней мере, один центр хиральности и, следовательно, могут встречаться в большом количестве стереоизомерических форм. Все эти формы (например, формы D и L) и их смеси (например, формы DL) включены в формулу изобретения.

Соединения по данному изобретению, по Пункту 1 охватывают также так называемые производные-предшественники, т.е. соединения формулы I модифицированные, например, алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами, которые в организме быстро расщепляются, и в результате получаются действующие соединения по данному изобретению.

Кроме того, могут быть предусмотрены свободные аминогруппы или свободные гидроксильные группы в качестве заместителей соединений формулы I с соответствующими защитными группами.

Термин сольваты соединений формулы I обозначает агрегаты соединений формулы I с молекулами инертного растворителя, которые образуются вследствие их взаимного притяжения. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты, или дополнительные соединения со спиртами, с такими как, например, метанол или этанол.

Изобретение относится к соединениям формулы I, а также их солям и сольватам по Пункту 1, и к способу получения соединений формулы I и их солей и сольватов, отличающемуся тем, что

a) соединение формулы I выделяют из одной из его функциональных производных при помощи обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом, или

b) радикал R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и/или R⁶ преобразуют в другой радикал R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и/или R⁶,

при помощи, например,

i) преобразования аминогруппы в гуанидиногруппу в реакции с амидирующим агентом,

ii) омыления эфира,

iii) алкилирования или ацилирования аминогруппы,

iv) преобразования цианогруппы в амидиногруппу,

и/или основание или кислоту формулы I преобразуют в одну из их солей.

В приведенных выше формулах Z обозначает алкил, который может быть линейным или разветвленным и содержит от 1 до 6, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, атомов углерода. Z обозначает предпочтительно метил, кроме того, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, сек-бутил или трет-бутил, а также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил.

Z особенно предпочтительно обозначает метил или этил.

Алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, может быть линейным или разветвленным и предпочтительно содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно обозначает метил, кроме того, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, сек-бутил или трет-бутил, а также n-пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, n-гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, n-гептил, n-октил, n-нонил или n-децил.

Алкилен, содержащий от 1 до 2 атомов углерода, обозначает метилен или этилен, в которых, по крайней мере, одна связь С-Н алкилена может быть замещена связью C-R⁴ или C-R⁵.

Аr обозначает арил, который может быть незамещенным или монозамещенным, дизамещенным или тризамещенным R⁸, и этот арил представляет собой фенил, нафтил, антрил или бифенил. Предпочтительно, Аr обозначает фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых может быть незамещенным или монозамещенным, дизамещенным, либо тризамещенным R⁸. Особенно предпочтительно, Аr обозначает фенил или бифенил-4-ил, каждый из которых может быть незамещенным или монозамещенным, либо полизамещенным R⁸.

Аr, таким образом, предпочтительно обозначает фенил, о-, m- или р-метилфенил, о-, m- или р-этилфенил, о-, m- или р-пропилфенил, о-, m- или р-изопропилфенил, о-, m- или р-трет-бутилфенил, о-, m- или р-гидроксифенил, о-, m- или р-метоксифенил, о-, m- или р-этоксифенил, о-, m-, р-трифторметилфенил, о-, m-, р-трифторметоксифенил, о-, m- или р-фторфенил, о-, m- или р-хлорфенил, о-, m- или р-бромфенил, о-, m- или р-карбоксифенил, кроме того, предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дигидроксифенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметоксифенил, З-хлор-4-фторфенил, 4-хлор-З-трифторметилфенил, 3-фтор-4-трифторметилфенил, 4-фтор-2-гидроксифенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-3,6-дифторфенил, 3-циано-4-диметиламино-2-фторфенил или бифенил-4-ил, нафталин-1-ил, нафталин-2-ил или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-метилнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-этилнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хлорнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фторнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бромнафталин-1-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-гидроксинафталин-1-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-метилнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-этилнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хлорнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фторнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бромнафталин-2-ил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-гидроксинафталин-2-ил.

Особенно предпочтительно, Аr обозначает фенил, m- или р-трифторметоксифенил, р-изопропилфенил, р-фторфенил, m-хлорфенил, m-гидроксифенил, р-карбоксифенил, 2,4- или 3,5-дихлорфенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, З-фтор-4-трифторметилфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-3,6-дифторфенил, 3-циано-4-диметил-амино-2-фторфенил или бифенил-4-ил. Еще более предпочтительно, когда Аr обозначает р-фторфенил.

