1,3-диоксо -2,3-дигидро-1h-пирроло[3,4-c]хинолины (варианты), фармацевтические композиции (варианты), способ их получения (варианты) и способы лечения (варианты)

1,3-диоксо -2,3-дигидро-1h-пирроло[3,4-c]хинолины (варианты), фармацевтические композиции (варианты), способ их получения (варианты) и способы лечения (варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолинам, обладающим физиологической активностью. Более конкретно, настоящее изобретение относится к специфической физиологической активности 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолинов, позволяющей использовать их в качестве “молекулярных инструментов” и лекарственных субстанций, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз - Apoptosis: Pharmacological Implications and Therapeutic Opportunities. Kaufmann, S. H., Ed.; Academic Press: San Diego, 1997); а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в виде активных субстанций; а также к способу получения этих композиций и способу применения этих композиций для лечения и предупреждения развития различных заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза. Этот широкий круг заболеваний включает, в частности, кардиоваскулярные (например, острые ишемические поражения - инсульт, инфаркт миокарда), нейродегенеративные, например болезни Паркинсона и Альцгеймера (Ryan С.; Salvesen G. Caspases and neuronal development. Biol. Chem, 2003, 384 (6), 855-861), вирусные заболевания (например, гепатит-С и СПИД), и т.д. (Cryns, V. L.; Yuan, J. The cutting edge: Caspases in apoptosis and disease. In When Cells Die; Lockshin, R. A., Zakeri, Z., Tilly, J. L., Eds.; Wiley-Liss: New York, 1998, 177-210).

В основе фармакологического эффекта 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолинов лежит высокоэффективное подавление апоптоза, реализуемое посредством ингибирования цистеиновой протеазы - каспазы-3, играющей ключевую роль в развитии апоптоза.

В настоящее время совершенно ясно, что жизнь многоклеточных организмов основана на балансе постоянно протекающих процессов - деление и рост клеток должны сопровождаться альтернативным процессом удаления старых, поврежденных, мутировавших и других нежелательных для организма клеток. Управляемую форму программированной смерти клетки с характерными морфологическими и биохимическими признаками определяют как апоптоз (греческое слово, соответствующее русскому "листопаду": аро - отделение, ptosis - падение) (Apoptosis: Pharmacological Implications and Therapeutic Opportunities. Kaufmann, S.H., Ed.; Academic Press: San Diego, 1997. When Cells Die; Lockshin, R.A.; Zakeri, Z.; Tilly, J.L.; Eds.; Wiley-Liss: New York, 1998). На сегодняшний день установлено, что нарушение контроля клеточной гибели ведет к сдвигам гомеостаза и развитию различных патологических состояний (Nicholson D.W. From bench to clinic with apoptosis-based therapeutic agents. Nature (London) 2000, 407, 810-816). В случае повышенной активации апоптоза возникают самые серьезные патологии, относящиеся к кардиоваскулярным, нейродегенеративным, инфекционным, метаболическим и т.п. заболеваниям (Cryns V. L.; Yuan J. The cutting edge: Caspases in apoptosis and disease. In When Cells Die; Lockshin, R. A.; Zakeri, Z.; Tilly, J. L.; Eds.; Wiley-Liss: New York, 1998, 177-210). Так, показано, что протекание СПИДа и ряда тяжелых заболеваний нервной системы (паркинсонизм, болезнь Альцгеймера) характеризуется повышенной активацией апоптоза (Hartmann A.; Hunot S.; Michel P.; Muriel M.-P.; Vyas S.; Faucheux В.; Mouatt-Prigent P.; Turmel H.; Srinivasan A.; Ruberg M.; Evan G.; Agid Y.; Hirsch E. Caspase-3: A vulnerability factor and final effector in apoptotic death of dopaminergic neurons in Parkinson's disease. PNAS 2000, 97 (6), 2875-2880). При ишемии мозга и инсульте значительная часть клеток пораженной области умирает именно по механизму апоптоза. Применительно к клеткам животных и человека апоптоз в большинстве случаев связан с протеолитической активацией каскада каспаз - семейства эволюционно консервативных цистеиновых протеаз, которые специфически расщепляют белки после остатков аспарагиновой кислоты. На основе структурной гомологии каспазы подразделяются на подсемейства а) каспазы-1 (каспазы 1, 4, 5), б) каспазы-2 (каспаза-2) и в) каспазы-3 (каспазы 3, 6-10). (Nicholson, D.W.; Thornberry, N.A. Caspases: killer proteases. Trends Biochem. Sci. 1997, 22, 299-306); (Nicholson D.W. Caspase structure, proteolytic substrates and function during apoptotic cell death [Review]. Cell. Death. Diff. 1999, 6, 1028-1042).

