Самоэмульгирующиеся композиции для плохорастворимых в воде лекарственных препаратов

Самоэмульгирующиеся композиции для плохорастворимых в воде лекарственных препаратов

Реферат

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей липофильный лекарственный препарат, по существу нерастворимый в воде.

Многие лекарственные препараты в фармацевтических композициях являются липофильными, т.е. по существу нерастворимыми в водном растворе. По этой причине имеются несколько проблем, связанных с их введением пациенту, такому как млекопитающее. Эти проблемы лучше всего могут быть проиллюстрированы типичными представителями липофильных лекарственных препаратов, циклоспоринами.

Циклоспорины включают класс структурно отличных, циклических, поли-N-метилированных ундекапептидов, обычно обладающих фармакологической, в частности иммуносупрессорной, противовоспалительной и/или антипаразитарной (в частности, антипротозойной, например противомалярийной) активностью. Первым из выделенных циклоспоринов был встречающийся в природном виде грибковый метаболит циклоспорин (Ciclosporin или Cyclosporine), также известный как циклоспорин А и выпускаемый для промышленных целей под зарегистрированным товарным знаком SANDIM-MUN® или SANDIMMUNE®.

Циклоспорин обладает высокой липофильностью и гидрофобностью. Поэтому циклоспорин слаборастворим в воде, но легко растворим в органических растворителях, таких как метанол, хлороформ и т.п. Благодаря его ограниченной растворимости в воде, биологическая доступность циклоспорина, вводимого пероральным способом, чрезвычайно низка и может в высшей степени зависеть от состояния пациента. Соответственно, очень трудно сохранять эффективную лечебную концентрацию. Таким образом, препарат для перорального введения может быть изготовлен из циклоспорина с большими трудностями. Соответственно, проводились многочисленные интенсивные исследования по разработке циклоспоринового препарата, эффективного при пероральном введении, т.е. препарата, обеспечивающего как унифицированную дозировку, так и биологическую доступность активного компонента.

В известных препаратах циклоспорина, предназначенных для введения пероральным способом, слаборастворимый в воде циклоспорин обычно представляет собой состав в виде эмульсии, приготовленной соединением циклоспорина с поверхностно-активным веществом, маслом и совместным поверхностно-активным веществом. Например, патент США № 4 388 307 описывает жидкий состав из циклоспорина, включающий по меньшей мере один из следующих компонентов: (а) продукт переэтерификации натурального или гидрированного растительного масла и полиола полиалкилена; (b) триглицерид насыщенной жирной кислоты; либо (с) моно- или диглицерид. Компонент (а) получают в результате переэтерификации триглицерида, например триглицеридов из растительного масла, с полиэтиленгликолем. Компонент (b) может быть получен в результате этерификации триглицерида с насыщенной жирной кислотой, в то время как компонент (с) представляет собой моно- или диглицерид, либо моно- или диглицерид жирной кислоты. При получении таких известных из предшествующего уровня техники составов предпочтительно дальнейшее применение этанола в качестве солюбилизирующего агента. Однако поскольку такой жидкий состав вводят в форме водного раствора, то введение его в виде унифицированной дозы является неудобным и затруднительным в результате его ограниченной растворимости в воде.

Чтобы минимизировать неудобства, связанные с разбавлением циклоспориновой жидкой композиции водой перед пероральным введением, жидкую композицию изготавливают в виде мягкой капсулы, в виде мягкой капсулы, коммерчески доступной как SANDIMMUN®. При этом мягкая циклоспориновая капсула содержит большое количество этанола в качестве совместного поверхностно-активного вещества для солюбилизирования циклоспорина. Однако поскольку этанол проникает через желатиновую оболочку капсулы и является летучим даже при нормальной температуре, то соотношение компонентов содержимого мягких капсул может сильно изменяться во время хранения. Снижение содержания этанола может, в свою очередь, привести к кристаллизации циклоспорина, что приводит к существенному изменению биологической доступности циклоспорина. Изменение концентрации циклоспорина в таком составе существенно затрудняет определение дозы, необходимой для достижения желаемого терапевтического действия.

