Конденсированные азепины, фармацевтическая композиция, содержащая их, способ лечения с использованием указанной композиции

Конденсированные азепины, фармацевтическая композиция, содержащая их, способ лечения с использованием указанной композиции

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к классу новых химических соединений, которые действуют как агонисты пептидного гормона вазопрессина. Они снижают выделение мочи почками и поэтому пригодны для лечения некоторых человеческих заболеваний, характеризующихся полиурией. Они также пригодны для лечения заболеваний с недержанием мочи и кровотечениями.

Предпосылки создания изобретения

Вазопрессин является пептидным гормоном, секретируемым задней частью гипофиза. Он действует на почки, увеличивая удерживание воды, и таким образом снижает выделение мочи. По этой причине вазопрессин альтернативно известен как «антидиуретический гормон». Он также действует на сосудистую систему, где он оказывает гипертензивное действие. Клеточные рецепторы, которые опосредуют эти два действия, как было показано и описано, различны. Антидиуретическое действие опосредуется вазопрессиновыми рецепторами типа-2, обычно называемыми рецепторами V₂. Вещества, которые могут взаимодействовать с V₂ рецепторами и активируют их так же, как и вазопрессин, называются агонистами рецепторов V₂ (или просто V₂ агонистами). Такие вещества будут обладать антидиуретическим действием. Если эти вещества селективно взаимодействуют с V₂ рецепторами и не взаимодействуют с другими подтипами вазопрессиновых рецепторов, то они не будут обладать гипертензивным эффектом вазопрессина. Это имело бы большое значение с точки зрения безопасности и делает такие вещества привлекательными для лечения болезненных состояний у человека, характеризующихся полиурией (термин, который используют здесь для обозначения избыточной выработки мочи).

Вазопрессин

Фактически, такое вещество уже используется при лечении людей. Десмопрессин (или [1-дезамино, D-Arg⁸]вазопрессин, MINIRIN™, DDAVP™) является пептидным аналогом вазопрессина, который является селективным агонистом V₂ рецепторов. Он используется для лечения несахарного диабета центрального происхождения, который является патологическим состоянием, являющимся результатом нарушенной секреции вазопрессина. Он также применяется при лечении ночного недержания мочи и он может быть также пригоден для лечения ночной полиурии. Однако десмопрессин не является идеальным во всех отношениях средством. Даже наиболее современные методы синтеза данного вещества являются длительными, и десмопрессин не поддается наиболее удобным методам очистки, таким как кристаллизация. В результате десмопрессин является относительно дорогим. Он имеет очень низкую биодоступность при пероральном приеме, и существует некоторое непостоянство этого параметра.

Десмопрессин

В целом, в таком случае, существует потребность в селективном агонисте рецепторов вазопрессина V₂, который легко получать и очищать, и который имеет высокую и предсказуемую биодоступность при пероральном приеме. Такие свойства наиболее вероятно можно получить у непептидного соединения. Эти соображения привели другие группы исследователей к тому, чтобы исследовать непептидные агонисты вазопрессина V₂, и результаты раскрыты, например, в международных патентных заявках WO 97/22591, WO 99/06403, WO 99/06409, WO 00/46224, WO 00/46224, WO 00/46225, WO 00/46227 и WO 00/46228. Соединения, описанные в этих документах, однако, совсем не идеальны. В частности, они имеют плохую биодоступность при пероральном приеме, возможно частично вследствие их низкой растворимости в воде. Данное изобретение представляет соединения с улучшенной растворимостью и биодоступностью.