Особенно важную роль, фактически определяющую жизненные перспективы клеток, играет каспаза-3. (Porter, A. G.; Janicke, R. U. Emerging roles of caspase-3 in apoptosis. Cell Death Differ. 1999, 6, 99-104). Поэтому поиск высокоэффективных ингибиторов каспазы-3, способных блокировать развитие апоптоза, является весьма перспективным подходом к созданию принципиально новых новых кардиопротекторов (Chapman J.; Magee W.; Stukenbrok H.; Beckius G.; Milici A.; Tracey W.A novel nonpeptidic caspase-3/7 inhibitor, (S)-(+)-5-[1-(2-methoxymethylpyrrolidinyl)-sulfonyl]isatin reduces myocardial ischemic injury. Eur. J. Pharmacol. 2002, 456(1-3), 59-68), нейропротекторов (Scott С.; Sobotka-Briner С.; Wilkins D.; Jacobs R.; Folmer J.; Frazee W.; Bhat R.; Ghanekar S.; Aharony D. Novel Small Molecule Inhibitors of Caspase-3 Block Cellular and Biochemical Features of Apoptosis. Pharmacol. Exp. Therap. 2003, 304(1), 433-440), гепатопротекторов (Anseimo D.; Katori M.; Kaldas M.; Hoglen N.; Valentine K.; Busuttil R.; Kupiec-Weglinski W.; Farmer, D. Apoptosis targeted therapy with the caspase inhibitor IDN-6556, ameliorates ex-vivo liver ischemia reperfusion injury. Am. J. Transplant. 2002, 2(Suppl. J), 920) для лечения и защиты от широкого круга заболеваний, ключевым звеном которых является апоптоз.

Многочисленные исследования, проведенные в последнее время, привели к открытию высокоэффективных ингибиторов каспазы-3 в ряду пептидных (Garcia-Calvo M.; Peterson E.; Leiting В.; Ruel R.; Nicholson D.; Thornberry N. Inhibition of human caspases by peptide-based and macromolecular inhibitors. J. Biol. Chem. 1998, 273, 32608-32613) и пептидомиметических соединений (Karanewsky D.; Bai X.; Linton S.; Krebs J.; Wu J.; Pham В.; Tomaselli K. Conformationally constrained inhibitors of caspase-1 and of the human CED-3 homologue caspase-3. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2757-2762). Примером такого рода соединений могут служить, например, следующие пептидомиметические производные, разработанные фирмами Idun Pharmaceuticals, Inc. (Tomaselli K.J.; Gladstone P.L.; Ternansky R.J. Pat. PCT WO 0179162, 2001) и Vertex Pharmaceuticals Inc. (Golec, J.; Lang, P.; Diu-Hercend, A.; Knegtel, R.; Weber, P.; Miller, K.; Hercend, Т.; Mortimore, M.; Miller, A. Pat. PCT WO 0285899, 2002).

Однако такого рода соединения имеют весьма ограниченную возможность клинического применения, что связано с их неудовлетворительными фармакокинетическими и физико-химическими свойствами (Scott С.; Sobotka-Briner С.; Wilkins D.; Jacobs R.; Folmer J.; Frazee W.; Bhat R.; Ghanekar S.; Aharony D. Novel Small Molecule Inhibitors of Caspase-3 Block Cellular and Biochemical Features of Apoptosis. Pharmacol. Exp. Therap. 2003, 304(1), 433-440). В этой связи продолжаются поиски непептидных низкомолекулярных каспазных ингибиторов. Так, были найдены достаточно эффективные ингибиторы (IС₅₀=5-40 nМ) каспазы-3 в ряду изатинов, например (Chapman J.; Magee W.; Stukenbrok H.; Beckius G.; Milici A.; Tracey W. A novel nonpeptidic caspase-3/7 inhibitor, (S)-(+)-5-[1-(2-methoxymethylpyrrolidinyl) sulfonyl]isatin reduces myocardial ischemic injury. Eur. J. Pharmacol. 2002, 456(1-3), 59-68) и (Lee, D.; Long, S.A.; Murray, J.H. et al. Potent and selective nonpeptide inhibitors of caspases 3 and 7. J. Med. Chem. 2001, 44(12), 2015-2026)

