Новые производные циклического амида

Новые производные циклического амида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые действуют в качестве лиганда сигма рецептора/сайта связывания, и к лекарственным средствам, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента.

Предшествующий уровень техники

Недавно идентифицированный сигма рецептор/сайт связывания головного мозга представляет важную мишень в области разработки антипсихотических (нейролептических) средств, которые лишены побочных действий, присущих доступным в настоящее время антипсихотическим средствам, имеющим антагонистическую активность по отношению к рецептору D2 допамина (J.M.Walker and W.D.Bowen, F.O.Walker and R.R.Matsumoto, B. de Costa and K.C.Rice, Pharmacological Reviews, 42, pp.355-402, 1990; G. Debonnel, J. Psychiatr. Neurosci., 18, 4, pp.157-172, 1993; G.Debonnel and C. de Montigny, Life Sciences, 58, 9, pp.721-734, 1996). Кроме того, сообщались некоторые данные, которые подтверждают регулирование передачи сигнала сигма лигандом (также называемым в описании “лиганд сигма рецептора”) и его рецептором посредством контроля уровня кальция в синаптосомах (P.J.Brent, H.Saunders and P.R.Dunkley, Neurosci. Lett., 211, pp.138-142, 1996).

Используемый здесь термин "рецептор" означает тип рецептора, связывающегося с мембраной и другими сайтами связывания. Было обнаружено существование, по крайней мере, двух видов подтипов сигма рецептора, т.е., сигма 1 и сигма 2, и была предложена классификация сигма сайтов связывания (R.Quirion, W.D.Bowen, Y.Itzhak, J.L.Junien, J.M.Musacchio, R.B.Rothman, T.P.Su, W.Tam and D.P.Taylor, TiPS, 13, pp.85-86, 1992). Сигма 1 сайт связывания характеризуется тем, что обладает высоким сродством к галоперидолу, ди-о-толилгуанидину (DTG) и (+)-бензоморфану, такому как (+)-пентазоцин, в то время как сигма 2 сайт связывания характеризуется тем, что обладает высоким сродством к галоперидолу и DTG, но имеет низкое сродство к (+)-бензоморфану.

Сигма 1 лиганд имеет действие на желудочно-кишечный тракт, и, возможно, что сигма 1 сайт может медиировать подавление рецептора ацетилхолина, подобного мускарину/фосфоинозитидного ответа сигма лигандами. Сигма 1 сайт связывания присутствует не только в головном мозге, но и в клетках селезенки (Y.Lin, B.B.Whitlock, J.A.Pultz and S.A.Wolfe Jr, J.Neuroimmunol, 58, pp.143-154, 1995), и такие сигма лиганды могут подавлять иммунную систему (H.H.Garza, S.Mayo, W.D.Bowen, B.R.DeCosta and D.J.J.Carr, J. of Immunology, 151, 9, pp.4672-4680, 1993).

Сигма 2 сайт связывания имеется в избытке в печени (A.E.Bruce, S.B.Hellewell and W.D.Bowen, Neurosci. Abstr., 16, 370, 1990; A.S.Basile, I.A.Paul and B.DeCosta, Eur. J.Pharmacol. Mol. Pharm. Sect., 227, pp.95-98, 1992; C.Torrence-Campbell and W.D.Bowen, Eur. J. Pharmacol., 304, pp.201-210, 1996), почках (W.D.Bowen, G.Feinstein and J.S.Orringer, Soc. Neurosci. Abstr., 18, 456, abstract 195.8, 1992), и сердце (M. Dumont and S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol., 209, pp.245-248, 1991).

Сигма 2 сайт связывания в головном мозге существует в гипоталамусе, мозжечке, мосте головного мозга (часть ствола головного мозга) и продолговатом мозге. В гиппокампе, лобной доле и затылочной доле головного мозга крыс, он существует в большем избытке, чем сигма 1 сайт связывания (D.J.McCann, A.D.Weissmann and T.P.Su, Soc. Neurosci. abstr. 18, 22, abstract 16.5, 1992). В синаптосомах гиппокампа морской свинки также имеется сигма 2 сайт связывания, который может быть селективно помечен радиоактивной меткой [³H] BIMU (D.W.Bonhaus, D.N.Loury, L.B.Jakeman, Z. To, A. DeSouza, R.M.Eglen and E.H.F. Wong, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 2, pp.961-970, 1993). Связь между сигма 2 сайтом связывания и корой полушарий головного мозга, а также лимбической системой головного мозга подтверждает полезность соединений, используемых для лечения заболеваний, связанных с нарушением психики (D.C.Mash and C.P.Zabetian, Synapse, 12, pp.195-205, 1992).

