Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила

Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным производным 2-диалкиламиноалкилбифенила, к способу их получения, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, а также к применению указанных соединений для получения лекарственных средств.

Лечение хронических и нехронических болезненных состояний играет в медицине исключительно важную роль. Несмотря на достигнутые успехи повсеместно остается актуальной потребность в высокоэффективной обезболивающей терапии. Настоятельная необходимость в разработке целенаправленного, с учетом индивидуальных особенностей пациентов лечения хронических и нехронических болезненных состояний, при этом имеется в виду успешное и удовлетворительное для пациентов обезболивающее лечение, находит свое отражение в многочисленных опубликованных в последнее время научных работах в области прикладной анальгетики, соответственно фундаментальных исследований по проблемам ноцицепции.

Классические опиоды, такие как морфин, проявляют высокую эффективность при терапии сильных, в том числе самых сильных болей. Их применение, однако, лимитируют известные вызываемые ими побочные действия, такие, например, как депрессия дыхания, рвота, успокоение седативными средствами, запоры, непреодолимое влечение, зависимость и развитие привыкания. По этой причине их применение допустимо лишь при соблюдении особых мер предосторожности, таких, в частности, как специальные предписания в случаях продолжительного периода лечения или при высоких дозировках (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, изд-во Pergamon Press, New York (1990)). Кроме того, при некоторых болезненных состояниях, прежде всего при невропатических болях, их эффективность снижается.

С учетом вышеизложенного одна из положенных в основу настоящего изобретения задач состояла в получении анальгетически эффективных субстанций, пригодных для применения при обезболивающей терапии. Помимо этого предусматривалось, что эти субстанции должны проявлять минимум побочных эффектов, присущих опиоидным анальгетикам, таких, например, как тошнота, рвота, зависимость, депрессия дыхания и запоры. Другие задачи состояли в получении таких действующих веществ, которые могли бы применяться для лечения воспалительных и аллергических реакций, депрессий, наркомании и/или алкоголизма, гастрита, диареи, недержания мочи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, кашля, психических расстройств и/или эпилепсии.

Согласно изобретению указанные задачи решаются с помощью новых замещенных производных 2-диалкиламиноалкилбифенила, пригодных для лечения воспалительных и аллергических реакций, депрессий, наркомании и/или алкоголизма, гастрита, диареи, недержания мочи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, кашля, психических расстройств и/или эпилепсии и обладающих, кроме того, выраженным анальгетическим действием.

Объектом изобретения в соответствии с этим являются замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I

в которой

n обозначает 1 или 2,

R¹, R², R³ имеют идентичные или разные значения и обозначают Н, F, Cl, Br, CN,

NO₂, СНО, SO₂СН₃, SO₂CF₃, OR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆ алкил, предпочтительно C₁-С₃ алкил, арил, ацетил, ацетамидил, бензоил или связанный через С₁-С₆ алкиленовую группу, предпочтительно через C₁-С₃алкиленовую группу, арил, или

R¹ и R² вместе обозначают соответственно группу ОСН₂О, ОСН₂СН₂О, СН=СНО, СН=С(СН₃)O или CH=CHNH,

R⁴, R⁵ имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или C₁-С₆алкил, предпочтительно C₁-С₃ алкил,

R₆, R₇ имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или C₁-С₆ алкил, предпочтительно C₁-С₃ алкил, арил или связанный через C₁-С₆ алкиленовую группу, предпочтительно через C₁-С₃ алкиленовую группу арил,

в виде их оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот, за исключением группы соединений, включающей

2'-диметиламинометилбифенил-2-карбальдегид, бифенил-2-илметилдиметиламин,

2'-диметиламинометилбифенил-2-ол, а также соответствующий гидрохлорид,

(2',3'-диметоксибифенил-2-илметил)диметиламин, а также соответствующий гидрохлорид и соответствующий гидробромид,

(4'-метилбифенил-2-илметил)диметиламин,

(2'-метилбифенил-2-илметил)диметиламин,

4-хлор-2'-диметиламинометилбифенил-2-карбонитрил,

(2'-диметиламинометилбифенил-2-ил)метанол,

2'-диметиламинометилбифенил-2,3-диол, а также соответствующий гидробромид,

[2-(3',4'-диметоксибифенил-2-ил)этил]диметиламин, а также соответствующий гидрохлорид,

[2-(2',3'-диметокси-6'-метилбифенил-2-ил)этил)диметиламин, а также соответствующий гидробромид и бифенил-2-илэтилдиметиламин.