C(O)Z обозначает алканоил и представляет собой, предпочтительно, формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил или гексаноил.

С(O)-Аr обозначает ароил, в котором Аr соответствует приведенным выше определениям. Особое предпочтение отдается бензоилу.

СОО-(СН₂)_о-Аr обозначает арилалкилоксикарбонил, в котором -(СН₂)_о-Аr соответствует приведенным ниже определениям. Особое предпочтение отдается бензилоксикарбонилу.

Циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, представляет собой, предпочтительно, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Циклоалкил может, аналогичным образом, представлять собой моноциклический или бициклический терпен, предпочтительно р-ментан, ментол, пинан, борнан или камфару, причем эти определения включают все известные стереоизомерические формы, или адамантил. В случае камфары, определение охватывает обе формы, L-камфару и D-камфару.

-(СН₂)_о-Аr обозначает, предпочтительно, Аr если о=0, или бензил, фенилэтил либо нафтилметил, если о=1 или 2. -(СН₂)_о-Аr обозначает, особо предпочтительно, бензил при о=1 или Аr при о=0.

Hal обозначает F, Cl, Вr или I, особенно предпочтительно F, Cl или Вr.

Het обозначает, предпочтительно, замещенный или незамещенный 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изосазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -4 или -5-ил, 1-или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- бензофурил, 2- 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-1H-1-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-изоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бекзотиазолил, 4- или 5-бензотиадиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-, 2-, 3-, 4-или 9-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил. Гетероциклические радикалы могут быть также частично или полностью гидрогенизированными. Следовательно, Het может представлять собой также 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или - 3-пирролил, тетрагидро-1-, -2- или 4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- или -7-1Н-индолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1,2,3,6-тетрагидро-1-, -2-, -3, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 1-, 2-, 3- или 4-азепанил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолинил.

Het обозначает, предпочтительно, Z-замещенный или незамещенный морфолин-4-ил, тетрагидропиран-4-ил, пиперидин-4-ил, индол-2-ил, пиррол-2-ил, пиридин-4-ил, тиофен-2-ил, тиазол-2-ил или бензотиадиазол-5-ил. Особенно предпочтительно, Het обозначает незамещенный индол-2-ил, пиррол-2-ил, пиридин-4-ил, тиофен-2-ил, тиазол-2-ил или бензотиадиазол-5-ил.

Het¹ обозначает предпочтительно замещенный или незамещенный 1-, 2-или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 3-или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-1Н-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил. Гетероциклические радикалы могут также быть частично или полностью гидрогенизированными. Следовательно, Het¹ может представлять собой также 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -3-пирролил, тетрагидро-1-, -2- или 4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1Н-индолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,5-дигидроимидазол-4-он-2- или -5-ил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1,2,3,6-тетрагидро-1-, -2-, -3, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 1-, 2-, 3- или 4-азепанил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-или -8-изохинолинил.

Упомянутые гетероциклические кольца могут также быть монозамещенными или дизамещенными =O или NHZ.

Het¹ особенно предпочтительно обозначает 3-нитропиридин-2-ил, 3-аминопиридин-2-ил, 3-(N-ацетиламино)пиридин-2-ил, пиридин-2-ил, 1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-ил, бензимидазол-2-ил, имидазол-2-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, 3,5-дигидроимидазол-4-он-2-ил, пиримидин-2-ил или 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил.

А и В каждый, независимо друг от друга, представляют собой, О, S, NH, NR⁷ , CO, CONH, NHCO или непосредственную связь, где R⁷ соответствует приведенному ниже определению. А особенно предпочтительно обозначает NH, CONH, NHCO или непосредственную связь, еще более предпочтительно - NH. В особенно предпочтительно обозначает О или непосредственную связь наиболее предпочтительно - О.

Х обозначает алкилен, содержащий от 1 до 2 атомов углерода, который может быть незамещенным или монозамещенный R⁴ или R⁵, где R⁴ и R⁵ соответствуют приведенным ниже определениям, или непосредственную связь. Х особенно предпочтительно обозначает связь или сренил-замещенный метилен. Наиболее предпочтительно, если Х обозначает непосредственную связь.

m обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Особенно предпочтительно, m обозначает 3 или 4. Наиболее предпочтительно, m обозначает 3.

n обозначает 0,1 или 2. Особенно предпочтительно, n обозначает 0.

о обозначает 0, 1 или 2, предпочтительно - 0 или 1, особенно предпочтительно - 0.