Помимо его антидиуретического действия, десмопрессин используется для повышения концентрации в крови белков свертывания, известных как фактор VIII и фактор Виллебранда. В клиническом контексте это делает десмопрессин пригодным для лечения гемофилии А и заболевания Виллебранда. Подобные возможности применения будут раскрыты в отношении непептидных агонистов данного изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как описано здесь, данное изобретение относится к ряду соединений, которые являются непептидными агонистами вазопрессина, и которые являются селективными в отношении рецепторов подтипа V₂. Данные соединения описываются общей формулой 1

где:

А представляет собой трициклическое азепиновое производное, выбранное из общих формул со 2 по 7

А¹, А⁴, А⁷ и А¹⁰, каждый независимо, выбран из СН₂, О и NR⁸;

А², А³, А⁹, А¹¹, А¹³, А¹⁴ и А¹⁵, каждый независимо, выбран из СН и N;

или А⁵ является ковалентной связью, а А⁶ является S, или А⁵ представляет собой N=CH, а А⁶ является ковалентной связью;

А⁸ и А¹², каждый независимо, выбран из NH и S;

А¹⁶ и А¹⁷, оба представляют собой СН₂/ или один из А¹⁶ и А¹⁷ является СН₂, а другой выбран из О, SO_x и NR⁸,

V¹ и V², оба представляют собой Н, ОМе или F, или F или один из V¹ и V² представляет собой Br, Cl, F, ОН, ОМе, OBn, OPh, O-ацил, N₃, NH₂, NHBn или NH-ацил, а другой представляет собой Н, или V¹ и V² вместе представляют собой =O, -O(СН₂)_рО- или -S(СН₂)_рS-;

W¹ представляет О или S;

X¹ и X², оба представляют собой Н или вместе представляют =O или =S;

Y представляет собой OR⁵ или NR⁶R⁷;

Z представляет S или -СН=СН-;

R¹, R², R³ и R⁴, независимо выбраны из Н, низшего алкила, низшего алкокси, F, Cl и Br;

R⁵ выбран из Н и низшего алкила;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из Н и низшего алкила, или вместе являются -(СН₂)_n-;

R⁸ представляет Н или низший алкил;

n=3, 4, 5 или 6;

р равно 2 или 3; и

х равно 0, 1 или 2.

Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти агонисты вазопрессина, причем композиции являются особенно полезными для лечения несахарного диабета центрального происхождения, ночного недержания мочи и ночной полиурии.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к производным N-бензилкарбамилпирролидина, определенным общей формулой 1.

В этой формуле А представляет собой бициклическую или трициклическую азепиновую группу одной из общих формул 2-7.

А¹, А⁴, А⁷ и А¹⁰ представляют собой двухвалентные группы, выбранные из метилена (-СН₂-), кислорода (-O-) и замещенного азота (-NR⁸-). А², А³, А⁹, А¹¹, А¹³, А¹⁴ и А¹⁵ представляют или атом азота (-N=) или метиновую группу (-СН=). А⁵ может представлять ковалентную связь, причем в этом случае А⁶ представляет атом серы (-S-), так что кольцо, которое включает две эти группы, представляет собой тиофеновое кольцо. Альтернативно, А⁵ может представлять группу -N=CH-, причем в этом случае А⁶ представляет ковалентную связь, так что кольцо, которое включает две эти группы является пиридиновым кольцом. А⁸ и А¹² представляют или -NH-или атом серы (-S-). А¹⁶ и А¹⁷ представляют двухвалентные группы. Оба могут быть метиленовыми группами (-СН₂-), или один представляет собой метиленовую группу, а другой выбирается из гидроксиметилена (-СН(ОН)-), дифторметилена (-CF₂-), кислорода (-O-), замещенного азота (-NR⁸-) и серы или окисленной серы (-S-, -SO- или -SO₂-). V¹ и V², оба могут представлять водород, метокси или фтор, или один может быть выбран из брома, хлора, фтора, гидрокси, низшего алкокси, бензилокси, фенокси, ацилокси, азидо, амино, бензиламино и ациламидо (Br, Cl, F, ОН, O-низший алкил, OBn, OPh, O-ацил, NH₂, NHBn и NH-ацил), при условии, что другой представляет водород, или V¹ и V² вместе могут представлять атом кислорода, так что фрагмент CV¹V² представляет карбонильную группу (С=O). V¹ и V² могут также представлять этилен- или пропилендиокси или -дитио цепь (-O(СН₂)₂O-, -O(СН₂)₂О-, -S(CH₂)₂S-, -S(СН₂)₃S-), так что CV¹V² представляет 1,3-диоксолановое, 1,3-диоксановое, 1,3-дитиолановое или 1,3-дитиановое кольцо.

