Лечение эмфиземы с помощью ретиноидных агонистов (rar), обладающих избирательным действием

Лечение эмфиземы с помощью ретиноидных агонистов (rar), обладающих избирательным действием

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению агонистов рецептора ретиноевой кислоты (RAR), в частности агониста рецептора ретиноевой кислоты, обладающего избирательным действием в отношении RARγ.

Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) представляет собой одно из распространенных серьезных заболеваний, часто приводящее к смерти, оно занимает третье и четвертое место среди основных причин смерти в странах Европы и Северной Америки соответственно. ХОЗЛ характеризуется уменьшенной объемной максимальной скоростью выдоха, которая не претерпевает изменения в течение нескольких месяцев и может сохраняться в течение 2 или более последовательных лет. У пациентов, страдающих наиболее серьезной формой ХОЗЛ, обычно проявляются выраженные симптомы эмфиземы.

С анатомической точки зрения при эмфиземе происходит постоянное увеличение сверх нормы воздушных пространств, расположенных дистальнее терминальных бронхиол, и она характеризуется постепенным уменьшением тяги легкого, разрушением альвеол, уменьшением площади поверхности альвеол и газообмена, что приводит к снижению односекундного объема воздуха при форсированном выдохе (ОФВ₁) (American Thoracic Society: Am. J. Resp. And Critical Care, 152: стр.77-124, 1995). Ухудшение газообмена и уменьшение объемной скорости выдоха представляют собой характерные физиологические аномалии, приносящие страдания пациентам, больным эмфиземой. Основным симптомом пациентов, серьезно пораженных эфмиземой, является учащенное дыхание при минимальной физической активности.

Хотя в возникновении эмфиземы могут участвовать и другие токсины, которые могут встречаться в окружающей среде, наиболее частой причиной ее возникновения является курение сигарет. Такие вредные агенты активируют деструктивные процессы в легком, включая высвобождение активных протеаз и окислителей, представляющих собой свободные радикалы, в таком количестве, которое не может быть нейтрализовано с помощью защитных механизмов. Неконтролируемое высвобождение активных протеаз приводит к нарушению баланса уровней протеаз/антипротеаз в легких, вызывающему разрушение эластинового матрикса, уменьшению эластической тяги легкого, повреждению ткани и непрерывному снижению функции легкого. Скорость развития такого повреждения можно замедлить с помощью устранения вредных агентов (например, путем прекращения курения); однако при этом поврежденные альвеолярные структуры не восстанавливаются и функция легкого не нормализуется.

Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) представляет собой многофункциональный модулятор клеточной функции, обладающий способностью изменять как метаболизм внеклеточного матрикса, так и нормальную дифференцировку эпителия. Было установлено, что в легких ATRA модулирует различные аспекты дифференцировки клеток легкого путем взаимодействия со специфическими рецепторами ретиноевой кислоты (RAR), которые избирательно экспрессируются согласно определенной временной и пространственной схеме. Установлено, что у новорожденных крыс координированная активация RARβ и RARγ сопровождается разветвлением легкого, увеличением количества альвеол/образованием перегородок и активацией гена тропоэластина.

При образовании альвеолярных перегородок в фибробластной мезенхиме, окружающей стенки альвеол, происходит увеличение количества гранул, в которых запасается ретиноевая кислота (ретиниловые эфиры) (Liu и др., Am. J. Physiol., 265: стр.430-437, 1993; McGowan и др.. Am. J. Physiol., 269: стр.463-472, 1995) и экспрессия RARγ в легком достигает максимума (Ong D.Е. и Chytil F., Proc. Natl. Acad. of Sciences 73: 3976-3978, 1976; Grummer M.A., Thet L. и Zachman R.D., Pediatr. Pulm. 17: 234-238, 1994). Истощение этих запасов ретиниловых эфиров происходит параллельно с формированием нового эластинового матрикса и образованием перегородок. Подтверждением этой концепции является установленный Massaro и Massaro (Massaro D. и Massaro G., Am. J. Physiol. 270, стр.305-310, 1996) факт того, что введение ретиноевой кислоты новорожденным крысам вызывает увеличение количества альвеол. Введение новорожденным крысятам дексаметазона ингибирует процесс образования перегородок в легких. Это действие можно преодолеть с помощью дополнительного введения ретиноевой кислоты. Кроме того, с помощью ATRA оказывается возможным устранить действие дексаметазона, направленное на предупреждение экспрессии мРНК CRBP (протеин, связывающий клеточную ретиноевую кислоту) и RARβ и последующего образования альвеолярных перегородок в находящихся в стадии формирования легких крыс.