Однако невысокая селективность соединений этого класса стимулирует дальнейшие поиски ингибиторов каспазы-3. Так, недавно были обнаружены каспазные ингибиторы в ряду хиназолинов, вещества обладают умеренной активностью и селективностью (Scott С.; Sobotka-Briner С.; Wilkins D.; Jacobs R.; Folmer J.; Frazee W.; Bhat R.; Ghanekar S.; Aharony D. Novel Small Molecule Inhibitors of Caspase-3 Block Cellular and Biochemical Features of Apoptosis. Pharmacol. Exp. Therap. 2003, 304(1), 433-440).

Следует отметить, что некоторые 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолины описаны в научной и патентной литературе (Таблица 1) и лишь пара примеров относится к физиологической активности 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолинов, в частности сообщалось о их цитотоксической активности (Ganjian, I.; Khorshidi, M.; Lalezari, I. Synthesis and cytotoxic activity of 2-dialkylaminoalkyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]quinoline-1,3-diones and 6-(2-dimethylaminoethyl)-1H-dibenz[c,e]azepine-5,7-dione J.Heterocycl. Chem. 1991, 28 (5), 1173-1175) и антималярийной активности (Campaigne, E.; Hutchinson, J.H. Some N-Substituted 2-Amino-and 2-methylquinoline-3,4-dicarboximides. J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 655-659).

Сведения об протеазной активности 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолинов в научной и патентной литературе до настоящего времени отсутствовали. В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых биологически активных соединений, в том числе селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз), изобретатели обнаружили новый хемотип непептидных ингибиторов каспаз, а именно 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолины.

Более конкретно данное изобретение относится к новым и известным 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолинам, обладающим физиологической активностью, в том числе специфической физиологической активностью, позволяющей использовать их в качестве “молекулярных инструментов” и активных лекарственных субстанций, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз); а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в виде активных субстанций; а также к способу ее получения и способу ее применения для лечения и предупреждения развития различных заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза, например острые ишемические поражения (например, инсульт, инфаркт миокарда), нейродегенеративные (например, болезни Паркинсона и Альцгеймера), вирусные заболевания (например, гепатит-С и СПИД), а также кардиальная или церебральная ишемия, диабет, синдромы иммунодефицита, церебральная травма или инсульт, травма спинного мозга, повреждение органов при трансплантации, алопеция, старение, сепсис, менингит, нейродегенеративные заболевания, синдром Дауна, атрофия мышц, множественный склероз, токсическое или инфекционное поражение печени и др.

Ниже приведены определения терминов, используемых в описании изобретения: “Комбинаторная библиотека” означает коллекция соединений, полученных параллельным синтезом и предназначенная для поиска лидера или оптимизации биологической активности лид-соединения, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

“Фокусированная библиотека” означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).

“Лид-соединение” означает соединение с выдающейся активностью, относящейся к определенной болезни.

“Скэффолд” означает общую структурную формулу или молекулярный каркас или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.

“Хемотип” означает серию соединений, объединенную общей структурной формулой, и обладающую определенным общим свойством, например, каким-то видом физиологической активности. Можно сказать, например, "новый хемотип активаторов калиевых каналов", или "известный хемотип киназных ингибиторов", и т.д. Как правило, наличие общего структурного фрагмента у соединений в рамках одного хемотипа является необходимым и достаточным условием для наличия у них общего свойства.

“Заместитель” означает химический радикал или группу, которые присоединяются к другому радикалу, группе или к скэффолду, включая, но не ограничивая атом галогена, “инертный заместитель”, нитрогруппа, сульфогруппа, сульфамидная группа, гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксиалкильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа и др.

“Инертный заместитель” ("Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционноспособный радикал, инертный к дальнейшим превращениям и к среде, включая, но не ограничивая C₁-С₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, C₁-С₇ алкокси, С₇-C₁₂ аралкил, замещенный аралкил, С₇-C₁₂ гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, С₇-С₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С₂-С₁₂ алкоксиалкил, С₂-С₁₀ алкилсульфинил, С₂-С₁₀ алкилсульфонил, (СН₂)_m-O-(C₁-С₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-С₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7, n=1, 2. Предпочтительными “инертными заместителями” являются C₁-С₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, C₁-С₇ алкокси, С₇-C₁₂ аралкил, С₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (CH₂)_m-O-(C₁-С₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-С₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.