Полагали, что сигма 2 сайт связывания вовлечен в двигательные функции, особенно дистонию (R.R.Matsumoto, M.K.Hemstreet, N.L.Lai and A.Thurkauf, B.R.DeCosta, K.C.Rice, S.B.Hellewell, W.D.Bowen and J.M.Walker, Pharmacol. Biochem. Behav., 36, pp.151-155, 1990). Однако на моделях приматов с функциональными нарушениями экстрапирамидного пути не было обнаружено никакого доказательства, подтверждающего такое действие (L.T.Meltzer, C.L.Christoffersen, K.A.Serpa, T.A.Pugsley, A.Razmpour and T.G.Heffner, Neuropharmacology, 31, 9, pp.961-967, 1992).

Галоперидол, который является клинически эффективным допаминергическим антипсихотропным средством, демонстрирует высокое сродство к этим двум сигма подтипам. Однако восстановленный метаболит галоперидола, который действует на центральную нервную систему, имеет более высокое сродство и селективность по отношению к сигма 2 рецептору, чем допамин D2, по сравнению с галоперидолом (J.C.Jaen., B.W.Caprathe, T.A.Pugsley, L.D.Wise and H.Akunne, J.Med. Chem., 36, pp.3929-3936, 1993). Поскольку селективного средства не существует, нет соответствующих исследований, объясняющих фармакологическую значимость, распределение и функции сигма 2 сайта связывания. С другой стороны, исследования последних лет показали, что сигма 2 сайт играет роль в регулировании функций подвздошной кишки (G.G.Kinney, E.W.Haris, R.Ray and T.J.Hudzik, Europ. J.Pharmacol, 294, pp.547-553, 1995). Эти данные подтверждают то, что селективный сигма 2 лиганд полезен для лечения синдрома раздраженного кишечника.

Такие сигма лиганды раскрыты в открытой выкладке заявки на патент Японии No.9-302607, открытой выкладке патентной заявки, поданной в Японии по процедуре РСТ, No.10-508826 и т.п. Однако в этих публикациях не описаны производные циклического амида, такие, как изоиндолин-1-он, в качестве типичного примера.

В качестве соединений, которые имеют структуру, подобную соединениям общей формулы (I) настоящего изобретения, в открытой выкладке патентной заявки, поданной в Японии по процедуре РСТ, No.7-506107 раскрыты 4-имидометил-1-[2'-фенил-2'-оксоэтил]пиперидины, такие, как:

и их гидрохлориды и подобные. Однако указанные соединения были описаны как антагонисты серотонина 2, и еще не было известно, могут ли они или нет действовать в качестве сигма лигандов. Кроме того, эти соединения, имеющие фталимидную группу, возможно, могут иметь проблему, связанную с недостаточной безопасностью.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение нового соединения, которое имеет высокую степень сродства к сигма сайту связывания. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение лекарственного средства, включающего соединение, имеющее вышеуказанные свойства, в качестве активного ингредиента, полезное для лечения заболеваний, которые можно лечить терапевтически и/или профилактически посредством регулирующего действия на нерв сигма лиганда.

Авторами настоящего изобретения были проведены тщательные исследования, направленные на достижение вышеуказанных целей. В результате было обнаружено, что соединения, представленные формулой (I) ниже, имеют высокое сродство к сайту связывания сигма лиганда и низкую константу ингибирования Кi для сигма 1 и/или сигма 2. Кроме того, было обнаружено, что эти соединения имеют профиль селективного связывания, полностью отличающийся от профилей известных соединений, и что они являются полезными для лечения заболеваний, которые можно лечить терапевтически и/или профилактически посредством регулирующего действия на нерв сигма леганда. Настоящее изобретение основано на полученных данных.