W¹ представляет или атом кислорода, или атом серы. X¹ и X², оба могут представлять или водород, или вместе они могут представлять атом кислорода или серы, так что фрагмент СХ¹X² представляет собой карбонильную или тиокарбонильную группу (С=O или C=S).

Y представляет собой или группу -OR⁵ или группу -NR⁶R⁷.

Z представляет или атом серы, так что кольцо, которое его включает, является тиофеновым кольцом, или представляет группу -СН=СН-, так что кольцо является бензольным кольцом.

R¹, R², R³ и R⁴, каждый независимо, выбран из водорода, низших алкильных групп, низших алкокси групп и галогенов, фтора, хлора и брома.

R⁵ может представлять или атом водорода, или низшую алкильную группу.

R⁶ и R⁷, каждый независимо, может представлять атомы водорода или низшие алкильные группы, или вместе они могут образовывать цепь, состоящую из от 3 до 6 метиленовых групп, так что вместе с атомом азота, с которым они соединены, они образуют азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое или пергидроазепиновое кольцо.

R⁸ может быть водородом или низшей алкильной группой.

В контексте данного описания термин «низший алкил», включает алкильные группы с прямой и разветвленной цепью и цикл оалкильные группы, состоящие из от 1 до 6 атомов углерода. Например, метил, этил, изопропил, третбутил, неопентил и циклогексил, все входят в объем термина низший алкил. Термин «ацил» обозначает карбонильные группы низших алкилов, такие как ацетил, пивалоил, циклопропилкарбонил и т.п. Формил также рассматривается как ацильная группа.

Некоторые соединения общей формулы 1 способны к образованию солей с кислотами или основаниями. Например, соединения, содержащие один или более атомов азота, могут образовывать соли присоединения минеральных и органических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, лимонная кислота и бензойная кислота. Соединения, содержащие кислотные группы, могут образовывать соли с основаниями. Примеры таких солей включают соли натрия, калия, кальция, триэтиламмония и тетраэтиламмония. Кроме того, соединения, которые имеют как кислотные, так и основные группы, могут образовывать внутренние соли (цвитерионы). Поскольку эти соли являются фармацевтически приемлемыми, они включены в объем данного изобретения.

Соединения по общей формуле 1, все имеют, по меньшей мере, один стереогенный центр (тетраэдрический атом углерода, несущий четыре разных заместителя) и, следовательно, могут существовать в виде оптических изомеров, таких как энантиомеры и диастереомеры. Такие изомеры и их смеси, все входят в объем данного изобретения.

В предпочтительном воплощении данного изобретения А представляет группу, соответствующую общей формуле 2. В другом предпочтительном воплощении данного изобретения А представляет собой группу, соответствующую общей формуле 3. В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения А представляет собой группу, соответствующую общей формуле 4. В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения А представляет собой группу, соответствующую общей формуле 5. В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения А представляет собой группу, соответствующую общей формуле 6.

В другом предпочтительном воплощении данного изобретения А представляет собой группу, соответствующую общей формуле 7. В более предпочтительном воплощении А представляет тетрагидро-1-бензазепин-1-ильную группу, т.е. группу, соответствующую общей формуле 1, в которой Z является -СН=СН-и оба А¹⁶ и А¹⁷ являются метиленовыми группами.

В другом предпочтительном воплощении один из R¹ и R² является хлором или метильной группой, а другой является водородом, причем оба R³ и R⁴ являются водородом.

В еще одном предпочтительном осуществлении один из V¹ и V² представляет метокси- или бензилоксигруппу, а другой является водородом.

В еще одном предпочтительном воплощении X¹ и X² вместе представляют атом кислорода, a Y представляет собой -NR⁶R⁷.

Особенно предпочтительными воплощениями данного изобретения являются те, в которых сочетаются два или более из приведенных выше предпочтительных признаков.

Еще более предпочтительным воплощением данного изобретения является соединение общей формулы 8.

В общей формуле 8 W¹, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные выше для 1. Один из R^a и R^b является водородом, а другой является или хлором, или метильной группой. R^c является или метильной группой, или бензильной группой.