R¹ обозначает Н, Z или -(СН₂)_о-Аr, где Z и -(СН₂)_о-Аr соответствуют приведенным выше определениям, особенно предпочтительно, R¹ обозначает Н.

R² обозначает Н, R⁷ или -C(O)Z, где R⁷ соответствует приведенным ниже определениям, и Z соответствует приведенным выше определениям. R² особенно предпочтительно обозначает Н, метил или ацетил. R² наиболее предпочтительно обозначает Н.

R³ обозначает NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁶)-NHR⁶, -C(=NR⁶)-NHR⁶, -NR⁶-C-(=NR⁹)-NHR⁶, -C(=NR⁹)-NHR⁶ или Het¹, где R⁶ соответствует приведенным ниже определениям и Het¹ соответствует приведенным выше определениям. R³ обозначает предпочтительно аминогруппу, гуанидиногруппу, NHBoc, -C(=N-Boc)-NHBoc, -NH-C(=N-Boc)-NHBoc, -NBoc-C(=N-Boc)-NH₂, где Воc обозначает трет-бутоксикарбонил, -NH-C(=N-CN)-NR⁶ или -NH-C(=N-NO₂)-NR⁶, где R⁶ соответствует приведенным ниже определениям, или 3-нитропиридин-2-ил, 3-аминопиридин-2-ил, 3-(N-ацетиламино)пиридин-2-ил, пиридин-2-ил, 1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-ил, бензимидазол-2-ил, имидазол-2-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, 3,5-дигидроимидазол-4-он-2-ил, пиримидин-2-ил или 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил. R³ особенно предпочтительно обозначает 1 Н-имидазол-2-ил, 4,5-дигидроимидазол-2-ил, 3,5-дигидроимидазол-4-он-2-ил или пиридин-2-ил.

R⁴ и R⁵ каждый, независимо друг от друга, представляют собой, Н, оксо, R⁷, -(СН₂)_о-Аr, -С(O)-(СН₂)_о-Аr, -C(O)-(CH₂)_oR⁷, -C(O)-(CH₂)_o-Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, CONH-R⁷, CONH-(CH₂)_o-Ar, CONH-(CH₂)_o-Het, OR⁷, OAr, OR⁶ или O-Het, где Аr и Het соответствуют приведенным выше определениям, a R⁶ и R⁷ соответствуют приведенным ниже определениям. -С(O)-(СН₂)_о-Аr обозначает предпочтительно фенилкарбонил, бензилкарбонил или фенилэтилкарбонил.

В -C(O)-(CH₂)_o-R⁷, R⁷ соответствует приведенным ниже определениям. -С(O)-(СН₂)_о-R⁷ обозначает предпочтительно ацетил, пропионил, бутаноил, циклогексилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилметилкарбонил или циклогексилэтилкарбонил. В -C(O)-(CH₂)_o-Het, Het соответствует приведенным выше определениям. -C(O)-(CH₂)_o-Het обозначает предпочтительно пиридин-4-илкарбонил, пиридин-4-илметилкарбонил или пиридин-4-илэтилкарбонил.

В CONH-R⁷, R⁷ соответствует приведенным ниже определениям. -CONH-R⁷ обозначает предпочтительно метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, циклогексиламинокарбонил, циклопентиламинокарбонил, циклогексилметиламинокарбонил или циклогексилэтиламинокарбонил.

CONH-(CH₂)_o-Ar обозначает предпочтительно фениламинокарбонил, бензиламинокарбонил или фенилэтиламинокарбонил.

CONH-(CH₂)_o-Het обозначает предпочтительно пиридин-4-иламинокарбонил, пиридин-4-илметиламинокарбонил или пиридин-4-илэтиламинокарбонил.

R⁴ и R⁵ каждый, независимо друг от друга, обозначают, предпочтительно, Н, -(CH₂)_o-Ar, R⁷ или Het, где о обозначает 0 или 1. R⁴ особенно предпочтительно обозначает фенил, 3-трифторметоксифенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-гидрофенил, пиридин-4-ил, 3,5-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, циклогексил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, бензотиадиазол-4-ил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-3,6-дифторфенил, 2,4,6-трифторфенил или циклогексил R⁵ особенно предпочтительно обозначает Н.

R⁶ обозначает предпочтительно Н, -C(O)R⁷, -C(O)-Ar, R⁷, COOR⁷, СОО-(CH₂)_o-Ar, SO₂-Ar, SO₂R⁷ или SO₂-Het, где Аr и Het соответствуют приведенным выше определениям, и R⁷ обозначает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода. R⁶ обозначает предпочтительно Н, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил.