Под алкильными радикалами подразумеваются также по меньшей мере однозамещенные, предпочтительно галогеном и/или гидроксигруппой, особенно предпочтительно фтором и/или гидроксигруппой, углеводороды. Если углеводороды содержат более одного заместителя, то последние могут быть идентичными или разными. Предпочтительными алкильными радикалами являются метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, CHF₂, CF₃ или СН₂ОН.

Под арильным радикалом подразумеваются также по меньшей мере однозамещенные ОН, галогеном, предпочтительно F и/или Cl, CF₃, C₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкоксигруппой, C₁-С₇циклоалкоксигруппой, C₃-С₇циклоалкилом, C₂-С₆алкиленом или фенильной группой фенилы или нафтилы. Фенильные радикалы могут быть также сконденсированы еще и с другими кольцами.

К особенно предпочтительным относятся следующие замещенные производные 2-диметиламиноалкилбифенила:

(3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(4'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

2'-диметиламинометилбифенил-3-ол и соответствующий гидрохлорид,

(2'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(3'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(2'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(3'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(3'-хлор-4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(3'-метоксибифенил-2-илэтил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

диметил-[2-(2-метилбензофуран-4-ил)бензил]амин и соответствующий гидрохлорид,

2'-диметиламинометилбифенил-2-карбальдегид и соответствующий гидрохлорид,

(3'-дифторметилбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

2'-диметиламинометилбифенил-3-карбальдегид и соответствующий гидрохлорид,

бифенил-2-илметилдиметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(3',4'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(3',5'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

диметил-(4'-нитро-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)амин и соответствующий гидрохлорид,

(3',4'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(4'-фтор-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

N-(2'-диметиламинометил-3-трифторметоксибифенил-4-ил)ацетамид и соответствующий гидрохлорид,

(3'-изопропоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ол и соответствующий гидрохлорид,

4-хлор-2'-диметиламинометилбифенил-3-ол и соответствующий гидрохлорид,

[2-(1Н-индол-5-ил)бензил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(4'-метансульфонилбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(2',4'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(2',3'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(2',5'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(2-бензо[1,3]диоксол-5-илбензил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

1-[2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ил]этанон и соответствующий гидрохлорид,

[2-(3',4'-диметоксибифенил-2-илэтил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

[2-(3'-изопропоксибифенил-2-ил)этил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

[2-(4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-ил)этил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

4-хлор-2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ол и соответствующий гидрохлорид,

диметил-(3'-нитробифенил-2-илметил)амин и соответствующий гидрохлорид,

4-амино-2'-диметиламинометилбифенил-3-ол и соответствующий дигидрохлорид,

(3',5'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

(2',5'-диметоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,

2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-иламин и соответствующий дигидрохлорид,

N-(2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-ил)ацетамид и соответствующий гидрохлорид и

3,5-дихлор-2'-диметиламинометилбифенил-4-иламин и соответствующий гидрохлорид.

Еще одним объектом изобретения являются способы получения замещенных производных 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I, которые отличаются тем, что соединения общей формулы II, где Y обозначает Cl, Br или I, a m обозначает 0 или 1,

в растворенном виде восстанавливают с помощью соответствующего восстановителя, предпочтительно алюмогидрида лития и/или диизобутилалюмогидрида, до соединений общей формулы III, где n обозначает 1 или 2,

и полученные соединения по обычным методам очищают и выделяют.

Соединения общей формулы III в присутствии соответствующего восстановителя, предпочтительно муравьиной кислоты и/или борогидрида натрия, подвергают взаимодействию с алифатическими C₁-С₆ альдегидами с получением соединений общей формулы IV

где R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные для общей формулы I, и полученные соединения по обычным методам очищают и выделяют.