Еще более предпочтительным воплощением является соединение общей формулы 8А, стереохимия которого показана ниже.

Другим предпочтительным воплощением данного изобретения является соединение, соответствующее общей формуле 1, в которой V¹ и V², оба представляют собой водород. При более предпочтительном воплощении Х¹ и X² вместе являются атомом кислорода, a Y представляет собой NR⁶R⁷. Более предпочтительным все же является соединение, соответствующее общей формуле 9.

В общей формуле 9 W¹, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные выше для 1. Один из R⁸ и R¹⁵ является водородом, а другой является или хлором или метильной группой.

Еще более предпочтительным является соединение, соответствующее общей формуле 9А, стереохимия которого показана ниже.

Конкретные предпочтительные соединения в данном изобретении включают (но не ограничиваются ими) следующие:

1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид,

(4R)-4-гидрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид,

(4R)-1-(3-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметиламид,

(4R)-1-(2-хлор-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметиламид,

(4R)-4-бензилокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид,

(4R)-4-метокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид,

(4R)-4-метокси-1-(3-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид,

(4R)-1-(2-хлор-4-(5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-b]азепин-4-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметиламид,

(4R)-1-(4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с](1,4)бензодиазепин-10-илкарбонил)-2-метилбензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметиламид,

(4R)-1-(2-хлор-4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с](1,4)-бензодиазепин-10-илкарбонил)бензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметиламид и

(4R)-1-(4-(10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с](1,4)бензодиазепин-10-илкарбонил)-2-метилбензилкарбамоил)-4-метокси-L-пролин-N,N-диметилтиоамид.

Соединения данного изобретения могут быть получены с использованием методов, обычно известных специалистам в данной области. Соединения общей формулы 1 можно рассматривать как образованные тремя связанными фрагментами (А-С).

Эти три фрагмента обычно получают отдельно и затем соединяют на последних стадиях синтеза. Некоторые представители различных групп (R¹-R⁴, V¹, V², X¹, X² и т.д.) могут быть несовместимыми в этом соединении, и поэтому потребуется применение защитных групп. Использование защитных групп хорошо известно специалистам (см., например, «Protective Groups in Organic Synthesis», Т.W.Green, Wiley-Interscience, 1981). Конкретными группами, которые могут нуждаться в защите, являются амины (защищаемые в виде амидов или карбаматов), спирты (защищаемые в виде сложных эфиров или простых эфиров) и карбоновые кислоты (защищаемые в виде сложных эфиров). Для целей данного обсуждения будет принято, что такие защищающие группы, когда необходимо, находятся на месте.

Фрагменты А, В и С могут быть соединены в соответствии с двумя стратегиями с получением соединений формулы 1. Во-первых, фрагменты А и В соединяют с получением фрагмента, соответствующего АВ, который затем соединяют с фрагментом С. Во-вторых, фрагменты В и С соединяют с получением фрагмента, соответствующего ВС, который затем соединяют с фрагментом А. Химические группы, участвующие в конденсации фрагмента А с В, и участвующие в конденсации фрагмента В с фрагментом С, будут теми же самыми, какой бы стратегии ни следовали. Обнаружено, что первая стратегия является более гибкой при работе в небольшом масштабе и для получения выбранных соединений. Тем не менее, возможно, что вторая стратегия имела бы преимущества для получения выбранного соединения в большом масштабе.

Образование фрагмента АВ

Здесь {А} и {В} представляют части структуры фрагментов А и В соответственно. Образование амидов конденсацией карбоновых кислот с аминами хорошо известно. В общем, кислоту и амин смешивают в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, в присутствии конденсирующего агента, такого как карбодиимид (например, «водорастворимый карбодиимид», которым является

N-этил-N-(3-диметиламинопропил)карбодиимид) или реакционноспособное производное фосфора (например, «БОФ», которое представляет собой (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфониягексафторфосфат). Реакция может, необязательно, катализироваться третичным амином, таким как триэтиламин или 4-диметиламинопиридин. Альтернативно, карбоновая кислота может быть превращена в более реакционноспособное производное, такое как хлорангидрид кислоты. Такое производное затем может взаимодействовать с амином, как описано выше, но без необходимости в конденсирующем агенте.