Бельгийский патент № 895 724, относящийся к применению циклоспорина для лечения рассеянного склероза, также описывает два пероральных состава, подходящих для введения указанного соединения. Оба эти состава основаны на коммерчески доступном питьевом растворе циклоспорина (SANDIMMUN®), измененном, чтобы соответствовать конкретному циклоспориновому активному ингредиенту. Первый состав включает 5-10% циклоспорина, 10-12% этанола, 30-40% MAISINE®, около 4% CREMOPHORE® и 51-30% LABRAFIL®. Это соответствует композиции жидкого перорального состава SANDIMMUN®, но с заменой натурального растительного масла на MAISINE® и введением небольшого количества неионного поверхностно-активного вещества CREMOPHORE®. MAISINE® представляет собой продукт переэтерификации кукурузного масла с глицерином. Соотношение циклоспорина:неионного поверхностно-активного вещества в указанной композиции составляет 1:0,4-0,8. Поскольку этанол является ключевым компонентом состава, не предлагается заменить этанол как совместный растворитель/совместное поверхностно-активное вещество.

Патент США № 5 342 625 описывает циклоспорин в сочетании с гидрофильной фазой, липофильной фазой и поверхностно-активным веществом. Гидрофильная фаза включает 1,2-пропиленгликоль или R₁-[O-(CH₂)_x]-OR₂, где R₁ представляет собой алкил, содержащий 1-5 атомов углерода или тетрагидрофурил, R₂ представляет собой водород, алкил, содержащий 1-5 атомов углерода или тетрагидрофурфурил, а х равен 1-6. Такие простые эфиры коммерчески доступны под торговым названием Transcutol и Glycofurol; кроме того, они могут содержать C_1-5 алканолы, такие как этанолы.

Однако применение этанола, а также других гидрофильных растворителей, таких как 1,2-пропиленгликоль или жидкие полиэтиленгликоли, в системах такого рода создает некоторые проблемы. Поскольку этанол проникает через желатиновую оболочку капсулы и является летучим даже при комнатной температуре, то соотношение компонентов содержимого мягких капсул может сильно изменяться во время хранения. Снижение содержания этанола может, в свою очередь, привести к кристаллизации циклоспорина, что приводит к существенному изменению биологической доступности циклоспорина при введении животному. Изменение концентрации циклоспорина в такого рода составах существенно затрудняет определение дозы, необходимой для достижения желаемого терапевтического действия. Более того, при использовании в желатиновых капсулах таких растворителей, как этанол, 1,2-пропиленгликоль и жидкие полиэтиленгликоли, указанные растворители проявляют тенденцию к абсорбированию влаги, таким образом делая стенки оболочки хрупкими, особенно это касается твердых желатиновых капсул, что приводит к утечке их содержимого во время хранения или транспортировки. Более того, одним из самых больших недостатков применения гидрофильных компонентов, как, например, в патенте США № 5 342 625, является возможное повторное осаждение лекарственного препарата из состава при его контакте с водными системами, например, в желудке или кишечнике после проглатывания млекопитающим.

Более того, сложность трехкомпонентных составов, как, например в патенте США № 5 342 625, делает их производство дорогостоящим и затруднительным. К тому же, патент США № 5 342 625 предлагает применение растворителей, таких как гликофурол и транскутол, запрещенных для фармацевтического применения несколькими контролирующими организациями во всем мире, включая FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США), поскольку они не считаются "общепризнанными в качестве безопасных" (GRAS) для перорального применения. Далее, при использовании гидрофильных растворителей всегда существует дополнительный риск осаждения циклоспорина при контакте с желудочно-кишечными жидкостями in vivo, что еще больше влияет на его биологическую доступность.

Патент США № 4 970 076 описывает применение GLA (гамма-линолевой кислоты) и DGLA (дигомогаммалиноленовой кислоты), а также их производных в качестве активных компонентов фармацевтических композиций, устраняющих нежелательное побочное действие циклоспорина, такое как нефротоксичность и побочное действие на почки. Однако он не описывает и даже не упоминает о применении липофильных материалов для улучшения растворимости, биологической доступности, способности к образованию эмульсии или микроэмульсии.