Соединения общей формулы IV за счет обмена галоген-металл, предпочтительно с использованием магния и/или бутиллития, и последующим взаимодействием с эфиром борной кислоты, предпочтительно триалкилборатом и особенно предпочтительно с триметилборатом, при температурах ≤0°С превращают в соединения общей формулы V, где R обозначает C₁-С₆алкил,

и полученные соединения по обычным методам очищают и выделяют.

Соединения общей формулы V взаимодействием с водными кислотами, предпочтительно с соляной кислотой, можно превращать в соединения общей формулы VI

и эти соединения по обычным методам очищать и выделять.

Соединения общей формулы V или VI по реакции, катализированной переходным металлом, предпочтительно с использованием соединений палладия(0) либо солей палладия(II), особенно предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладия, бис(дибензилиденацетон)палладия, элементарного палладия на активированном угле, хлорида палладия (II) и/или ацетата палладия (II), в простом алифатическом эфире, предпочтительно 1,4-диоксане и тетрагидрофуране, или в углеводороде, предпочтительно толуоле или гексане, в спирте, предпочтительно этаноле или изопропаноле, в хлорированном углеводороде, предпочтительно хлороформе или дихлорметане, в воде либо в смесях указанных растворителей при температурах в интервале от 20 до 150°С подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы VII

где Х обозначает Cl, Br, I или OSO₂C_pF_(2p+1), a R¹-R³ имеют значения, указанные для общей формулы I, с получением в результате соединений общей формулы I, которые по обычным методам очищают и выделяют.

В другом варианте соединения общей формулы VIII или IX

где R¹-R³ имеют значения, указанные для общей формулы I, а R обозначает C₁-С₆алкил, по реакции, катализированной переходным металлом, предпочтительно с использованием соединений палладия(0) либо солей палладия(II), особенно предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладия, бис(дибензилиденацетон)палладия, элементарного палладия на активированном угле, хлорида палладия (II) и/или ацетата палладия (II), в простом алифатическом эфире, предпочтительно 1,4-диоксане и тетрагидрофуране, или в углеводороде, предпочтительно толуоле или гексане, в спирте, предпочтительно этаноле или изопропаноле, в хлорированном углеводороде, предпочтительно хлороформе или дихлорметане, в воде либо в смесях указанных растворителей при температурах в интервале от 20 до 150°С подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы III или IV с получением в результате соединений общей формулы I, которые по обычным методам очищают и выделяют.

Соединения общей формулы I с помощью физиологически приемлемых кислот, например соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфокислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты и/или аспарагиновой кислоты, можно переводить обычным путем в их соли. Процесс образования солей предпочтительно проводить в соответствующем растворителе, таком как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, алкиловый эфир уксусной кислоты, ацетон и/или 2-бутанон. Для получения гидрохлоридов пригоден, кроме того, триметилхлорсилан в водном растворе.

Предлагаемые в изобретении замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I токсикологически безопасны и представляют собой поэтому пригодные для применения в фармацевтике биологически активные вещества.

Еще одним объектом изобретения являются в соответствии с этим лекарственные средства, содержащие в своем составе в качестве активного вещества по меньшей мере одно замещенное производное 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I в виде его основания и/или его соли физиологически приемлемой кислоты и необязательно другие активные и вспомогательные вещества.

Предпочтительно указанные лекарственные средства предназначены для лечения или предупреждения болей, воспалительных или аллергических реакций, депрессий, наркомании и алкоголизма, гастрита, диареи, недержания мочи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, кашля, психических расстройств и/или эпилепсии.

Еще одним объектом изобретения в соответствии с этим является применение по меньшей мере одного замещенного производного 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I в виде его основания и/или его соли физиологически приемлемой кислоты для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения болей, воспалительных или аллергических реакций, депрессий, наркомании и алкоголизма, гастрита, диареи, недержания мочи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, кашля, психических расстройств и/или эпилепсии.