Образование фрагмента ВС

Образование мочевинной или тиомочевинной связи между фрагментами В и С может быть наиболее легко достигнуто путем приведения первичного амина, соответствующего фрагменту В, во взаимодействие с производным карбоновой кислоты, таким как фосген (где LG, выше, представляет хлор) или карбонилдиимидазол (где LG представляет 1-имидазолил) с образованием промежуточного производного карбаминовой кислоты. Когда W¹ является серой, а не кислородом, используется тиофосген или тиокарбонилдиимидазол. Реакцию удобно проводить в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. После предоставления достаточного времени для образования промежуточного соединения в реакционную смесь можно добавлять вторичный амин, соответствующий фрагменту С. Нет необходимости выделять промежуточное карбаматное производное.

В качестве варианта данного процесса, возможно изменять порядок добавления аминов, соответствующих фрагментам В и С, так что карбаматное производное образуется из вторичного амина, а затем добавляют первичный амин.

В основном для синтеза соединений данного изобретения необходимы следующие промежуточные соединения.

i) Для фрагмента А

Конденсированные азепины, соответствующие этим общим формулам, могут быть получены методами, описанными в литературе. См., например, Aranapakam et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 1733; Artico et al., Farmaco, Ed. Sci. 24, 1969, 276; Artico et al., Farmaco, Ed. Sci. 32, 1977, 339; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 878; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 884; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 32, 1989, 2573; Chimirri et al., Heterocycles 36, 1993, 601; Grunewald et al., J. Med. Chem. 39, 1996, 3539; Klunder et al., J. Med. Chem. 35, 1992. 1887; Liegeois et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 519; Olagbemiro et al., J. Het. Chem. 19, 1982, 1501; Wright et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 462; Yamamoto et al., Tet. Lett. 24, 1983, 4711; и международная патентная заявка, публикация № WO 99/06403.

Некоторые из них являются коммерческими продуктами.

ii) Для фрагмента В

Поскольку группы первичных аминов и группы карбоновых кислот являются несовместимыми, они должны быть образованы отдельно и защищены. Замещенные бензойные кислоты хорошо известны, и карбоновые кислоты обычно являются защищенными в виде их метилового эфира. Первичный амин может быть получен из соответствующего нитрила (путем восстановления) или спирта (путем замещения азотным нуклеофилом). Наилучший метод будет зависеть от природы заместителей R¹-R⁴.

iii) Для фрагмента С

Пирролидиновые производные этого типа получают методами, описанными в литературе. См., например, Dugave et al., Tet. Lett. 39, 1998, 1169; Petrillo et al., J. Med. Chem. 31, 1998, 1148 и Smith et al., J. Med. Chem. 31, 1988, 875.

Пролиновые и гидроксипролиновые производные определенной стереохимии являются коммерческими продуктами, и как таковые являются удобными исходными материалами.

Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, которые включают, по меньшей мере, одно соединение, соответствующее предшествующему описанию, в качестве активного компонента. Композиция может также включать второй фармакологический агент, такой как спазмолитик или блокатор калиевых каналов, причем известно, что эти агенты улучшают состояние при дисфункции мочевого пузыря. Предпочтительно, композиция включает только один активный компонент. Композиция будет включать эксципиенты, выбранные из связывающих агентов, наполнителей, диспергирующих агентов, растворителей, стабилизирующих агентов и т.п., причем такие эксципиенты обычно известны специалистам.