R⁷ обозначает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, где термины алкил и циклоалкил соответствуют приведенным выше определениям. R⁷ обозначает предпочтительно трет-бутил, 2,2-диметилпропил, циклопропил или циклогексил.

R⁸ обозначает Hal, NO₂, CN, Z, -(CH₂)_o-Ar, COOR¹, OR¹, CF₃, ОСF₃, SO₂R¹, NHR¹, N(R¹)₂, NH-C(O)R¹, NHCOOR¹ или C(O)R¹, где Hal, Z, -(CH₂)_o-Ar и R¹ соответствуют приведенным выше определениям.

R⁹ обозначает CN или NO₂, особенно предпочтитительно -CN.

Предпочтительными вариантами заместителя R³-(CH₂)-A-(CH₂)_m-B-являются

Заместитель R³-(СН₂)_n-А-(СH₂)_m-В- находится предпочтительно на 5- или 6-позиции кольца индола, особенно предпочтительно на 6-позиции.

Следовательно, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которой в которой по крайней мере один из упомянутых радикалов принимает одно из указанных выше предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены представленными ниже подформулами от lа до li, которые соответствуют формуле 1 и в которых радикалы, если это не оговорено особо, принимают значения, указанные в формуле I, но в которых

В la

X обозначает непосредственную связь

В lb

X обозначает непосредственную связь,

R² обозначает Н,

R⁵ обозначает Н,

R⁴ обозначает (СН₂)_о-Аr, и

o обозначает 0

В lс

Х обозначает непосредственную связь,

R⁵ обозначает Н,

R⁴ обозначает (CH₂)_o-Ar или Het; и

о обозначает 0;

В ld

X обозначает непосредственную связь,

R⁵ обозначает Н,

В обозначает О,

А обозначает NH,

n обозначает 0,

m обозначает 3 или 4,

R³ обозначает Het¹, и

R⁴ обозначает (СН₂)_о-Аr, и

o обозначает 0

В le

X обозначает непосредственную связь,

R⁵ обозначает Н,

B обозначает О,

А обозначает NH,

n обозначает 0,

m обозначает 3 или 4, и

R³ обозначает Het¹

В If

X обозначает метилен, который может быть незамещенным или замещенным Аr,

R² обозначает Н,

R⁵ обозначает Н или Аr, и

R⁴ обозначает оксо

В lg

X обозначает метилен,

В lh

X обозначает метилен,

R⁴ обозначает Н или (СH₂)_o-Аr,

R⁵ обозначает Н или (СН₂)_о-Аr,

o обозначает 0, и

R² обозначает Н;

В li

X обозначает метилен,

R⁴ обозначает Н или (СН₂)_о-Аr,

R⁵ обозначает Н или (СН₂)_о-Аr,

o обозначает 0,

В обозначает О,

А обозначает NH,

n обозначает 0,

m обозначает 3 или 4,

R³ обозначает Het¹, и

R² обозначает Н

Соединения формулы 1 по Пункту 1, а также исходные вещества для их получения можно, кроме того, приготовить, по методикам, которые сами по себе известны и описаны в литературе (например, в классических работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), при строгом соблюдении реакционных условий, которые известны и пригодны для проведения упомянутых реакций. Можно применять также варианты этих реакций, которые сами по себе известны, но здесь подробно не описываются.

Если это желательно, исходные материалы можно также получать в том же реакторе; в этом случае, их не выделяют из реакционной смеси, а сразу сразу после получения преобразовывают в соединения формулы I по Пункту 1.

Соединения формулы I можно предпочтительно получать путем высвобождения соединений формулы I из одной из их функциональных производных, при помощи их обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом.

Предпочтительными исходными материалами для сольволиза или гидрогенолиза являются такие, которые соответствуют формуле I, но вместо одной или более амино- и/или гидроксильных групп содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидроксильные группы, в особенности такие, которые вместо группы H-N имеют группу SG¹-N, где SG¹ обозначает аминозащитную группу, и/или такие, которые вместо атома Н гидроксильной группы имеют гидроксилзащитную группу, например такие, которые соответствуют формуле I, но вместо группы -СООН имеют группу -COOSG², где SG² обозначает гидроксилзащитную группу.