“Замещенная группа, замещенный радикал или скэфолд” означают, соответственно группу, радикал или скэффолд, у которых имеется заместитель, включая, но не ограничивая: инертный заместитель, атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, сульфогруппа, гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксиалкильная группа, карбоксильная группа, карбамоильная группа. Например: замещенный алкил означает алкил, у которого один или несколько заместителей, например гидроксиалкил или метилоксикарбонилалкил, амино-метоксикарбонил-метил, диметиламиноалкил, 2-гидрокси-2-метоксикарбонил-этил и др.; замещенная аминогруппа означает аминогруппу, у которой имеется один или два заместителя, например ациламиногруппа, N,N-диалкиламиногруппа, N-ацил-N-арил-аминогруппа, ацетил-метоксикарбонилметиламино группа и др.; замещенный фенил означает фенил, у которого имеется один или несколько заместителей, например 2-метоксикарбонилфенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 3,4-диаминофенил и др.

“Необязательно замещенная группа, необязательно замещенный радикал или скэффолд” означают, соответственно группу, радикал или скэффолд, включающие группы, радикалы или скэффолды с заместителями и без заместителей. Например, понятие необязательно замещенная аминогруппа включает: незамещенную аминогруппу и аминогруппы, содержащие любые, не противоречащие химии заместители, включая, но не ограничивая ациламино группы, N,N-диалкиламиногруппы, N-ацил-N-арил-аминогруппы, ацил-метоксикарбонилметил-аминогруппы и др.

“Арил” означает один или более ароматических циклов, каждой из которых включает 5 или 6 атомов углерода. “Арил” может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин или неконденсированным, как бифенил. “Замещенный арил” имеет один или несколько “не мешающих” заместителей.

“Галоген” означает атом фтора, хлора, брома или иода.

“Гетероцикл” означает один или несколько насыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. “Гетероцикл” может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин или неконденсированным, например, как бипиридил.

“Азогетероцикл” означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин.

“Замещенный гетероцикл” означает гетероцикл, имеющий один или несколько “не мешающих” заместителей.

“Параллельный синтез” означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.

Целью настоящего изобретения являются новые 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолины.

Поставленная цель достигается новыми замещенными 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолинами общей формулы 1

или их фармацевтически приемлемыми солями, N-оксидами или гидратами, в которых:

R¹, R² и R³ - независимо выбираются из: атома водорода, атома галогена, СF₃, CN, NO₂, инертного заместителя, выбранного из группы, включающей низко- или нереакционноспособный радикал C₁-C₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, С₁-С₇ алкокси, С₇-C₁₂ аралкил, замещенный аралкил, C₇-C₁₂ гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, С₇-С₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C₂-C₁₂ алкоксиалкил, С₃-С₁₀ алкилсульфинил, С₂-С₁₀ алкилсульфонил, (CH₂)_m-O-(C₁-C₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n=1, 2; необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную карбокси-С₂-С₆ алкильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу, при условии, что два из R¹, R² и R³ означают водород;

R⁴ представляет: атом водорода, атом галогена, инертный заместитель, замещенный C₁-C₇ алкил, замещенный С₂-С₇ алкенил, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную гидроксильную группу;

R⁵ представляет: атом водорода, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей низко- или нереакционноспособный радикал C₁-C₇ алкил, C₂-C₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, C₁-C₇ алкокси, C₇-C₁₂ аралкил, замещенный аралкил, C₇-C₁₂ гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, C₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C₂-C₁₂ алкоксиалкил, С₂-С₁₀ алкилсульфинил, С₂-С₁₀ алкилсульфонил, -(CH₂)_m-O-(C₁-C₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n=1, 2; необязательно замещенный гидроксиС_1-5алкил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную гидроксильную группу, замещенный C₁-C₇ алкил, замещенный С₂-С₇ алкенил, замещенный С₂-С₇ алкинил, замещенный в алкильном или арильном фрагменте С₇-C₁₂ аралкил, замещенный в алкильном или гетероциклическом фрагменте С₇-C₁₂ гетероциклилалкил, замещенный в алкильном или арильном фрагменте С₇-С₁₂ алкарил, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкенил, замещенный фенил, замещенный арил, замещенный гетероциклил;