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным следующей формулой (I), или их солям или гидратам, или сольватам:

где:

X представляет алкильную группу, замещенную циклоалкилом алкильную группу, замещенную арилом алкильную группу, замещенную арилом алкенильную группу, замещенную арилом алкинильную группу, моноциклическую или полициклическую циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой, арильную группу, гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную аминогруппу;

Q представляет группу, представленную –CH₂-, -CO-, -О-, -S-, -CH(OR₇)-, -C(=CH₂)- или -C(=NR₈)- (где R₇ представляет атом водорода, алкильную группу, гидроксиалкильную группу или ацильную группу, и R₈ представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу, аралкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ациламиногруппу или алкоксикарбониламиногруппу);

n представляет целое число от 0 до 5;

R₁ и R₂, каждый, независимо представляет атом водорода или алкильную группу, или R₁ и R₂, соединяются с образованием алкиленовой группы;

B представляет любую из нижеследующих групп:

,

(где R₃, R₄, R₅ и R₆, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы, галогенированной алкоксильной группы и цианогруппы);

m равно 1 или 2; и

кольцо:

представляет 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, которое может быть замещенным.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, которые включают в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из вышеупомянутых соединений и их солей и гидратов и сольватов. В предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к вышеупомянутым лекарственным средствам, которые используют для лечения заболеваний, которые можно лечить терапевтически и/или профилактически посредством регулирующего действия на нерв сигма лиганда (например, заболевания центральной нервной системы, заболевания желудочно-кишечного тракта, заболевания, связанные с нарушением деятельности сердца и подобные). Кроме того, настоящее изобретение относится к сигма лиганду, который включает вещество, выбранное из группы, состоящей из вышеупомянутых соединений и их солей и гидратов и сольватов.

В соответствии с другими аспектами, настоящее изобретение относится к использованию вещества, выбранного из группы, состоящей из вышеупомянутых соединений и их солей, и гидратов и сольватов, для получения вышеупомянутых лекарственных средств, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, и способом терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний посредством регулирующего действия на нерв сигма лигандов, которые включают введение млекопитающему, включая человека, эффективного количества вещества, выбранного из группы, состоящей из вышеупомянутых соединений и их солей, и гидратов и сольватов.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

В вышеупомянутой формуле (I) X представляет алкильную группу, замещенную циклоалкилом алкильную группу, замещенную арилом алкильную группу, замещенную арилом алкенильную группу, замещенную арилом алкинильную группу, моноциклическую или полициклическую циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой, арильную группу, гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную аминогруппу.

Используемые здесь термин "алкильная группа" и термин "алкил" для группы, содержащей алкильную группу как часть, охватывает, например, прямые или разветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов. В частности, в качестве алкильной группы могут быть использованы метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, трет-пентильная группа, н-гексильная группа и т.п.

В описании термин "алкильная группа" охватывает и группы, имеющие один или несколько заместителей, если не оговорено особо. Примеры заместителя включают атом галогена, нитрогруппу, циклоалкильную группу, арильную группу, арилоксигруппу, гетероарильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу, галогенированную алкоксильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, ацильную группу или цианогруппу. В качестве этих заместителей, предпочтительно можно использовать группы, описанные ниже.

Используемый здесь термин "циклоалкильная группа" и термин "циклоалкил" для группы, содержащей циклоалкильную группу как часть, охватывает, например, 3-8-членную циклоалкильную группу, предпочтительно приблизительно 3-6-членную циклоалкильную группу (моноциклическую циклоалкильную группу, если не оговорено особо). Эти циклоалкильные группы могут иметь одну или несколько алкильных групп на своих кольцах. В частности, например, в качестве циклоалкильной группы могут быть использованы циклопропильная группа, метилциклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, метилциклогексильная группа, диметилциклогексильная группа и т.п. В качестве полициклической циклоалкильной группы можно использовать 5-12-членную полициклоалкильную группу, такую, как норборнильную группу или адамантильную группу, и предпочтительно можно использовать адамантильную группу.

Примеры замещенной циклоалкилом алкильной группы включают, например, циклопропилметильную группу, метилциклопропилметильную группу, циклопропилэтильную группу, циклопропилпропильную группу, циклобутилметильную группу, циклобутилэтильную группу, циклопентилметильную группу, циклогексилметильную группу, диметилциклогексилметильную группу и т.п.