Используемые эксципиенты будут зависеть от необходимого вида препаративной формы, который будет, в свою очередь, зависеть от предполагаемого пути введения. Введение может быть пероральным, через слизистые оболочки (подъязычным, защечным, интраназальным, вагинальным или ректальным), трансдермальным или путем инъекции (такой как подкожная, внутримышечная и внутривенная). В основном, предпочтительным является пероральное введение. Для перорального введения препаративная форма будет в виде таблеток или капсул. Другие препаративные формы включают сухие порошки, растворы, суспензии, суппозитории и подобные.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу лечения или борьбы с некоторыми физиологическими дисфункциями у людей. Этот способ включает введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции, которая содержит соединение, описанное выше, в качестве активного компонента. Данные соединения действуют так, что снижается диурез, и таким образом, способ данного изобретения может применяться при всех патологических состояниях, при которых повышенный диурез является способствующим ему фактором. Данные соединения также повышают продуцирование белков свертывания крови, известных как фактор VIII и фактор Виллебранда, и, следовательно, может быть осуществлено лечение заболеваний, связанных с кровотечением.

В предпочтительном воплощении патологическим состоянием, которое лечат, является несахарный диабет. Он представляет собой патологическое состояние, вызываемое неспособностью организма продуцировать и секретировать физиологически активный вазопрессин, в результате чего обратное всасывание воды значительно снижено, и моча продуцируется в больших количествах.

В другом предпочтительном воплощении патологическим состоянием, которое лечат, является ночное недержание мочи. Это характеризуется как опорожнение мочевого пузыря в то время, когда индивидуум спит. Это заболевание является патологическим состоянием, которое, в основном, проявляется у детей, и в его этиологии может участвовать ряд факторов.

В другом предпочтительном воплощении патологическим состоянием, которое лечат, является ночная полиурия. Оно характеризуется продукцией количества мочи в течение ночи достаточного для того, чтобы индивидууму потребовалось подняться и опорожнить свой мочевой пузырь. И опять патологическое состояние может быть результатом ряда факторов.

В другом предпочтительном воплощении патологическим состоянием, которое лечат, является недержание мочи. Это патологическое состояние характеризуется, частично, сниженной вместимостью мочевого пузыря и такой регуляцией, что происходит непроизвольное мочеиспускание, если мочевой пузырь не опорожняется часто. Недержание было разделено на два патологических состояния, недержание мочи при напряжении и позывное недержание мочи. Как полагают, в этом участвует ряд этиологических факторов. Лечение в соответствии с данным изобретением особенно подходит для отсрочки необходимости опорожнения мочевого пузыря («отсрочки опорожнения»), чтобы дать субъекту с недержанием возможности сухого периода в несколько часов (такого, как продолжительностью до четырех часов). Такая отсрочка опорожнения может быть также полезной для людей без недержания, например, для людей, которые обязаны оставаться на встречах в течение продолжительных периодов.

В еще одном предпочтительном воплощении патологическим состоянием, которое лечат является гемофилия А или заболевание Виллебранда. Эти болезни являются патологическими состояниями, при которых продуцирование фактора VIII или фактора Виллебранда снижено, и индивидуум страдает продолжительными кровотечениями.

В еще одном предпочтительном воплощении композицию вводят перед хирургической операцией (включая стоматологическую хирургию) для повышения свертываемости крови и снижения, таким образом, потери крови при операции.

Введение композиций данного изобретения будет обычно находиться под контролем врача. Врач будет определять количество композиции, которое нужно ввести, и режим дозирования с учетом физического состояния пациента и терапевтических целей. Для взрослого пациента с несахарным диабетом обычная доза может находиться в интервале от 50 мг до 1 г активного соединения в день, принимаемыми в виде единственной таблетки или в виде до четырех таблеток в течение дня. Что касается других путей введения, кроме перорального, количество вещества будет сниженным, так как неоральные пути введения имеют свойство быть более эффективными в отношении доставки терапевтических агентов в системное кровообращение. Что касается лечения гемофилии А и заболевания Виллебранда, может быть необходимо, чтобы количество соединения было выше, чем для лечения несахарного диабета.

Предшествующее общее описание ниже дополнительно проиллюстрировано с помощью ряда не ограничивающих примеров.

ПРИМЕРЫ

Аббревиатуры

Были использованы следующие аббревиатуры.