R⁸ представляет: группу

либо

R⁸ означает атом водорода, атом галогена, СF₃, CN, NO₂, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей низко- или нереакционноспособный радикал C₁-C₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, C₁-C₇ алкокси, C₇-C₁₂ аралкил, замещенный аралкил, С₇-С₁₂ гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, С₇-С₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С₂-С₁₂ алкоксиалкил, С₂-С₁₀ алкилсульфинил, С₂-С₁₀ алкилсульфонил, (CH₂)_m-O-(C₁-C₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7, n=1, 2; необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную карбоксиС_1-6алкильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют: атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный аминоС_1-7алкил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную гидроксильную группу;

или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют 3-10-членный цикл, необязательно дополнительно включающий гетероатом, выбранный из группы: кислород, азот или сера, необязательно конденсированный и необязательно замещенный;

исключая: N-оксид 2-метил(или 2-фенил)-3,4-хинолиндикарбоксимид; 2-(2-диметил (или диэтил)аминоэтил)- или 2-(3-диметиламинопропил)-4-метил-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3(2Н)-дионы и 8-бром-2-(2-диметил (или диэтил)аминоэтил)- или 8-бром-2-(3-диметиламинопропил)-4-метил-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3(2Н)-дионы и соединения 1, в которых одновременно R¹=R²=R³=R⁸=R⁵=H, a R⁴=Н или СН₃; соединения 1, в которых одновременно R¹=R²=R³=R⁸=Н, а R⁴=СН₃, 2-(3,4-дихлорфенил)-винил, NH₂, NНС(O)СН₃ и R⁵=2-(дибутиламино)этил, 2-пирролидин-1-ил-этил, 2-пиперидин-1-ил-этил; соединения 1, в которых одновременно один из R¹-R³=Н, Сl, Вr, а два других - Н, R⁸=Cl, Br, NO₂, R⁴=СН₃, СНВr₂, фенил, R⁵=Н, СН₃; соединения 1, в которых одновременно два из R¹-R³ означают водород, а один из R¹ -R³ и R⁸ представляют собой одинаковые или различные атом водорода, атом галогена, СF₃, CN, ОН, алкил, циклоалкил, алкокси, алкилтио, R⁴=Н, алкил, фенил; R⁵=Н, алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкилокси, бензил, фенил, 2-(1-метилпиррол-2-ил)этил, 2-морфолин-4-ил-этил, 2-(4-фторбензоиламино)-этил; соединения 1, в которых одновременно R¹=Н, R⁸=замещенная сульфамоильная группа, R⁴=СН₃, R⁵=инертный заместитель; R¹-R³ - вoдopoд, R⁴ - стирил, R⁵ - п-толил, п-метоксифенил, фенил, R⁸ - водород, хлор, бром, метил, нитро; R¹=R²=R³=R⁵=H, a R⁴ - аминокарбамоильная группа.

Целью настоящего изобретения является создание новой фармацевтитческой композиции, обладающей биологической активностью, предназначенной для лечения и предупреждения развития различных заболеваний животных и людей.

Поставленная цель достигается фармацевтической композицией в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, обладающей протеазной (каспазной) активностью, предназначенной для лечения и предупреждения развития различных заболеваний животных и людей, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолина общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или гидраты.

Целью настоящего изобретения является создание способа получения новой фармацевтической композиции, обладающей биологической активностью, в том числе обладающей протеазной (каспазной) активностью, предназначенной для лечения и предупреждения развития различных заболеваний животных и людей, связанных с повышенной активацией апоптоза.

Поставленная цель достигается способом получения фармацевтической композиции смешением инертного разбавителя и/или наполнителя с активной субстанцией, в качестве активной субстанции используется 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолина общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемые соли, N-оксида или гидрата.

Целью настоящего изобретения является создание новой фармацевтической композиции, обладающей протеазной (каспазной) активностью, предназначенной для лечения и предупреждения развития различных заболеваний животных и людей, связанных с повышенной активацией апоптоза.