Используемый здесь термин "арильная группа" и термин "арил" для группы, содержащей арильную группу как часть, охватывает, например, моноциклическую, бициклическую или трициклическую арильную группу, содержащую около от 6 до 14 атомов. Например, можно использовать фенильную группу, 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу, а также фенантрильную группу, антраценильную группу и т.п. Кроме того, термин "арильная группа" охватывает бициклические или трициклические арильные группы, кольцо или кольца которых частично гидрированы, 5,6,7,8-тетрагидронафтильную группу.

Используемый здесь термин "алкенильная группа" охватывает прямые или разветвленные алкенильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 углеродных атомов, и содержащие одну или несколько двойных связей, предпочтительно одну двойную связь. Например, в качестве алкенильной группы могут быть использованы 1-пропенильная группа, аллильная группа, изопропенильная группа, 1-бутенильная группа, 3-бутенильная группа, 1-пентенильная группа, 2-пентенильная группа, 3-пентенильная группа, 4-пентенильная группа, 1-гексенильная группа, 2-гексенильная группа и т.п. Двойная связь, содержащаяся в алкенильной группе, может быть либо в цис-, либо в транс-конфигурации.

Термин "алкинильная группа" охватывает прямые или разветвленные алкинильные группы, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов, предпочтительно от 3 до 6 углеродных атомов, например, 2-пропинильная группа, 3-бутинильная группа, 4-пентинильная группа, 5-гексинильная группа и т.п.

В качестве гетероциклической группы возможно использование 5-10-членной моноциклической-трициклической гетероциклической группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, которые выбраны из атома кислорода, атома серы и атома азота, в качестве атомов, составляющих кольцо. Например, приемлемые группы включают фурильную группу (кольцо фурана), бензофуранильную группу (кольцо бензофурана), изобензофуранильную группу (кольцо изобензофурана), тиенильную группу (кольцо тиофена), бензотиофенильную группу (кольцо бензотиофена), пирролильную группу (кольцо пиррола), имидазолильную группу (кольцо имидазола), пиразолильную группу (кольцо пиразола), тиазолильную группу (кольцо тиазола), бензотиазолильную группу (кольцо бензотиазола), изотиазолильную группу (кольцо изотиазола), бензизотиазолильную группу (кольцо бензизотиазола), триазолильную группу (кольцо триазола), тетразолильную группу (кольцо тетразола), пиридильную группу (кольцо пиридина), пиразинильную группу (кольцо пиразина), пиримидинильную группу (кольцо пиримидина), пиридазинильную группу (кольцо пиридазина), индолильную группу (кольцо индола), изоиндолильную группу (кольцо изоиндола), бензимидазолильную группу (кольцо бензимидазола), пуринильную группу (кольцо пурина), хинолильную группу (кольцо хинолина), изохинолильную группу (кольцо изохинолина), дигидроизохинолильную группу (кольцо дигидроизохинолина), фталазинильную группу (кольцо фталазина), нафтилидинильную группу (кольцо нафтилидина), хиноксалинильную группу (кольцо хиноксалина), циннолинильную группу (кольцо циннолина), птеридинильную группу (кольцо птеридина), оксазолильную группу (кольцо оксазола), изоксазолильную группу (кольцо изоксазола), бензоксазолильную группу (кольцо бензоксазола), бензизоксазолильную группу (кольцо бензизоксазола), фуразанильную группу (кольцо фуразана), оксазинильную группу (кольцо оксазина) и т.п. Кроме того, можно использовать те гетероциклические группы, кольцо или кольца которых частично гидрированы, включая пирролидинильную группу (кольцо пирролидина), имидазолидинильную группу (кольцо имидазолидина), пиперидинильную группу (кольцо пиперидина), пиперазинильную группу (кольцо пиперазина), морфолинильную группу (кольцо морфолина) и т.п. Среди перечисленных, в качестве гетероциклической группы в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно использование 5-7-членной моноциклической гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, или 8-10-членной бициклической гетероарильной группы, содержащей 1 или 2 гетероатома.

В описании, когда упоминаются термины "циклоалкильная группа", "арильная группа", "гетероциклическая группа" или "гетероарильная группа", то они охватывают циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу или гетероарильную группу, имеющую один или несколько заместителей на кольце, если не оговорено особо. Примеры заместителя включают атом галогена, нитрогруппу, алкильную группу, циклоалкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, галогенированную алкильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу, галогенированную алкоксильную группу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, фенильную группу, феноксигруппу, замещенную или незамещенную аминогруппу, ацильную группу, цианогруппу и т.п. В качестве этих заместителей предпочтительно использовать заместители, указанные выше, или заместители, раскрытые ниже.