Исследования, проведенные в последние годы на моделях эмфиземы с использованием животных, позволили установить, что ATRA может индуцировать образование новых альвеол и восстанавливать эластическую тягу легкого до уровня, близкого к нормальному (Massaro D. и Massaro G., Nature Med. 3: 675-677, 1997; "Strategies to Augment Alveolization," National Heart, Lung, and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998). Однако механизм этого действия до сих пор не выяснен.

Ретиноиды, включающие как встречающиеся в естественных условиях, так и синтетические соединения, представляют собой класс соединений, структура которых близка к структуре витамина А. В клинических опытах было установлено, что некоторые типы ретиноидов можно применять для лечения дерматологических и онкологических заболеваний. Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) и ее встречающиеся в естественных условиях ретиноидные аналоги (9-цис-ретиноевая кислота, полностью транс-3-4-дидегидроретиноевая кислота, 4-оксоретиноевая кислота и ретинол) являются плейотропными регуляторными соединениями, которые модулируют структуру и функцию широкого разнообразия воспалительных клеток, иммунноцитов и структурных клеток. Они являются важными регуляторами пролиферации, дифференцировки и морфогенеза эпителиальных клеток легкого. Ретиноиды осуществляют биологическое воздействие через посредство ряда ядерных рецепторов, которые являются индуцируемыми лигандами факторами транскрипции, принадлежащими к суперсемейству стероидных/тиреоидных рецепторов.

Ретиноидные рецепторы подразделяют на два семейства, а именно на рецепторы ретиноевой кислоты (RAR) и ретиноидные Х-рецепторы (RXR), каждое из которых состоит из трех различных подтипов (α, β и γ). Каждый подтип семейства генов RAR кодирует различное количество изоформ, возникающих в результате различного сплайсинга двух первичных транскриптов РНК. ATRA представляет собой физиологический гормон для рецепторов ретиноевой кислоты, который связывается приблизительно с одинаковой аффинностью со всеми тремя подтипами RAR. ATRA не связывается с рецепторами RXR; для этих рецепторов природным лигандом является 9-цис-ретиноевая кислота.

В отношении различных типов тканей, не относящихся к тканям легкого, ретиноиды обладают противовоспалительными действиями, изменяют развитие клеточной дифференцировки и ингибируют производство стромального клеточного матрикса. Эти свойства послужили основой для разработки ретиноидных терапевтических средств для местного применения, предназначенных для лечения таких кожных заболеваний, как псориаз, угри и гипертрофические кожные рубцы. Кроме того, их можно применять для лечения острой промиелозной лейкемии, аденокарциномы, плоскоклеточного рака и фиброза печени. Однако терапевтическое применение ретиноидов для лечения болезней, не связанных с раком, ограничено вследствие относительно высокой токсичности встречающихся в естественных условиях ретиноидов, ATRA и 9-цис RA. Такие встречающиеся в естественных условиях лиганды не обладают избирательным действием и поэтому оказывают плейотропные действия на весь организм, которые часто являются токсическими. В последние годы были описаны различные ретиноиды, которые избирательно или специфично взаимодействуют с рецепторами RAR или RXR или определенными подтипами (α, β, γ) этих классов рецепторов. С помощью этих новых ретиноидов оказалось возможным разделить активности ретиноидов в отношении трансрепрессии АР-1 и трансактивации (Li J. J. и др., Cancer Research, 56: 483-489 (1996); Fanjul А. и др., Nature, 372: 107-111 (1994); Schule R. и др., PNAS, 88: 6092-6096 (1991); Nagpal и др.. Journal of Biological Chemistry 270: 923-927 (1995)). Кроме того, было установлено, что обладающие избирательным действием соединения проявляют меньшую токсичность in vitro и in vivo (Chandraratna R., J. Am. Acad. Dermatology, 39: стр.149-152, 1998; Look J. и др., Am. J. Physiol. 269: стр.91-98, 1995).