В молекуле исходного материала могут также присутствовать несколько одинаковых или различных защищенных амино- и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, то их, во многих случаях, можно удалять избирательно (в качестве сравнения, см. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2^nd Edn., Wiley, New York 1991, или P.J.Kocienski, Protecting Groups, 1^st Edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994, H.Kunz, H.Waldmann in Comprehensive Organic Synthesis, Vol.6 (Eds. B.M.Trost, I.Fleming, E.Winterfeldt), Pergamon, Oxford, 1991, pp.631-701).

Термин "аминозащитная группа" в общем случае известен и относится к группам, которые пригодны для защиты (блокирования) аминогрупп от химических реакций. Типичными примерами таких групп являются, в частности, незамещенные или замещенные ацильная, арильная, аралкоксиметильная или аралкильная группы. Поскольку аминозащитные группы удаляют после проведения целевой реакции (или последовательности реакций синтеза), их тип и размер несущественны; тем не менее, предпочтение отдается таким из них, которые содержат 1-20 атомов углерода. Термин "ацильная группа" в связи с данным способом следует понимать в самом широком смысле. Он охватывает ацильные группы, выделенные из алифатических, аралифатических, алициклических, ароматических и гетероциклических карбоновых кислот и сульфоновых кислот, так же, как, в частности, алкоксикарбонильную, алкенилоксикарбонильную, арилоксикарбонильную и особенно аралкоксикарбонильную группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой, как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как феноксиацетил; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, Вос и 2-иодэтоксикарбонил; алкенилоксикарбонил, такой как аллилоксикарбонил (Aloe), аралкоксикарбонил, такой как CBZ (синоним Z), 4-метоксибензилоксикарбонил (MOZ), 4-нитробензилоксикарбонил и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); 2-(фенилсульфонил)-этоксикарбонил; триметилсилилэтоксикарбонил (Теос), и арилсульфонил, такой как 4-метокси-2,3,6-триметилфенилсульфонил (Mtr). Предпочтительными аминозащитными группами являются Воc, Fmoc и Aloс, кроме того, Z, бензил и ацетил.

Аналогичным образом, термин "гидроксилзащитная группа" в общем случае известен и относится к группам, которые пригодны для защиты гидроксильных групп от химических реакций. Типичными примерами таких групп являются указанные выше незамещенные или замещенные арил, аралкил, ароил или ацильные группы, кроме того, также алкильные группы, алкил-, арил- и аралкилсилильные группы, а также О, О- и O,S-ацетали. Природа и размер гидроксилзащитных групп не имеют существенного значения, поскольку их удаляют после проведения целевой химической реакции или последовательности реакций синтеза; предпочтение отдается группам, содержащим 1-20 атомов углерода, в особенности 1-10 атомов углерода. Примерами гидроксилзащитных групп являются, в том числе, аралкильные группы, такие как бензил, 4-метоксибензил и 2,4-диметоксибензил, ароильные группы, такие как бензоил и р-нитробензоил, ацильные группы, таких как ацетил и пивалоил, р-толуолсульфонил, алкильные группы, такие как метил и трет-бутил, а также аллил, алкилсилильные группы, такие как триметилсилил (TMS), триизопропилсилил (TIPS), трет-бутилдиметилсилил (TBS) и триэтилсилил, триметилсилилэтил, аралкилсилильные группы, такие как трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), циклические ацетали, такие как изопропилиденацеталь, циклопентилиденацеталь, циклогексилиденацеталь, бензилиденацеталь, р-метоксибензилиденацеталь и о,р-диметоксибензилиденацеталь, ацикличные ацетали, такие как тетрагидропиранил (ТПр), метоксиметил (MOM), метоксиэтоксиметил (MEM), бензилоксиметил (ВОМ) и метилтиометил (МТМ). Особенно предпочтительными гидроксилзащитными группами являются бензил, ацетил, трет-бутил и TBS.

Высвобождение соединений формулы I из их функциональных производных описано в литературе, посвященной защитным группам, которые используются в каждом случае (например T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2^nd Edn., Wiley, New York, 1991 или P.J.Kocienski, Protecting Groups, 1^st Edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994). С этой целью можно применять также варианты упомянутых реакций, которые сами по себе известны, но здесь особо не указаны.

Соединения формулы I, в которой R³=Met¹, В=O, А=NН и n=0 (формула I-1) предпочтительно можно получать по приведенной ниже схеме 1 проведения реакции. SG³ и SG⁴ представляют собой, как определено выше, гидроксилзащитные группы. SG⁵ обозначает, к