Поставленная цель достигается фармацевтической композицией в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, обладающей протеазной (каспазной) активностью, предназначенной для лечения и предупреждения развития различных заболеваний животных и людей, связанных с повышенной активацией апоптоза, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолина общей формулы 1

или его фармацевтически приемлемой соли, N-оксида или гидрата, в которых:

R¹, R² и R³ - независимо выбираются из: атома водорода, атома галогена, СF₃, CN, NO₂, инертного заместителя, выбранного из группы, включающей низко- или нереакционноспособный радикал C₁-C₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, C₂-C₇ алкинил, C₁-C₇ алкокси, С₇-С₁₂аралкил, замещенный аралкил, С₇-С₁₂ гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, С₇-С₁₂алкарил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₃-С₁₀циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С₂-С₁₂алкоксиалкил, С₂-С₁₀ алкилсульфинил, С₂-С₁₀ алкилсульфонил, (CH₂)_m-О-(C₁-C₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n=1, 2; необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную карбокси-С₂-С₆ алкильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу, при условии, что два из R¹, R² и R³ означают водород;

R⁴ представляет: атом водорода, атом галогена, инертный заместитель, замещенный C₁-C₇ алкил, замещенный С₂-С₇ алкенил, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную гидроксильную группу;

R⁵ представляет: атом водорода, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей низко- или нереакционноспособный радикал C₁-C₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, C₁-C₇ алкокси, C₇-C₁₂ аралкил, замещенный аралкил, C₇-C₁₂ гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, C₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С₂-С₁₂ алкоксиалкил, С₂-С₁₀ алкилсульфинил, С₂-С₁₀ алкилсульфонил, -(CH₂)_m-O-(C₁-C₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n=1, 2; необязательно замещенный гидроксиС_1-5алкил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную гидроксильную группу, замещенный C₁-C₇ алкил, замещенный С₂-С₇ алкенил, замещенный С₂-С₇ алкинил, замещенный в алкильном или арильном фрагменте С₇-C₁₂ аралкил, замещенный в алкильном или гетероциклическом фрагменте С₇-C₁₂ гетероциклилалкил, замещенный в алкильном или арильном фрагменте С₇-С₁₂ алкарил, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкенил, замещенный фенил, замещенный арил, замещенный гетероциклил;

R⁸ представляет: группу

либо

R⁸ означает атом водорода, атом галогена, СF₃, CN, NO₂, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей низко- или нереакционноспособный радикал C₁-C₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, C₁-C₇ алкокси, С₇-С₁₂аралкил, замещенный аралкил, С₇-С₁₂ гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, C₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C₂-C₁₂ алкоксиалкил, C₂-C₁₀ алкилсульфинил, С₂-С₁₀ алкилсульфонил, (CH₂)_m-O-(C₁-C₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n=1, 2; необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную карбоксиС_1-6алкильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют: атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный аминоС_1-7алкил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную гидроксильную группу;

или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют 3-10-членный цикл, необязательно дополнительно включающий гетероатом, выбранный из группы: кислород, азот или сера, необязательно конденсированный и необязательно замещенный.

Целью настоящего изобретения является создание способа получения новой фармацевтической композиции, обладающей биологической активностью, в том числе обладающей протеазной (каспазной) активностью, предназначенной для лечения и предупреждения развития различных заболеваний животных и людей, связанных с повышенной активацией апоптоза.

Поставленная цель достигается способом получения фармацевтической композици путем использования в качестве активной субстанции 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолина общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, N-оксида или гидрата.

Целью настоящего изобретения является создание способа лечения или профилактики болезней или состояний у животных и человека, связанных с повышенной активацией апоптоза.

Поставленная цель достигается способом лечения или профилактики болезней или состояний у животных и человека, связанных с повышенной активацией апоптоза, который заключается в назначении пациентам, нуждающимся в лечении, эффективного количества фармацевтической композици, содержащей в качестве активной субстанции 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат.

Целью настоящего изобретения является создание способа лечения или профилактики болезней или состояний у животных и человека, в патогенезе которых участвуют каспазы.

Поставленная цель достигается способом лечения или профилактики болезней или состояний у животных и человека, в патогенезе которых участвуют каспазы, который заключается в назначении пациентам, нуждающимся в лечении, эффективного количества фармацевтической композици, содержащей в качестве активной субстанции 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат.

Согласно изобретению способ лечения или профилактики болезней или состояний у животных и человека, в патогенезе которых участвуют каспазы, предпочтительно используют для лечения или профилактики следующих заболеваний или состояний: кардиальная или церебральная ишемия; диабет; синдромы иммунодефицита, включая СПИД; церебральная травма или инсульт; травма спинного мозга; повреждение органов при трансплантации; алопеция; старение; сепсис; менингит; нейродегенеративные заболевания; синдром Дауна; атрофия мышц; множественный склероз; токсическое или инфекционное поражение печени; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона.