Одним из объектов настоящего изобретения является применение избирательных агонистов RARγ для лечения эмфиземы и связанных с ней легочных заболеваний. Применение ретиноидов, которые обладают избирательным действием по меньшей мере в отношении RARγ и не взаимодействуют с RARα, позволяет ускорять восстановление, не оказывая неблагоприятных действий на уровни триглицеридов в плазме.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение агонистов, обладающих избирательным действием в отношении RARγ, для стимуляции экспрессии гена тропоэластина в фибробластах легкого человека.

В контексте настоящего описания понятие (С_х-С_у)алкил обозначает полностью насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий от х до y атомов углерода; (С_х-С_у)фторалкил обозначает алкильный радикал как он определен выше, в котором один или несколько атомов водорода, присоединенных к углеродному скелету, замещены одним или несколькими атомами фтора.

В контексте настоящего описания понятие (С_х-С_у)циклоалкил обозначает полностью насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от х до у кольцевых атомов углерода, и оно включает бициклические, полицикличсские и связанные с помощью мостиков кольцевые системы, например циклопропил, циклопентил, декалинил, адамантил и т.п.; понятие циклофтор(С_х-С_у)алкил обозначает циклоалкильный радикал, как он определен выше, в котором один или несколько атомов водорода присоединены к углеродному скелету, замещены одним или несколькими атомами фтора.

В контексте настоящего описания понятие "Е" обозначает такую стереохимическую конфигурацию относительно двойной связи углерод-углерод, в которой два атома водорода присоединены к различным атомам углерода и находятся на противоположных сторонах двойной связи углерод-углерод. Понятие "Z" обозначает такую стереохимическую конфигурацию относительно двойной связи углерод-углерод, в которой два атома водорода присоединены к различным атомам углерода и находятся на одной и той же стороне двойной связи углерод-углерод (Pure Appl. Chem., 45, 13-30 (1976)).

В контексте настоящего описания понятие ED обозначает эффективную дозу, и это понятие употребляется при описании моделей с использованием животных. Понятие ЕС обозначает эффективную концентрацию и используется при описании опытов in vitro.

В контексте настоящего описания понятие "ЕD₅₀" ретиноида для рецептора ретиноевой кислоты обозначает молярную концентрацию ретиноида, при которой в опытах на моделях с использованием животных трансактивация конкретного рассматриваемого рецептора ретиноевой кислоты составляет 50% от максимальной трансактивации, достигаемой с помощью этого ретиноида. В контексте настоящего описания понятие "ЕС₅₀" ретиноида для рецептора ретиноевой кислоты обозначает молярную концентрацию ретиноида, при которой в опытах in vitro уровень трансактивации конкретного рассматриваемого рецептора ретиноевой кислоты составляет 50% от максимального уровня трансактивации, достигаемой с помощью этого ретиноида.

В контексте настоящего описания понятие "ретиноид" обозначает любое соединение, которое обладает способностью трансактивировать любой или все α-, β-или γ-подтипы рецепторов RAR или RXR на уровне ЕD₅₀, равном 1000 нМ или менее.

В контексте настоящего описания понятие "трансактивация" обозначает способность ретиноида активировать транскрипцию гена, причем транскрипция гена инициируется в результате связывания лиганда с конкретным исследуемым рецептором ретиноевой кислоты, т.е. RARα, RARβ или RARγ. Определение способности соединения трансактивировать рецептор ретиноевой кислоты можно осуществлять с помощью методов, известных специалистам в данной области. Примеры таких методов описаны у Bernard и др., Biochem. Biophys. Res. Commun., 186: 977-983 (1992) и у С. Apfel и др., Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89: 7129-7133(1992).

В контексте настоящего описания понятие "избирательный агонист RARγ" относится к соединению, которое обладает способностью избирательно связываться с рецептором RARγ и стимулировать активацию RARγ. Избирательные агонисты RARγ связываются с рецептором RARγ в существенно более низких концентрациях (>10-кратная избирательность, предпочтительно 50-100-кратная избирательность), чем с рецепторами RARα и RARβ. Предпочтительный профиль активности включает лишь слабую активацию рецепторов RARα, в результате чего достигаются наиболее избирательные биологические реакции.