Несколько недавних патентов (патенты США 5 759 997 и 5858401) описывают применение смеси моно-, ди- и триглицеридов в качестве носителя для циклоспориновых составов. Описанные в них составы не содержат гидрофильного компонента, такого как спирт, пропиленгликоль и т.п. Однако указанные составы имеют несколько недостатков. Например, некоторые из затруднений, вызываемых такими составами, заключаются в ограниченной растворимости содержащегося в них циклоспорина. В результате этого размер капсул, необходимых для обеспечения требуемой дозы, например 100 мг, очень велик. Это вызывает главное неудобство для пациента, поскольку больший размер пилюли или капсулы создает затруднения при ее проглатывании пациентом. Это, в свою очередь, создает значительные неудобства для больных, которые должны принимать много капсул в день.

Кроме того, стабильность указанных составов, особенно имеющих высокое содержание моноглицеридов, при использовании в твердых желатиновых капсулах чрезвычайно ограничена; моноглицериды имеют тенденцию придавать хрупкость желатиновым оболочкам, вызывая утечку содержимого таких капсул.

Очевидно, что существует необходимость получения составов липофильных лекарственных препаратов, снижающих количество вводимых пациенту компонентов. Существует также необходимость получения составов липофильных лекарственных препаратов, обеспечивающих более высокую лекарственную дозировку и вследствие этого меньший размер капсул, включающих компоненты, рассматриваемые как GBAS, а также обеспечивающих более высокую стабильность составов, желаемую фармокинетику, биологическую доступность и легкое получение.

Неожиданно было обнаружено, что в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены фармацевтические композиции, включающие липофильные лекарственные препараты, которые устраняют трудности с дозировкой и способствуют соблюдению больным необходимого режима и схемы лечения/приемлемости, как описано выше. Более конкретно, было установлено, что применение определенной системы липофильного носителя, включающего сложные эфиры пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирными кислотами, содержащие, по меньшей мере, около 60% мас. сложных моноэфиров от общей массы сложного эфира пропиленгликоля в сочетании с неионным поверхностно-активным веществом, устраняет вышеописанные проблемы. Никто до настоящего времени не использовал и не реализовал преимущества данной конкретной системы липофильного носителя в сочетании с липофильными лекарственными препаратами. В отличие от известных из уровня техники композиций, содержащих моно-, ди- или триглицериды растительных масел, сложные эфиры пропиленгликоля жирных кислот, содержащие указанное выше количество сложного моноэфира, более совместимы с пероральными лекарственными формами, например, включающими желатиновые капсулы.

Было установлено, что в результате применения вышеуказанной системы носителя можно получать основанные на липидах составы, не требующие какого-либо дополнительного растворителя или сорастворителя, такого как спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д., что устраняет проблемы, связанные с вышеупомянутыми гидрофильными компонентами или растворителями. Таким образом, композиции в соответствии с настоящим изобретением более стабильны, чем композиции, включающие гидрофильные компоненты, такие как спирт.

Благодаря большей растворимости липофильных лекарственных препаратов в липидном носителе фармацевтической композиции размер капсулы для доставки дозированных форм липофильного лекарственного препарата снижается, обеспечивая большую приемлемость и удобство для пациента. Более того, если лекарственная форма для перорального применения представляет собой капсулу, это обеспечивает высокую совместимость сложного эфира пропиленгликоля, имеющего, по меньшей мере, 60% мас. сложных моноэфиров С₆-C₁₈ жирных кислот от общей массы сложного эфира, с твердой или мягкой оболочкой желатиновой капсулы, либо с нежелатиновой капсулой, таким образом предотвращая хрупкость и утечку состава во время хранения. Более того, данная композиция образует микроэмульсию под воздействием водной жидкости (воды, например, в желудочно-кишечном тракте), обеспечивая более высокую и равномерную биологическую доступность. Такое свойство будет в дальнейшем способствовать снижению вариабельности внутри и между объектами, связанной с поглощением липофильных лекарственных препаратов, а также сведет к минимуму влияние пищи на поглощение и биодоступность данных лекарственных препаратов у млекопитающих.

Настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически эффективное количество липофильного лекарственного препарата в сочетании с носителем, при этом указанный носитель включает смесь сложного эфира пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирных кислот, содержащего, по меньшей мере, около 60% мас. сложных моноэфиров от общей массы сложного эфира пропиленгликоля в количестве, достаточном для солюбилизации липофильного лекарственного препарата, и неионное поверхностно-активное вещество, при этом указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, достаточном для образования микроэмульсии с липофильным лекарственным препаратом и сложным моноэфиром пропиленгликоля при контакте с водной средой, особенно присущей млекопитающим.

Настоящее изобретение также направлено на вышеописанный фармацевтически приемлемый носитель. Более того, настоящее изобретение также направлено на способ получения микроэмульсии фармацевтической композиции, содержащей липофильный лекарственный препарат в качестве активного компонента, включающий (а) тщательное перемешивание указанного липофильного лекарственного препарата с (i) сложным эфиром пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирной кислоты с, по меньшей мере, 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля; и (ii) неионным поверхностно-активным веществом, величина HLB (гидрофильный липофильный баланс) которого превышает 10, при этом указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, достаточном для образования микроэмульсии с указанным липофильным лекарственным препаратом и указанным сложным эфиром пропиленгликоля при контакте с водной средой, например, в млекопитающих, и (b) введение фармацевтической композиции, полученной на стадии (а), в контакт с водной средой.

Настоящее изобретение также направлено на способ перорального введения фармацевтической композиции, содержащей липофильный лекарственный препарат, нуждающемуся в этом пациенту, включающий пероральное введение указанному пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически эффективное количество липофильного лекарственного препарата; лекарственного препарата, солюбилизирующего эффективное количество сложного эфира пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирной кислоты с, по меньшей мере, 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, и достаточного количества неионного поверхностно-активного вещества, величина HLB которого превышает 10, при этом указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, достаточном для образования микроэмульсии с указанным липофильным лекарственным препаратом и указанным сложным эфиром пропиленгликоля при контакте с водной средой, например водой.

Настоящее изобретение также направлено на способ повышения нагрузочной способности фармацевтической композиции, включающий тщательное перемешивание указанного липофильного лекарственного препарата с (а) сложным эфиром пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирной кислоты с, по меньшей мере, приблизительно 60% мас. сложного моноэфира от общей массы присутствующего сложного эфира пропиленгликоля, при этом сложный эфир пропиленгликоля присутствует в количестве, достаточном для солюбилизации лекарственного препарата, и (b) неионным поверхностно-активным веществом, величина HLB которого превышает 10, при этом указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, достаточном для образования микроэмульсии с указанным липофильным лекарственным препаратом и указанным сложным эфиром пропиленгликоля при контакте с водной средой.

Другой аспект настоящего изобретения направлен на способ усиления биологической доступности липофильного лекарственного препарата для пациента, нуждающегося в лекарственной терапии, при этом указанный способ включает пероральное введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество указанного лекарственного препарата в сочетании с носителем, при этом указанный носитель включает (а) солюбилизирующее лекарственный препарат эффективное количество сложного эфира пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирной кислоты с, по меньшей мере, 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля и (b) неионное поверхностно-активное вещество, величина HLB которого превышает 10, при этом указанное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, достаточном для образования микроэмульсии с указанным лекарственным препаратом и сложным эфиром пропиленгликоля при контакте с водной средой. Более того, настоящее изобретение направлено на способ получения фармацевтической композиции, содержащей липофильный лекарственный препарат в качестве активного терапевтического агента, включающий тщательное перемешивание липофильного лекарственного препарата с носителем, как описано выше, который при контакте с водной средой образует микроэмульсию.