Целью настоящего изобретения является применение “фармакологических инструментов” ингибиторов каспаз, предназначенных для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза.

Поставленная цель достигается применением в качестве “фармакологических инструментов” ингибиторов каспаз, предназначеных для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолина общей формулы 1:

или его фармацевтически приемлемой соли, N-оксида или гидрата, в которых:

R¹, R² и R³ - независимо выбираются из: атома водорода, атома галогена, СF₃, CN, NO₂, инертного заместителя, выбранного из группы, включающей низко- или нереакционноспособный радикал C₁-C₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, C₁-C₇ алкокси, C₇-C₁₂ аралкил, замещенный аралкил, С₇-С₁₂ гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, С₇-С₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C₂-C₁₂ алкоксиалкил, С₂-С₁₀ алкилсульфинил, С₂-С₁₀ алкилсульфонил, (CH₂)_m-O-(C₁-C₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n=1, 2; необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную карбокси-С₂-С₆ алкильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу, при условии, что два из R¹, R² и R³ означают водород;

R⁴ представляет: атом водорода, атом галогена, инертный заместитель, замещенный C₁-C₇ алкил, замещенный C₂-C₇ алкенил, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную гидроксильную группу;

R⁵ представляет: атом водорода, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей низко- или нереакционноспособный радикал C₁-C₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, C₁-C₇ алкокси, C₇-C₁₂ аралкил, замещенный аралкил, С₇-С₁₂ гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, C₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C₂-C₁₂ алкоксиалкил, С₂-С₁₀ алкилсульфинил, С₂-С₁₀ алкилсульфонил, -(CH₂)_m-O-(C₁-C₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7; n=1, 2; необязательно замещенный гидроксиС_1-5алкил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную гидроксильную группу, замещенный C₁-C₇ алкил, замещенный С₂-С₇ алкенил, замещенный С₂-С₇ алкинил, замещенный в алкильном или арильном фрагменте С₇-C₁₂ аралкил, замещенный в алкильном или гетероциклическом фрагменте С₇-C₁₂ гетероциклилалкил, замещенный в алкильном или арильном фрагменте С₇-C₁₂ алкарил, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкил, замещенный С₃-С₁₀ циклоалкенил, замещенный фенил, замещенный арил, замещенный гетероциклил;

R⁸ представляет: группу

либо

R⁸ означает атом водорода, атом галогена, СF₃, CN, NO₂, инертный заместитель, выбранный из группы, включающей низко- или нереакционноспособный радикал C₁-C₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, C₁-C₇ алкокси, C₇-C₁₂ аралкил, замещенный аралкил, С₇-С₁₂ гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, C₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C₂-C₁₂ алкоксиалкил, С₂-С₁₀ алкилсульфинил, С₂-С₁₀ алкилсульфонил, (CH₂)_m-O-(C₁-C₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m имеет значение от 1 до 7, n=1, 2; необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную карбоксиС_1-6алкильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют: атом водорода, инертный заместитель, необязательно замещенный аминоС_1-7алкил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную гидроксильную группу;

или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют 3-10-членный цикл, необязательно дополнительно включающий гетероатом, выбранный из группы: кислород, азот или сера, необязательно конденсированный и необязательно замещенный;

или R⁸ представляет: атом водорода, атом галогена, CF₃, CN, NO₂, инертный заместитель, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную карбоксиС_1-6алкильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу.

1,3-диоксо-2,3-Дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолины общей формулы 1 получают по схемам 1 и 2:

Методики получения хинолин-3,4-дикарбоновых кислот 4, их ангидридов 5 и имидов 2,3-дигидро-1,3-диоксо-1H-пирроло[3,4-с]хинолинов 1 описаны в патентах (Shapiro, H.S. Pyrrolo[3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, metods for their use and preparation. Пат. США 4268513, 1981. Иващенко, А.В.; Кобак, В.В.; Хват, А.В.; Ильин, А.П.; Кравченко, В.В.; С.Е.Ткаченко. 6-Сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты и их производные, способ их получения и комбинаторная библиотека. Заявка на патент России 2003106182, 2003) и стать