В контексте настоящего описания понятие "избирательный агонист RARγ/β" относится к агонисту, который избирательно связывается с рецепторами RARγ и RARβ, стимулируя активацию как RARγ, так и RARβ, и слабо активирует рецепторы RARα.

В контексте настоящего описания понятие "агонист RAR, обладающий избирательным действием по меньшей мере в отношении RARγ и слабо взаимодействующий с RARα" обозначает агонист, обладающий избирательным действием в отношении RARγ или RARγ/β.

В контексте настоящего описания понятие "пан-агонист RAR" обозначает агонист, который связывается с рецепторами RARα, RARβ и RARγ с приблизительно одинаковой аффинностью, стимулируя активацию RARα, RARβ и RARγ.

Понятие "пролекарство" обозначает любое соединение, которое in vivo высвобождает обладающее активностью исходное соединение, когда такое пролекарство вводят пациенту-млекопитающему. Пролекарства получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в обладающем активностью лекарственном средстве таким образом, чтобы модифицирующие группы могли отщепляться in vivo, высвобождая исходное соединение. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксигруппа, присутствующая в обладающем активностью лекарственном средстве, связана с любой группой, которую можно отщепить in vivo, восстанавливая при этом свободную гидроксильную группу. Примеры пролекарств включают (но не ограничиваясь ими) сложные эфиры (например, ацетатные, формиатные и бензоатные производные), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) и простые эфиры функциональных гидроксильных групп, присутствующих в обладающих активностью лекарственных средствах, и т.п. Специалист в данной области может получать такие соединения стандартным образом путем ацилирования или этерификации гидроксильной группы, присутствующей в исходном лекарственном средстве.

При создании изобретения было установлено, что избирательные агонисты RARγ трансактивируют экспрессию гена тропоэластина в фибробластах легкого человека. Кроме того, было установлено, что соединения, обладающие избирательным действием в отношении RARγ, стимулируют восстановление и/или регенерацию альвеол в легких крыс. В то время как агонисты, обладающие избирательным действием в отношении RARγ, индуцируют экспрессию тропоэластина в фибробластах легкого человека, агонисты, обладающие избирательным действием в отношении RARβ и RARα, такую индукцию не вызывают. Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является способ стимуляции производства содержащего эластин внеклеточного матрикса у млекопитающего путем введения агониста, обладающего избирательным действием по меньшей мере в отношении RARγ.

Однако специалисту в данной области должно быть очевидно, что под объем настоящего изобретения подпадает применение всех агонистов, обладающих избирательным действием в отношении RARγ, а не только тех агонистов, обладающих избирательным действием в отношении RARγ, которые описаны в приведенных выше ссылках или которые известны в настоящее время в данной области. В целом любые соединения, обладающие избирательной активностью по меньшей мере в отношении RARγ, можно применять согласно изобретению и в способах по изобретению.

Согласно способам, представленным в настоящем описании, можно применять соединения, относящиеся к одному из семейств агонистов, обладающих избирательным действием в отношении RARγ, которые описаны в патенте US №5700836, выданном 23 декабря 1997 г., и имеют структурную формулу I

где R¹ обозначает радикал формулы

R² обозначает С₂-С₈алканоил, С₂-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил или -ОСН₂R³;

R³ обозначает водород, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил или C₂-С₆алкинил;

R⁴-R⁹ каждый независимо друг от друга обозначает водород или C₁-С₆алкил;

или R⁸ и R⁹ вместе обозначают (CR^aR^b)_n, R^a и R^b независимо друг от друга обозначают водород или C₁-С₆алкил, n равно 1, 2 или 3 и R⁴-R⁷ имеют указанные выше значения;

R¹⁰ обозначает карбоксил, C₁-С₆алкоксикарбонил или моно- или ди(C₁-С₆алкил)карбамоил;

и их фармацеитически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями в этом семействе являются соединения формулы Iа или Ib

где R² обозначает С₂-С₈алкил, -ОСН₂R³ или С₂-С₈алканоил.

Более предпочтительно R² обозначает н-пентил, н-гексил, н-пропокси, н-пентокси или н-гексаноил.