Примеры замещенной или незамещенной аминогруппы включают, например, аминогруппу, алкиламиногруппу, такую, как моноалкиламиногруппа и диалкиламиногруппа, ациламиногруппу, такую, как алканоиламиногруппа и арилкарбониламиногруппа, аралкиламиногруппу, алкилсульфониламиногруппу и т.п. В частности, примеры включают алкиламиногруппу, такую, как монометиламиногруппа, диметиламиногруппа, этиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилэтиламиногруппа, пропиламиногруппа, дипропиламиногруппа, бутиламиногруппа, пентиламиногруппа и гексиламиногруппа; ациламиногруппу, такую, как ацетиламиногруппа, трифторацетиламиногруппа, пропиониламиногруппа, бензоиламиногруппа и п-метоксибензоиламиногруппа; аралкиламиногруппу, такую, как бензиламиногруппа и п-метоксибензиламиногруппа; и алкилсульфониламиногруппу, такую, как метилсульфониламиногруппа, этилсульфониламиногруппа, н-пропилсульфониламиногруппа и н-гексилсульфониламиногруппа.

Когда в описании упоминается термин "атом галогена" или "галогенированный", в качестве атома галогена может быть использован атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Термин "галогенированная алкильная группа", используемый в описании, охватывает, например, монофторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, трифторэтильную группу, пентафторэтильную группу, монохлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу и т.п., и предпочтительные примеры такой группы включают трифторметильную группу.

Используемый здесь термин "алкоксильная группа" и термин "алкокси" для группы, содержащей алкоксильную группу как часть, охватывает, например, прямые или разветвленные алкоксильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов. В частности, в качестве алкоксигруппы могут быть использованы метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентилоксигруппа, н-гексилоксигруппа и т.п. Например, в качестве галогенированной алкоксигруппы можно использовать трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, монохлорметоксигруппу, трихлорметоксигруппу и т.п.

В качестве алкоксикарбонильной группы можно использовать, например, алкоксикарбонильные группы, образованные вышеупомянутыми алкоксильными группами, и, в частности, могут быть использованы метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, н-пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа и т.п.

Примеры ацильной группы включают алканоильную группу (например, алкилкарбонильную группу, галогенированную алкилкарбонильную группу и т.п.), арилкарбонильные группы, гетероарилкарбонильную группу и т.п. В частности, могут быть использованы формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, трифторметилкарбонильная группа, пентафторэтилкарбонильная группа, бензоильная группа, п-метоксибензоильная группа, 3-пиридилкарбонильная группа и т.п.

В качестве Х, в настоящем изобретении предпочтительно можно использовать алкильную группу, замещенную арилом алкильную группу, замещенную арилом алкенильную группу, замещенную арилом алкинильную группу, арильную группу, моноциклическую циклоалкильную группу, моноциклическую гетероциклическую группу, 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, или аминогруппу, которая замещена алкильной или арильной группой. Более предпочтительно, могут быть использованы замещенная или незамещенная фенильная группа (примеры заместителя включают один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из, например, атома галогена, алкильной группы, галогенированной алкильной группы, алкоксильной группы, галогенированной алкоксильной группы, аралкильной группы, аралкилоксигруппы, фенильной группы, феноксигруппы, фурильной группы, ацильной группы, аминогруппы, алкиламиногруппы, ациламиногруппы, нитрогруппы и цианогруппы), 5- или 6-членная моноциклическая гетероциклическая группа или 8-10-членная бициклическая гетероарильная группа, содержащие один или два гетероатома.

Более предпочтительные примеры Х в настоящем изобретении включают замещенную или незамещенную фенильную группу (заместитель представляет один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогенированной алкильной группы, алкоксильной группы, галогенированной алкоксильной группы и цианогруппы, и более предпочтительно один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена и алкоксильной группы). Наиболее предпочтительна п-фторфенильная группа.