Термин "носитель" является термином, применяемым в данной области. В данном описании термин "носитель" относится к композиции, транспортирующей лекарственное средство через биологическую мембрану или внутри биологической жидкости. Носитель в соответствии с настоящим изобретением включает (а) сложный эфир пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирной кислоты, содержащей по меньшей мере 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, (b) поверхностно-активное вещество и (с) необязательно, другие адъюванты, обычно присутствующие в фармацевтических носителях, как описано ниже.

Как указано выше, один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтически приемлемому носителю в сочетании с липофильным лекарственным препаратом в фармацевтическом составе. Предпочтительно применение состава в виде пероральной лекарственной формы, например, в твердых или мягких желатиновых капсулах (либо капсулах, изготовленных из других материалов, таких как крахмал, целлюлоза или ее производные и т.п.).

Применяемый здесь термин "липофильный" является термином, используемым в данной области. В соответствии с данным описанием липофильные молекулы - это молекулы, имеющие коэффициент распределения (лог р) в октаноле/воде или н-октаноле/солевом растворе свыше 1. Лекарственные препараты, предназначенные для применения в соответствии с настоящим изобретением и в сочетании с носителем в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой липофильные лекарственные средства, т.е. лекарственные препараты, по существу нерастворимые в воде при 25°С. Предпочтительные лекарственные препараты имеют лог р, составляющий приблизительно от 1 до 5, и более предпочтительно - приблизительно от 1,25 до 3,5.

Описываемый здесь носитель ассоциирован с липофильным лекарственным препаратом или терапевтическим агентом. Применяемые в данном описании термины "лекарственный препарат", "терапевтический", "терапевтический агент", "лекарственное средство" и "активный ингредиент" синонимичны и взаимозаменяемы. В соответствии с данным описанием липофильным может быть любой вид лекарственного препарата, оказывающий местное действие во рту или действующий системно, который в последнем случае может быть введен перорально, доставляя активный компонент в желудочно-кишечный тракт и в кровь, жидкости и ткани тела. Типичные активные лекарственные средства, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, включают липофильные лекарственные препараты, представляющие собой антациды, противовоспалительные средства, коронарные вазодилаторы, церебральные вазодилаторы, психотропные вещества, противоопухолевые средства, стимуляторы, антигистамины, слабительные, противоотечные средства, витамины, желудочно-кишечные препараты, противодиарейные препараты, противоангинозные препараты, вазодилаторы, противоаритмические препараты, гипотензивные средства, вазоконстрикторы, средства от мигрени, антикоагулянты и противотромботические препараты, аналгетики, жаропонижающие средства, снотворные средства, седативные средства, противорвотные средства, противотошнотные средства, противосудорожные средства, средства от эпилепсии, нервно-мышечные препараты, препараты, действующие на ЦНС (центральная нервная система), гипер- и гипогликемические агенты, тиреоидные и антитиреоидные препараты, диуретики, спазмолитические препараты, маточные релаксанты, минеральные и питательные добавки, средства против ожирения, анаболические лекарственные препараты, противоастматические средства, отхаркивающие средства, средства, подавляющие кашель, муколитические средства, противоурикемические препараты, а также другие препараты - или вещества, оказывающие местное действие во рту, такие как местные аналгетики, местные анестетики либо их сочетания и т.п. Данный состав может содержать сочетание нескольких активных ингредиентов.

Предпочтительными активными ингредиентами являются макролиды, такие как рапамицин, клавулановая кислота, включая ее калиевую соль, а также эритромицин и его производные, такие как ацистрат эритромицина, эстолат эритромицина, глюкогептонат эритромицина, лактобионат эритромицина, пропионат эритромицина, стеарат эритромицина и т.п.; иммунодепрессанты, такие как циклоспорин и рапамицины; нестероидные противовоспалительные средства, такие как ибупрофен и напроксен; паклитаксель; гидрохлоротиазид; противогрибковые средства, такие как итраконазол; средства от остеопороза, такие как натрий алендронат. Наиболее предпочтительными лекарственными препаратами являются циклоспорин и ибупрофен.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления данного изобретения фармацевтический состав по существу свободен, а более предпочтительно, совершенно свободен от этанола и других гидрофильных компонентов. Также предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением была по существу свободна, а более предпочтительно совершенно свободна от триглицеридов жирных кислот.