где R² обозначает гексил или н-пентокси.

Согласно способам по настоящему изобретению можно применять агонисты, обладающие избирательным действием в отношении RARγ, из другого семейства, которые описаны в патенте US №5726191, выданном 10 марта 1998 г., и которые имеют структурную формулу II

где

R¹ обозначает водород или C₁-С₆алкил;

R² обозначает C₁-С₆алкил или адамантил;

R³ обозначает C₁-С₆алкил или гидрокси; или

R² и R³ вместе обозначают -(CR⁶R⁷)_n- (где R⁶ и R⁷ обозначают водород или С₁-С₆алкил и n равно 3, 4 или 5);

R⁴ обозначает С₂-С₈алканоил, С₂-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил или -ОСН₂R⁵;

R⁵ обозначает C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил или C₂-С₆алкинил;

Y обозначает кислород или серу;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Наиболее предпочтительными соединениями в этом семействе являются соединения формулы IIа

прежде всего соединения, в которых R⁴ обозначает н-пентил или н-гексил.

Третье семейство агонистов, обладающих избирательным действием в отношении RARγ, которые можно применять согласно способам по настоящему изобретению, описано в патенте US №5498795, выданном 12 марта 1996 г., и характеризуется структурной формулой III

где R¹-R³ и R⁵ независимо друг от друга обозначают водород, (низш.)алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, алкил с разветвленной цепью или циклоалкил, имеющий 3-15 атомов углерода, циклоалкил, имеющий 3-15 атомов углерода, замещенный (низш.)алкилом;

R⁴ обозначает (низш.)алкил, имеющий 1 -6 атомов углерода, алкил с разветвленной цепью или циклоалкил, имеющий 3-15 атомов углерода, или циклоалкил, имеющий 3-15 атомов углерода, замещенный (низш.)алкилом;

Y обозначает фенильную группу или гетероарил, выбранный из ряда, включающего пиридил, тиенил, фурил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиазолил, имидазолил и оксазолил, где указанные группы замещены указанной выше группой R⁵;

А обозначает (СН₂)_n, где n равно 0-5, (низш.)алкил с разветвленной цепью, имеющий 3-6 атомов углерода, циклоалкил, имеющий 3-6 атомов углерода, алкенил, имеющий 2-6 атомов углерода и 1 или 2 двойные связи, алкинил, имеющий 2-6 атомов углерода и 1 или 2 тройные связи;

В обозначает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR⁸, CONR⁹R¹⁰, -СН₂ОН, CH₂OR¹¹, СН₂ОСОR¹¹, СНО, OH(OR¹²)₂, CHOR¹³O, -COR⁷, CR⁷(OR¹²)₂ или CR⁷OR¹³O, где R⁷ обозначает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода, R⁸ обозначает алкильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода, или циклоалкильную группу, имеющую 5-10 атомов углерода, или R⁸ обозначает фенил или (низш.)алкилфенил, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга обозначают водород, алкильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода, или циклоалкильную группу, имеющую 5-10 атомов углерода, или фенил или (низш.)алкилфенил, R¹¹ обозначает (низш.)алкил, фенил или (низш.)алкилфенил, R¹² обозначает (низш.)алкил и R¹³ обозначает двухвалентный алкильный радикал, имеющий 2-5 атомов углерода.

Особенно предпочтительными агонистами, обладающими избирательным действием в отношении RARγ, являются соединения формулы IIIa

Согласно способам по настоящему изобретению можно применять четвертое семейство агонистов, обладающих избирательным действием в отношении RARγ, которые описаны в патенте US №5760084, выданном 2 июня 1998 г., и характеризуются структурной формулой IV

где Х обозначает F, Cl, ОН или СН₃;

Y обозначает Н или F;

R¹-R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает водород или C₁-С₆алкил;

n обозначает целое число от 1 до 4;

R⁷ обозначает водород или карбоксизащитную группу;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительным соединением в этом семействе агонистов, обладающих избирательным действием в отношении RARγ, является соединении формулы IVa (BMS-961)