Для приготовления соответствующих фармацевтических композиций наряду с по меньшей мере одним замещенным производным 2-диметиламиноалкилбифенила общей формулы I используют носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Выбор вспомогательных веществ, равно как и их применяемые количества зависят от цели и методики введения лекарственного средства, т.е. назначается ли оно для перорального, внутривенного, интраперитонеального, чрескожного, внутримышечного, назального, буккального или местного применения, например, при кожных инфекциях, инфекциях слизистых оболочек или глазных инфекциях. Для перорального введения пригодными являются композиции в форме таблеток, драже, капсул, гранул, капель, микстур и сиропов, для парентерального, местного и ингаляционного введения применяются растворы, суспензии, легко реконструируемые сухие композиции, а также аэрозоли. Для чрескожного введения соединения общей формулы I по изобретению можно назначать в депо, в растворенном виде или заделанными в пластырь, необязательно с добавками средств, способствующих пенетрации. Применяемые для перорального или чрескожного введения лекарственные формы могут быть пролонгированного действия, т.е. высвобождать соединения общей формулы I по изобретению постепенно, с замедлением.

Назначаемое тому или иному пациенту количество активного вещества варьируется в зависимости от веса тела, методики введения, показаний и степени тяжести заболевания. Обычно при применении по меньшей мере одного производного 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I его назначают в дозировке от 0,5 до 500 мг/кг.

Примеры

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем.

Выход получаемых соединений не является оптимальным.

Все температуры указаны без корректировки.

Под понятием "простой эфир" подразумевается диэтиловый эфир.

В качестве стационарной (неподвижной) фазы в хроматографии на колонках использовали силикагель 60 (0,040-0,063 мм) фирмы Е. Merck. Дармштадт.

Исследования посредством тонкослойной хроматографии проводили с использованием готовых ЖХВР-пластин, силикагель 60 F 254 фирмы К. Merck, Дармштадт.

Соотношения в смесях элюентов при хроматографических исследованиях указаны во всех случаях в объемном соотношении.

Пример 1

(3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

Стадия 1

3-метоксибензолбороновая кислота

41,3 г (220 ммолей) 3-броманизола растворяли в 880 мл тетрагидрофурана и охлаждали до -70°С в ванне из охлаждающей смеси (этанол/сухой лед). Затем в атмосфере азота по каплям добавляли 160 мл (250 ммолей) раствора бутиллития (1,6 М в гексане) таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. Далее после перемешивания в течение 1,5 ч при -70°С добавляли по каплям 75 мл (660 ммолей) триметилбората также таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. После дальнейшего одночасового перемешивания на холоду смесь в течение 2 ч нагревали до 25°С, затем добавляли 720 мл соляной кислоты (1 М) и перемешивали в течение 15 ч при 25°С.

Для дальнейшей переработки смесь трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 300 мл, органические фазы объединяли, промывали водой порциями по 100 мл и насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над безводным раствором сульфата магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 30,8 г 3-метоксибензолбороновой кислоты (92,1% от теории).

Стадия 2

(2-бромбензил)диметиламин

25,1 г (113 ммолей) 2-бромбензиламина, гидрохлорида растворяли в 26 мл (678 ммолей) муравьиной кислоты и 52 мл (678 ммолей) раствора формальдегида (36 мас.%-ного в воде) и при перемешивании нагревали до 95°С с выдержкой при этой температуре в течение 6 ч. Затем раствор охлаждали в ледяной бане до 0°С и добавляли 90 г холодного раствора гидроксида калия (50 мас.%-ного).

Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 100 мл, органические фазы объединяли, смешивали с небольшим количеством активированного угля, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 22,2 г (2-бромбензил)диметиламина (91,9% от теории).

Стадия 3

(3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,13 г (7,43 ммоля) 3-метоксибензолбороновой кислоты, 1,67 г (7,78 ммоля) (2-бромбензил)диметиламина и 2,62 г (24,7 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 50 мл толуола, 20 мл воды и 10 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 175 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и при перемешивании нагревали до 110°С с выдержкой при этой температуре в течение 16 ч.