Предпочтительный вариант данного изобретения включает циклоспорин в качестве липофильного лекарственного средства. В соответствии с предпочтительным вариантом предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция была по существу свободна, а более предпочтительно совершенно свободна от этанола и гидрофильных компонентов. Также предпочтительно, чтобы данный фармацевтический состав был по существу свободен, а более предпочтительно полностью свободен от триглицеридов жирных кислот.

В соответствии с предпочтительным вариантом настоящее изобретение относится к циклоспориновому фармацевтическому составу при отсутствии гидрофильного компонента, такого как этанол, в пероральной лекарственной форме, а также при отсутствии триглицерида жирной кислоты, например, в твердых или мягких желатиновых капсулах (либо капсулах, изготовленных из других материалов, таких как крахмал, целлюлоза или ее производные и т.д.), либо в виде препарата, предназначенного для парентерального внутримышечного и внутривенного введения.

В данном описании циклоспорин представляет собой соединение циклического пептида. Он проявляет, inter alia, иммуносупрессорную и противовоспалительную активность. Несмотря на то, что в качестве циклоспринового компонента могут быть использованы различные циклоспорины, такие как циклоспорин А, В, С, D, G и т.п., в предпочтительном варианте осуществления данного изобретения предпочтительным является циклоспорин А.

Активный ингредиент присутствует в данном составе в фармацевтически эффективном количестве. Безусловно, средние специалисты в данной области понимают, что количество активного ингредиента, присутствующего в композиции, зависит от конкретной ситуации, включающей (без ограничений) способ введения, размер, возраст, состояние объекта и т.п. Более того, данное эффективное количество может быть легко установлено врачом без всяческих экспериментов. Предпочтительно, чтобы активный ингредиент присутствовал в количестве от 0,01 до 50% мас. композиции, более предпочтительно в количестве от 5 до 40% мас. фармацевтической композиции и, наиболее предпочтительно приблизительно от 5 до 35% мас. фармацевтической композиции. Таким образом, в наиболее предпочтительных вариантах, когда циклоспорин является активным ингредиентом, предпочтительно, чтобы он присутствовал в количестве приблизительно от 5 до 35% мас. фармацевтической композиции. Например, когда циклоспорин является активным ингредиентом при лечении хронических воспалений или возбуждении иммуносупрессорного действия, предпочтительно, чтобы суточная доза колебалась приблизительно от 2 до 50 мг/кг массы тела пациента, например млекопитающего.

Вторым существенным компонентом данной композиции является липид, т.е. сложные эфиры пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирных кислот с содержанием сложных моноэфиров, превышающим или равным приблизительно 60% мас. от общей массы сложного эфира пропиленгликоля. Под термином "сложный эфир пропиленгликоля" в данном описании подразумевается, что он относится к вышеуказанному липиду.

Термин "пропиленгликоль" относится к 1,2-дигидроксипропану, а также 1,3-дигидроксипропану. Предпочтительным пропиленгликолем является 1,2-дигидроксипропан.

Жирные кислоты сложного эфира пропиленгликоля, применяемого в данном изобретении, содержат С₆-C₁₈ атомов углерода. Они могут содержать двойные связи углерод-углерод. При наличии двойной связи углерод-углерод предпочтительно, чтобы она содержала не более девяти двойных связей углерод-углерод, а более предпочтительно - не более четырех двойных связей углерод-углерод. При наличии двойной связи углерод-углерод более предпочтительно, чтобы жирная кислота содержала 1, 2 или 3 двойные связи углерод-углерод. Жирные кислоты, применяемые в данном изобретении, предпочтительно имеют формулу RCOOH, где R представляет гидрокарбильную группу (группа, содержащая атомы углерода и водорода), содержащую 6-18 атомов углерода, при этом гидрокарбильная группа является насыщенной. Несмотря на то, что жирная кислота может быть разветвленной, предпочтительно применение жирной кислоты с прямой цепью.