Пятое семейство агонистов, обладающих избирательным действием в отношении RARγ, которые можно применять согласно способам по настоящему изобретению, описано в патентах US №5130335, выданном 12 июля 1992 г., и №5231113, выданном 27 июля 1993 г., и характеризуется структурной формулой V

где группы R независимо друг от друга обозначают водород или (низш.)алкил;

А обозначает -С(O)O-, -ОС(O)-, -C(O)S-или SC(O)-;

n равно 0-5; и

Z обозначает Н, -СОВ, -ОЕ, -СНО или его ацетальное производное, или -COR³, где

В обозначает -OR¹, где R¹ обозначает группу, образующую сложный эфир, или В обозначает -N(R)₂, где R обозначает водород или (низш.)алкил;

Е обозначает водород, группу, образующую простой эфир, или -COR², где R² обозначает водород, (низш.)алкил, фенил или (низш.)алкилфенил;

R³ обозначает -(СН₂)_mСН₃, где m равно 0-4 и сумма n и m не превосходит 4.

Особенно предпочтительным соединением в этом семействе агонистов, обладающих избирательным действием в отношении RARγ, является соединение формулы Va

Шестое семейство агонистов, обладающих избирательным действием в отношении RARγ, которые можно применять согласно способам по настоящему изобретению, описано в опубликованной заявке РСТ WO 97/37648 и во французской заявке на патент FR 2739557-A1, опубликованной 11 апреля 1997 г., и они характеризуются структурной формулой VI

где R¹-R⁵ имеют значения, указанные в WO 97/37648.

В частности, R¹ обозначает C(O)R⁶ или СН²ОН (где R⁶ обозначает гидрокси или C₁-С₆алкокси);

R² обозначает водород, C₁-С₁₅алкил, C₁-С₆алкокси или циклоалифатическую группу;

R³ обозначает водород, гидрокси, C₁-С₆алкил, дигидроксиC₁-С₆алкил, C₁-С₁₀алкокси или циклоалифатическую группу; и

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга обозначают водород, гидрокси, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси.

Особенно предпочтительными соединениями в этом семействе агонистов, обладающих избирательным действием в отношении RARγ, являются соединение формулы VIa (CD-437) и соединение формулы VIb (CD-2247), описанные в Biochem. Biophys. Res. Commun., 179: 1554-1561 (1991), Biochem. Biophys. Res. Commun., 186: 977-984 (1992) и в Int. J. Cancer 71: 497 (1997).

Другими представляющими интерес соединениями являются соединения формул VII, VIII, IX, Х и XI ((R)-и (S)-энантиомеры), описанные в Skin Pharmacol. 8: 292 -299 (1995))

Другие соединения, которые можно применять согласно способам по настоящему изобретению, имеют структурные формулы XII (J. Med. Chem. 39: 2411-2421 (1996) и Cancer Res. 55: 446-4451 (1995))

XIII и XIV (Cancer Letters, 115: 1-7 (1997))

Еще одно представляющее интерес соединение имеет структурную формулу XV (см. J. Med. Chem. 32: 834-840 (1989) и публикацию японского патента 62/053981 (1987)).

Соединения, обладающие избирательным действием в отношенииRARγ, по данным анализа трансактивации должны обладать как минимум в 10 раз большей избирательностью в отношении RARγ по сравнению с RARα и RARβ, предпочтительно более чем 100-кратной избирательностью по сравнению с действием в отношении RARα.

Избирательность действия соединения в качестве агониста RARγ можно оценивать с помощью стандартных методов анализа связывания с лигандами, известных специалисту в данной области, например, таких, которые описаны у С. Apfel и др., Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89: 7129-7133 (1992); M. Teng и др., J. Med. Chem., 40: 2445-2451 (1997) и в публикации РСТ WO 96/30009.

Агонисты, обладающие избирательным действием в отношении RARγ, можно применять согласно изобретению для стимуляции восстановления поврежденных альвеол и образования перегородок новых альвеол. Благодаря таким свойствам эти соединения можно применять для лечения таких заболеваний, как эмфизема.