Для дальнейшей переработки добавляли 75 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 75 мл. Объединенные водные растворы экстрагировали 30 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 2,12 г сырого основания (118% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования смесью простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 0,61 г основания, которое растворяли в 6,0 мл 2-бутанона и последовательно смешивали с 25 мкл (1,39 ммоля) воды и 350 мкл (2,78 ммоля) хлортриметилсилана. Далее в течение 15 ч смесь выдерживали при 25°С, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали небольшими порциями простого эфира и сушили в создаваемом масляным насосом вакууме до получения постоянного веса. В результате получили 0,56 г (27,2% от теории) (3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 144°C.

Пример 2

(4'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

0,88 г (5,65 ммоля) 4-хлорбензолбороновой кислоты, 1,27 г (5,93 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,00 г (18,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 39 мл толуола, 16 мл воды и 8 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 133 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 65 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 65 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали с помощью 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью ратационного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,30 г сырого основания (93,8% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования смесью простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,61 г основания, которое отделяли для дальнейшей очистки посредством ЖХВР. Условия разделения: элюенты ацетонитрил/вода (80:20 (об./об.) + 0,5 об.% изопропиламина), расход 10 мл/мин, длина волны 254 нм, колонка типа Eurogel PRP 100 (изготовитель Knauer, размер 250×16 мм, с предколонкой). Таким путем получили 0,31 г сырого основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,33 г (20,7% от теории) (4'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 232°С.

Пример 3

2'-диметиламинометилбифенил-3-ол, гидрохлорид

0,70 г (2,52 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 3) (3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида растворяли в 10 мл воды, далее с помощью 10 мл воды и 2 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) высвобождали основание, трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Затем 0,59 г (2,44 ммоля) этого основания в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 145°С) с 55 мл раствора бромистого водорода (48 мас.%-ного в воде).

Для дальнейшей переработки смесь сливали в 600 мл раствора гидрокарбоната натрия (1 М) (рН 7-8), трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты порциями по 100 мл, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью ротационного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,61 г сырого основания (109% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью простого эфира получили 0,51 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,51 г (79,7% от теории) 2'-диметиламинометилбифенил-3-ола, гидрохлорида с t_пл 180°С.

Пример 4

(2'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,00 г (6,58 ммоля) 2-метоксибензолбороновой кислоты, 1,48 г (6,91 ммоля) 20 полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,32 г (21,9 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 45 мл толуола, 18 мл воды и 9 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 160 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки к смеси добавляли 75 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 75 мл. Объединенные водные растворы экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,62 г сырого основания (102% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с использованием смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:2 (об./об.) получили 0,64 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,31 г (17,1% от теории) (2'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида c t_пл 163°C.

Пример 5

(3'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,00 г (6,39 ммоля) 3-хлорбензолбороновой кислоты, 1,44 г (6,71 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,26 г (21,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 44 мл толуола, 17 мл воды и 9 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 160 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 75 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 75 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,49 г сырого основания (94,7% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 0,62 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили гидрохлорид. Далее из него с использованием 10 мл воды и 2 мл раствора гидроксида натрия (32 мас.%-ного) высвобождали основание, трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Полученное сырое основание очищали посредством ЖХВР. Условия разделения: элюенты ацетонитрил/вода (80:20 (об./об.) +0,5 об.% изопропиламина), расход 10 мл/мин, длина волны 254 им, колонка типа Eurogel PRP 100 (изготовитель Knauer, размер 250×16 мм, с предколонкой). Таким путем получили 0,32 г сырого основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,29 г (16,3% от теории) (3'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 169°C.

Пример 6

(2'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,02 г (7,27 ммоля) 2-фторбензолбороновой кислоты, 1,63 г (7,61 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,57 г (24,2 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 50 мл толуола, 20 мл воды и 10 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 172 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 80 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 80 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,73 г сырого основания (104% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,13 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,10 г (4,7% от теории) (2'-фторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 184°C.

Пример 7

(3'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,03 г (7,39 ммоля) 3-фторбензолбороновой кислоты, 1,05 г (4,93 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,61 г (24,6 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 50 мл толуола, 20 мл воды и 10 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 175 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 80 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 80 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,38 г сырого основания (122% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,57 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,53 г (41,9% от теории) (3'-фторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 183°С.