Более того, предпочтительно, чтобы жирная кислота сложного моноэфира пропиленгликоля содержала 6-16 атомов углерода, более предпочтительно 8-12 атомов углерода, наиболее предпочтительно 8-10 атомов углерода и еще более предпочтительно, 8 или 10 атомов углерода. Также предпочтительно, чтобы жирная кислота содержала четное количество атомов углерода.

Она может содержать, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, однако предпочтительно, чтобы в данных предпочтительных вариантах жирная кислота не содержала двойных связей углерод-углерод. Также предпочтительно, чтобы в данных предпочтительных вариантах жирная кислота сложного эфира пропиленгликоля имела прямую цепь.

Как указано выше, вторым компонентом является липидный этерифицированный продукт жирной кислоты пропиленгликоля, содержащий, по меньшей мере, около 60% сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, т.е. этерифицирована только одна из гидроксигрупп. Термин "сложный эфир пропиленгликоля, содержащий, по меньшей мере, около 60% мас. сложного моноэфира", означает, что, по меньшей мере, приблизительно от 60% мас. до максимум 100% сложных эфиров, получаемых в результате реакции этерификации, представляют собой сложный моноэфир. Несмотря на то, что второй компонент может содержать любое количество сложного моноэфира свыше 60% от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, включая 60-100% включительно, например включая, по меньшей мере, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% или 99% мас., предпочтительно, чтобы сложный эфир пропиленгликоля содержал, по меньшей мере, около 70% маc. сложного моноэфира, а наиболее предпочтительно - по меньшей мере, около 90% мас. сложного моноэфира. Однако в предпочтительном варианте он содержит, по меньшей мере, около 95% мас. сложного моноэфира, а в другом предпочтительном варианте - по меньшей мере, около 99% мас. сложного моноэфира.

Несмотря на то, что для этерификации в пропиленгликоль может быть использована смесь C₆-C₁₈ жирных кислот, предпочтительно подвергать этерификации в пропиленгликоль только один вид жирной кислоты.

Сложные эфиры пропиленгликолей, применяемые в соответствии с данным изобретением, коммерчески доступны или могут быть получены с применением известных в данной области способов, например этерификацией пропиленгликоля жирными кислотами. Примеры коммерчески доступных сложных эфиров пропиленгликоля, применимых в настоящем изобретении, включают монокаприлат пропиленгликоля и т.п. Как указано ниже, предпочтительно, чтобы применяемые в данном изобретении монокаприлат пропиленгликоля и другие сложные эфиры пропиленгликоля содержали сложные моно-эфиры в количестве приблизительно от 60 до 100% включительно.

Сложные эфиры пропиленгликоля С₆-C₁₈ жирной кислоты с, по меньшей мере, 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля жирных кислот применяют в качестве липидов в носителе. Они способствуют солюбилизации липофильного лекарственного препарата, например циклоспорина. Сложные эфиры пропиленгликоля, применяемые в данном изобретении и содержащие, по меньшей мере, 60% мас. сложного моноэфира, также в дальнейшем указаны как "солюбилизирующий агент липофильного лекарственного препарата", "солюбилизирующий агент" или "липид"; эти термины также применяют для обозначения сложного моноэфира пропиленгликоля, содержащего, по меньшей мере, 60% сложного моноэфира.

Таким образом, в композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно, чтобы сложный эфир пропиленгликоля С₆-C₁₈ жирной кислоты с, по меньшей мере, приблизительно 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля присутствовал в количестве, достаточном для солюбилизации липофильного лекарственного препарата, например циклосприна. Предпочтительно массовое отношение липофильного лекарственного препарата к сложному эфиру пропиленгликоля, описанному выше, варьируется приблизительно от 1:0,5 до 1:500. Массовое отношение липофильного лекарственного препарата к вышеописанному сложному эфиру пропиленгликоля более предпочтительно варьируется приблизительно от 1:1 до 1:500, более предпочтительно - приблизительно от 1:1 до 1:20 и еще более предпочтительно - приблизительно от 1:1 до 1:4. Наиболее предпочтительно массовое соотношение липофильного лекарственного препарата и сложного эфира пропиленгликоля, составляющее приблизительно 1:2 или 1:3. Например, если липофильным лекарственным препаратом является циклоспорин, то предпочтительное массовое соотношение циклоспорина и сложного эфира пропиленгликоля варьируется приблизительно от 1:1 до 1:500, более предпочтительно - приблизительно от 1:1 до 1:20, еще более предпочтительно - приблизительно от 1:2 до 1:4, и наиболее предпочтительно массовое соотношение составляет приблизительно 1:2 или 1:3.