Конкретная доза агониста RAR или агониста, обладающего избирательным действием в отношении RARγ, которая необходима для стимуляции восстановления/регенерации альвеол согласно настоящему изобретению, должна зависеть от серьезности состояния, пути введения и сопутствующих факторов, которые должны приниматься во внимание лечащим врачом. Как правило, доза для перорального введения составляет от приблизительно 1,0 до 0,01 мг/кг веса тела в день (мг/кг/день), предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,05 мг/кг веса тела в день. Для больного человека весом 50 кг суточная доза действующего вещества, предназначенная для перорального введения, составляет от приблизительно 50 до приблизительно 0,5 мг, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 2,5 мг. Эту дозу можно вводить в организм в виде обычной фармацевтической композиции путем однократного введения, путем введения нескольких разделенных доз или с помощью системы, обеспечивающей контролируемое высвобождение, если необходимо достичь наиболее эффективных действий. Предполагается, что местное введение лекарственного средства в виде аэрозоля в воздушные пространства легких позволяет снизить эффективную дозу в 10-100 раз (от 10 до 0,1 мкг/кг/день). Введение лекарственного средства следует продолжать в течение необходимого с медицинской точки зрения периода времени, который в зависимости от серьезности заболевания может составлять от нескольких недель до нескольких месяцев.

Как правило, фармацевтически приемлемую композицию, такую как соль или пролекарство агониста RAR, вводят вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. В контексте настоящего описания фармацевтически приемлемые соли включают любые приемлемые соли, известные в области ретиноидов, которые можно вводить больным людям. Примеры обычных известных в данной области солей включают соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, и соли аммония и алкиламмоння. Особенно предпочтительные пролекарства композиций агонистов RAR(включают гидролизуемые производные в виде сложных эфиров, такие как ароматические и бензиловые эфиры или (низш.)алкиловые эфиры, например этиловый, трет-бутиловый, циклопентиловый эфиры и т.п.

Репрезентативные пути введения включают пероральный, парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный и внутривенный), ректальный, буккальный (в том числе сублингвальный), трансдермальный, легочный и интраназальиый. Один из методов легочного введения предусматривает получение аэрозоля из водного раствора агониста RAR. Аэрозольные композиции могут включать соединение, упакованное в обратимые мицеллы или липосомы. Другие методы легочного введения включают введение сухого порошка с помощью ингаляционных устройств для сухого порошка и введение жидкой композиции, содержащих ретиноидный агонист и полиэтиленгликоль или водный раствор этанола, с помощью электрогидродинамических ингаляционных устройств. Стандартные устройства для введения в легкие и дыхательную систему описаны в патентах US №№5607915, 5238683, 5292499 и 5364615, а также в "Aerosol delivery of liposomal ATRA to the lungs," Parthasarathy R., Gilbert B.M. и Mehta K., Cancer Chemotherapy Pharmacol, 43: 277-283, 1999.

Согласно изобретению лекарственные средства, например, в форме фармацевтической композиции для системного введения агонистов RARγ применяют также в виде композиции, предназначенной для одновременного или последовательного введения в сочетании с другим действующим веществом для усиления клиренса из реснитчатого эпителия слизистой оболочки дыхательных путей или уменьшения вязкости слизи. Репрезентативные действующие вещества, усиливающие клиренс из реснитчатого эпителия, включают, например, блокаторы натриевых каналов (например, амилорид) или антибиотики (например, дурамицин, низин или субтилин). Репрезентативные действующие вещества, уменьшающие вязкость слизи, включают N-ацетилцистеин, гомоцистеин и фосфолипиды.

Агонисты RARγ обычно вводят в виде фармацевтических композиций в смеси с фармацевтически приемлемым нетоксичным носителем. Как указывалось выше, можно приготавливать такие композиции для парентерального введения (подкожного, внутримышечного или внутривенного) прежде всего в форме растворов или суспензий; для перорального или буккального введения прежде всего в форме таблеток или капсул; для интраназального введения прежде всего в форме порошков, капель или аэрозолей для носа; и для ректального или трансдермального введения. Можно применять любой обычный носитель. В качестве носителя можно применять любой органический или неорганический носитель, такой как вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, полиалкиленгликоли, вазелин и т.п.