Пример 8

(4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,00 г (7,15 ммоля) 4-фторбензолбороновой кислоты, 1,02 г (4,76 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,52 г (23,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 50 мл толуола, 20 мл воды и 10 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 170 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 80 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 80 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,21 г сырого основания (111% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,56 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,56 г (44,0% от теории) (4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 222°C.

Пример 9

(3'-хлор-4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

1,12 г (6,41 ммоля) 3-хлор-4-фторбензолбороновой кислоты, 1,44 г (6,73 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,26 г (21,4 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 44 мл толуола, 18 мл воды и 9 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 151 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 70 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 70 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,66 г сырого основания (98,2% от теории), которое вносили в колонку размером 3х25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гсксан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 0,66 г основания, которое очищали посредством ЖХВР. Условия разделения: элюенты ацетонитрил/вода (80:20 (об./об.) +0,5 об.% изопропиламина) расход 10 мл/мин, длина волны 254 нм, колонка типа Eurogel PRP 100 (изготовитель Knauer, размер 250×4,6 мм, с предколонкой). Таким путем получили 0,37 г сырого основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,34 г (17,6% от теории) (3'-хлор-4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с t_пл 205°С.

Пример 10

(3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид

Стадия 1

2-(2-бромфенил)этиламин

10,0 г (51 ммоль) 2-бромфенилацетонитрила растворяли в 80 мл простого эфира и по каплям добавляли к 5,81 г (153 ммоля) алюмогидрида лития в 230 мл простого эфира. Затем в течение 3 ч при перемешивании нагревали с обратным холодильником и после охлаждения при интенсивном перемешивании медленно по каплям добавляли 80 мл раствора гидроксида калия.

После перемешивания в течение ночи надосадочную жидкость декантировали, осадок два раза промывали простым эфиром порциями по 100 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). В результате получили 9,48 г 2-(2-бромфенил)этиламина (93% от теории).

Стадия 2

[2-(2-бромфенил)этил]диметиламин

9,42 г (47,3 ммоля) 2-(2-бромфенил)этиламина растворяли в 18 мл (473 ммоля) муравьиной кислоты и 36 мл (473 ммоля) раствора формальдегида (36 мас.%-ного в воде) и в течение 6 ч при перемешивании нагревали с обратным холодильником до 95°С. Затем раствор охлаждали в ледяной бане до 0°С и добавляли 61 г холодного раствора гидроксида калия (50 мас.%-ного). После этого при 25°С трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 40 мл, объединяли органические фазы, смешивали с небольшим количеством активированного угля, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). В результате получили 11,3 г содержащего некоторое количество примесей [2-(2-бромфенил)этил]диметиламина (105% от теории).

Стадия 3

(3'-метоксибифенил-2-илэтил)диметиламин, гидрохлорид

2,0 г (13,2 ммоля) полученной аналогично примеру 1 (стадия 1) 3-метоксибензолбороновой кислоты, 3,15 г (13,8 ммоля) [2-(2-бромфенил)этил]диметиламина, полученного на стадии 1, и 4,66 г (43,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 90 мл толуола, 36 мл воды и 18 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 312 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).

Для дальнейшей переработки добавляли 150 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 150 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 50 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 3,52 г сырого основания (104% от теории), которое вносили в колонку размером 4,5×33 см, заполненную силикагелем. После элюирования с использованием смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 2,24 г основания, которое очищали посредством ЖХВР. Условия разделения: элюенты ацетонитрил/вода (70:30 (об./об.) +0,05 об.% изопропиламина), расход 10 мл/мин, длина волны 254 им, колонка типа Eurogel PRP 100 (изготовитель Knauer, размер 250×16 мм, с предколонкой). Таким путем получили 0,96 г сырого основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,65 г (3'-метоксибифенил-2-илэтил)диметиламина, гидрохлорида (17,3% от теории) с t_пл 143°С.

Пример 11

Диметил-[2-(2-метилбензофуран-4-ил)бензил]амин, гидрохлорид

Стадия 1

2-(диметиламинометил)бензолбороновая кислота

23,3 г (109 ммолей) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина растворяли в 400 мл тетра