В вышеописанной формуле (I) Q представляет группу, представленную –CH₂-, -CO-, -О-, -S-, -CH(OR₇)-, -C(=CH₂)- или -C(=NR₈)-. R₇ представляет атом водорода, алкильную группу, гидроксиалкильную группу или ацильную группу, более предпочтительно атом водорода, низшую алкильную группу или ацетильную группу, и наиболее предпочтительно атом водорода или ацетильную группу. R₈ представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу, аралкилоксигруппу, ацилоксигруппу, ациламиногруппу или алкоксикарбониламиногруппу, и более предпочтительно гидроксильную группу, алкоксильную группу или ациламиногруппу. Наиболее предпочтительно, когда R₈ представляет гидроксигруппу или ацетиламиногруппу.

В качестве Q в настоящем изобретении может быть предпочтительна группа, представленная –CH₂-, -CO-, -О-, -C(=NOH)- или -CH(=NR₇)-, более предпочтительна группа, представленная –CH₂-, -CO-, -О- или -CH(OH)-. Наиболее предпочтительна -CO- группа.

В вышеописанной формуле (I), n представляет целое число от 0 до 5, предпочтительно от 0 до 4, более предпочтительно от 1 до 3 и наиболее предпочтительно 1.

В вышеописанной формуле (I), R₁ и R₂, каждый, независимо представляет атом водорода или алкильную группу, или R₁ и R₂ соединяются вместе, образуя алкиленовую группу. Среди них, предпочтительно R₁ и R₂ представляют независимо атом водорода или алкильную группу, и наиболее предпочтительно, когда оба, R₁ и R₂, представляют атомы водорода.

Для B в вышеупомянутой формуле (I), R₃, R₄, R₅ и R₆, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы, галогенированной алкоксильной группы и цианогруппы. Среди них, предпочтительно, R₃, R₄, R₅ и R₆, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы. Более предпочтительно, три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода, а один оставшийся представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы. Более предпочтительно, три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода, а один оставшийся представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, алкоксильной группы и цианогруппы. Наиболее предпочтительно, три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода, а один оставшийся представляет атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, метоксигруппу или цианогруппу, m представляет целое число 1 или 2 и предпочтительно равно 1. В группе, представленной B, кольцо:

представляет 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, которое может быть замещенным. Среди них, предпочтительно ароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фуранового кольца, тиофенового кольца и пиридинового кольца, и более предпочтительным является незамещенное тиофеновое кольцо или фурановое кольцо.

Примеры предпочтительных классов соединений, относящихся к вышеупомянутой формуле (I), включают:

(1) классы соединений, где X представляет алкильную группу, замещенную арилом алкильную группу, замещенную арилом алкенильную группу, замещенную арилом алкинильную группу, арильную группу, моноциклическую циклоалкильную группу, моноциклическую гетероциклическую группу, 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, или замещенную или незамещенную аминогруппу; Q представляет группу, представленную –CH₂-, -CO-, -О-, -S-, -CH(OR₇)- или -C(=NR₈)- (где R₇ представляет атом водорода, алкильную группу или ацильную группу, и R₈ представляет гидроксильную группу, алкоксильную группу или ациламиногруппу); n представляет целое число от 0 до 4; R₁ и R₂, каждый, независимо представляет атом водорода или алкильную группу; R₃, R₄, R₅ и R₆, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы, галогенированной алкоксильной группы и цианогруппы; m равно 1 или 2; и кольцо:

представляет гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фуранового кольца, тиофенового кольца и пиридинового кольца, которые могут быть замещенными.

Примеры более предпочтительных классов соединений включают:

(2) соединения в соответствии с (1), где X представляет алкильную группу, замещенную арилом алкильную группу, замещенную арилом алкенильную группу, замещенную арилом алкинильную группу, арильную группу, моноциклическую циклоалкильную группу, моноциклическую гетероциклическую группу, 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, или аминогруппу, которая замещена алкильной или арильной группой, оба, R₁ и R₂, являются атомами водорода, R₃, R₄, R₅ и R₆, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы, m равно 1 или 2, и кольцо:

представляет фурановое кольцо, тиофеновое кольцо или пиридиновое кольцо, которое может быть замещенным;

(3) соединения по (1), где X представляет замещенную или незамещенную фенильную группу (причем заместителей на кольце может быть один или несколько, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, алкильной группы, галогенированной алкильной группы, алкоксильной группы, галогенированной алкоксильной группы и цианогруппы), 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу или 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую один или два гетероатома, оба, R₁ и R₂, являются атомами водорода, три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода, а один оставшийся представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы, галогенированной алкоксильной группы и цианогруппы, m равно 1 или 2, и кольцо:

представляет гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фуранового кольца, тиофенового кольца и пиридинового кольца, каждое из которых может быть замещенным;

(4) соединения по вышеуказанным (2) или (3), где Q представляет –CH₂-, -CO-, -О-. -C(=NOH)- или -CH(OR₇)- (где R₇ представляет атом водорода, алкильную группу или ацильную группу), B представлен нижеследующей формулой:

(где три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода и один оставшийся представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, гидроксильной группы, алкоксильной группы и цианогруппы), и n равно 1; и

(5) соединения, где X представляет замещенную или незамещенную фенильную группу (заместитель представляет один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена и алкоксильной группы), Q представляет –CH₂-, -CO-, -О-, или -CH(OH)-, n представляет целое число от 1 до 3, оба, R₁ и R₂, являются атомами водорода, три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода, а один оставшийся представляет атом водорода, атом галогена или алкоксильную группу, m равно 1 или 2, и нижеследующее кольцо:

представляет тиофеновое или фурановое кольцо.

Примеры особенно предпочтительных классов соединений включают:

(6) соединения, где X представляет замещенную или незамещенную фенильную группу, нафтильную группу, трет-бутильную группу, циклогексильную группу, замещенную или незамещенную пирролильную группу, пиперидинильную группу, бензизоксазолильную группу, бензодиоксолильную группу, тетрагидрохинолильную группу, индолильную группу или замещенную или незамещенную фениламиногруппу, Q представляет –CH₂-, -CO-, -О-, -S-, -CH(OH)- или -C(=NHO)-, n представляет целое число 1 или 2, каждый из R₁ и R₂ представляет атом водорода, три из R₃, R₄, R₅ и R₆ представляют атомы водорода и один оставшийся представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома и метоксигруппы, m равно 1 или 2, и кольцо:

представляет фурановое или тиофеновое кольцо;

(7) соединения, где X представляет п-фторфенильную группу, Q представляет –CH₂-, -CO-, -О- или -CH(OH)-, n равно 1, оба, R₁ и R₂, являются атомами водорода, три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода, а один оставшийся представляет атом водорода, атом галогена или метоксигруппу, и m равно 1;

(8) соединения по (7), где Q представляет -CO-;

(9) соединения по (8), где все R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода;

(10) соединения по (8), где три из R₃, R₄, R₅ и R₆ являются атомами водорода и один оставшийся представляет атом галогена; и

(11) соединения по (6), где X представляет п-фторфенильную группу, Q представляет -CO-, n равно 1, и кольцо:

представляет фурановое или тиофеновое кольцо.

В нижеследующих таблицах представлены конкретные примеры особенно предпочтительных соединений настоящего изобретения. Однако соединения настоящего изобретения не ограничиваются этими примерами. В соединениях, упоминаемых ниже, оба, и R₁ и R₂, являются атомами водорода. В таблицах, например, описание "п-F-Ph" для X означает, что Х представляет п-фторфенильную группу. Другие описания обозначены подобными способами. Кроме того, "Bu" представляет бутил или бутиленовую группу, "Pr" представляет пропил или пропиленовую группу, "Et" представляет этил или этиленовую группу, "Ac" представляет ацетильную группу, и "” представляет ту же самую группу, как группа, показанная в верхней cтроке.

В Таблице 1 представлены соединения, где В является группой, представленной следующей формулой:

и Таблица 2 иллюстрирует соединения, где B является группой, представленной следующей формулой:

В соответствии с настоящим изобретением соединения, конкретно раскрываемые в примерах описания, также являются предпочтительными, как и соединения, описанные ниже.

Способы получения соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), особенно не ограничены. Например, соединения можно получить любым из способов, изложенных ниже. Получение предпочтительных соединений, относящихся к соединениям настоящего изобретения, будут более подробно рассмотрены в примерах описания. Соответственно, специалисты в данной области могут получить любое из соединений настоящего изобретения, подпадающее под формулу (I), опираясь на общие разъяснения, которые следуют ниже, и конкретные методики примеров, и, если необходимо, модифицируя или изменяя надлежащим образом исходные вещества, условия реакции, реагенты и т.п.

Способ получения

Схема А:

Соединение формулы (II) (в формуле, Z представляет атом галогена, такой, как атом хлора,