Жидкие композиции для парентерального введения или для перорального введения могут содержать в качестве эксципиентов стерильную воду или физиологический раствор, алкиленгликоли, такие как пропиленгликоль, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, масла растительного происхождения, гидрогенизированные нафталины и т.п.Они могут включать слабо кислые буферы, имеющие значение рН в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 6. В качестве буферов можно применять ацетатный, аскорбатный и цитратный буферы в концентрациях от приблизительно 5 до приблизительно 50 мМ. Эффективность композиций, предназначенных для перорального введения, можно усиливать путем добавления солей желчных кислот или ацилкарнитинов.

Композиции для буккального введения могут находиться в твердой форме и могут содержать в качестве обычных эксципиентов сахара, стеарат кальция, стеарат магния, предварительно желированный крахмал и т.п.

Твердые формы для перорального введения включают таблетки, твердые и мягкие желатиновые капсулы, пилюли, саше, порошки, гранулы и т.п. Каждая таблетка, пилюля или саше может содержать от приблизительно 5 до приблизительно 200 мг агониста RARγ, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 50 мг. Предпочтительными твердыми пероральными дозируемыми формами являются таблетки, капсулы с твердой оболочкой, состоящие из двух частей, и мягкие гибкие желатиновые капсулы (МГЖ). МГЖ-капсулы представляют собой особый интерес, поскольку они обладают выраженными преимуществами по сравнению с двумя другими формами (см. Seager H., "Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems, "Pharmaceutical Technology, 9: (1985)). Конкретными преимуществами МГЖ-капсул являются: а) однородность распределения дозы в МГЖ-капсулах является оптимальной, поскольку лекарственное средство растворяют или диспергируют в жидкости, которую можно вносить в капсулы в строго определенных дозах; б) лекарственные средства, приготовленные в виде МГЖ-капсул, обладают хорошей биологической доступностью, поскольку лекарственное средство растворяют, солюбилизируют или диспергируют в смешивающейся с водой или маслянистой жидкости и поэтому при высвобождении в организме растворы растворяются или эмульгируются, образуя дисперсии лекарственного средства, которые имеют большую площадь поверхности; и в) разложение лекарственных средств, которые чувствительны к окислению при продолжительном хранении, предотвращается благодаря наличию твердой оболочки.

Композиции для назального введения могут быть твердыми и могут содержать эксципиенты, например лактозу или декстран, или могут находиться в виде водных или маслянистых растворов, которые применяют в форме капель для носа или дозируемого спрея. Конкретные назальные композиции включают сухие порошки, которые можно вводить с помощью обычных ингаляторов для сухих порошков (DPI), жидкие растворы или суспензии, которые можно распылять, и содержащие пропеллент композиции, которые можно вводить с помощью ингаляторов с дозировочной шкалой (MDI).

Абсорбцию назальной слизистой мембраной композиции, предназначенной для назального введения, можно увеличить с помощью кислот, представляющих собой поверхностно-активные вещества, таких, например, как гликохолевая кислота, холевая кислота, таурохолевая кислота, этохолевая кислота, дезоксихолевая кислота, хенодезоксихолевая кислота, дегидрохолевая кислота, гликодезоксихолевая кислота, циклодекстрины и т.п., которые включают в состав композиции в количестве от приблизительно 0,2 до 15 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,5 до 4 мас.%, наиболее предпочтительно приблизительно 2 мас.%.

Введение в организм пациента соединений по настоящему изобретению в течение продолжительных периодов времени, например в течение периодов времени от одной недели до одного года, можно осуществлять путем однократного введения системы с контролируемым высвобождением, содержащей количество действующего вещества, достаточное для требуемого периода высиобождения. Для этой цели можно использовать различные системы с контролируемым высвобождением, такие как монолитные микрокапсулы или микрокапсулы резервуарного типа, имплантаты депо, осмотические насосы, везикулы, мицеллы, липосомы, трансдермальные бляшки, ионофоретические устройства и другие инъецируемые дозируемые формы. Дополнительной особенностью некоторых приспособлений для контролируемого высвобождения, которая может оказаться полезной при лечении определенных заболеваний, является то, что их можно разместить в том месте, в которое требуется вводить действующее вещество.

Ниже приведены репрезентативные фармацевтические композиции, предназначенные для применения согласно настоящему изобретению агонистов, обладающих избирательным действием в отношении RARγ, с целью стимуляции опосредуемого эластином восстановления матрикса