Как указано выше, липиды, применяемые в настоящем изобретении, присутствуют в количестве, достаточном для солюбилизации липофильных лекарственных препаратов в фармацевтической композиции.

Для максимальной солюбилизации липофильных лекарственных препаратов, таких как циклоспорины, предпочтительно, чтобы липофильность солюбилизирующего липофильный лекарственный препарат агента, т.е. описываемого сложного эфира пропиленгликоля, была по существу такой же, как и липофильность лекарственного препарата. Предпочтительно, чтобы коэффициент распределения октанола/солевого раствора был приблизительно таким же, т.е. был в пределах 2-х единиц, например, (±2 единицы), относительно коэффициента распределения активного ингредиента, применяемого в данном составе.

Если сложный эфир пропиленгликоля, содержащий, по меньшей мере, около 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, присутствует в вышеуказанном количестве, то растворимость липофильного активного ингредиента, например циклоспорина, входящего в данный состав, увеличивается. В результате этого, если сложный эфир пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирных кислот, содержащих, по меньшей мере, около 60% мас. сложных моноэфиров от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, присутствует в эффективном количестве вместе с эффективным количеством неионного поверхностно-активного вещества в соответствии с настоящим изобретением, то образуется описываемый здесь предварительный концентрат, представляющий собой самоэмульгирующуюся систему по доставке лекарственного препарата (SEDDS). Микроэмульсия образуется тогда, когда предварительный концентрат, включающий сложные эфиры пропиленгликоля, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, растворимое в воде неионное поверхностно-активное вещество и активный ингредиент вступают в контакт с водной средой или желудочно-кишечными жидкостями млекопитающих. Неожиданно было обнаружено, что при контакте фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением с водной средой, например желудочно-кишечными жидкостями, сложный эфир пропиленгликоля C₆-C₁₈ жирных кислот, содержащий, по меньшей мере, около 60% мас. сложного моноэфира от общей массы сложного эфира пропиленгликоля, обеспечивает растворимость лекарственного препарата и свойства совместного поверхностно-активного вещества, необходимые для образования микроэмульсии, при использовании в сочетании с описываемым здесь неионным водорастворимым поверхностно-активным веществом и липофильным лекарственным препаратом. Также неожиданно было обнаружено, что присутствие конкретного липофильного носителя, применяемого в данном изобретении, не только обеспечивает солюбилизацию липофильных лекарственных препаратов, но и способствует процессу SEDDS.

Третьим важным компонентом данной композиции является водорастворимое неионное поверхностно-активное вещество. Предпочтительно, чтобы поверхностно-активное вещество имело величину HLB (гидрофильный липофильный баланс) свыше 10, более предпочтительно - свыше 12 и наиболее предпочтительно - свыше 14. Поверхностно-активное вещество данной фармацевтической композиции способно образовывать стабильную микроэмульсию, когда в сочетании со сложным эфиром пропиленгликоля и описываемым здесь лекарственным препаратом оно вступает в контакт с водной жидкостью, например в желудочно-кишечном тракте. Примеры предпочтительного поверхностно-активного вещества в соответствии с настоящим изобретением включают продукты полиоксиэтилена гидрированных растительных масел, полиэтоксилированных касторовых масел или полиэтоксилированного гидрированного касторового масла, сложных эфиров полиоксиэтилен-сорбитан-жирных кислот, производных полиоксиэтиленового кастор