Ас	Ацетил
АИБН	Азо-бис-(изобутиронитрил)
Bn	Бензил
БОК (ВОС)	трет-бутилоксикарбонил
(ВОС)2O	Ди-трет-бутилдикарбонат
ДМФ	Диметилформамид
Et	Этил
EtOAc	Этилацетат
ИПА (IPA)	Изопропанол
IPr	Изопропил
MC	Масс-спектрометрия
Me	Метил
NБC (NBS)	N-Бромсукцинимид
пет. эфир	петролейный эфир, фракция, кипящая при 60-80°С
Ph	Фенил
TBu	трет-Бутил
ТГФ	Тетрагидрофуран
ВРКДИ	Водорастворимый карбодиимид

Получение промежуточных соединений

Реагенты, соответствующие фрагментам А и С были приобретены или получены по опубликованным методикам, за исключением того, что уточнено в конкретных примерах. Реагенты, соответствующие фрагменту В, были получены, как детально описано ниже.

Пример А

4-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)-3-хлорбензойная кислота

A1. Метил-4-бромметил-3-хлорбензоат

К раствору метил-3-хлор-4-метилбензоата (5,0 г, 27,1 ммоль) в четыреххлористом углероде (50 мл) добавляли NБC (5,8 г, 32,0 ммоль) и АИБН (0,422 г, 2,70 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 часов. Смеси давали остыть до комнатной температуры, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на двуокиси кремния (элюент: EtOAc: петр. эфир от 0:100 до 5:95); выход 5,96 г (84%).

А2. 4-(трет-Бутилоксикарбониламинометил)-3-хлорбензойная кислота

К насыщенному раствору аммиака в этаноле (170 мл) добавляли метил-4-бромметил-3-хлорбензоат из примера A1 (5,5 г, 20,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, и полученные белые кристаллы отфильтровывали и дополнительно промывали диэтиловым эфиром. К раствору этого твердого вещества в воде (100 мл) добавляли растворы (ВОС)₂О (5,0 г, 23,0 ммоль) в диоксане (100 мл) и гидроксида натрия (1,86 г, 46,0 ммоль) в воде (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и затем концентрировали в вакууме. Водный остаток подкисляли лимонной кислотой и экстрагировали хлороформом/ИПА. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества; выход 2,8 г (67%).

Пример В

4-Циано-3-метилбензойная кислота

К раствору 4-бром-2-метилбензонитрила (2,0 г, 10,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С в атмосфере азота каплями добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития (4,48 мл, 11,2 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа и затем выливали на твердую окись углерода (5 г) в ТГФ (50 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли воду (200 мл), и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3 раза). Водный слой подкисляли добавлением концентрированной НСl и экстрагировали хлороформом (3 раза). Объединенные хлороформные экстракты промывали водой, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества; выход 1,2 г (73%).

Пример С

4-Циано-2-метилбензойная кислота

4-Бром-3-метилбензонитрила (2,0 г, 10,2 ммоль) приводили во взаимодействие по методу из примера В с получением желтого твердого вещества, которое растирали с гексаном и отфильтровывали; выход 0,96 г (59%).

Реагенты, соответствующие фрагментам А, В и С, соединяли с получением соединений конкретных примеров, которые детально описаны ниже.

Пример 1

1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид

1А. 2-Метил-4-((2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин)-1-карбонил)бензонитрил

К раствору 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепина (0,80 г, 5,44 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 4-циано-3-метилбензойную кислоту (0,96 г, 5,95 ммоль), триэтиламин (0,60 г, 5,95 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (0,73 г, 5,95 ммоль) и ВРКДИ (1,24 г, 6,48 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 часов, охлаждали и выпаривали в вакууме. Остаток разделяли между EtOAc и 1М KHSO₄. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Материал-сырец очищали флэш-хроматографией на двуокиси кремния (элюент EtOAc:петр. эфир 30:70); выход 1,10 г (70%).

1В. 1-(4-(Аминометил)-3-метилбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепина гидрохлорид

К дегазированному раствору цианобензазепина из примера 1А (1,10 г, 3,79 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (0,98 мл, 11,3 ммоль) и 10% палладий на угле (0,80 г). Через смесь пропускали газообразный водород в течение 5 часов при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат выпаривали; выход 1,23 г (98%).

1С. 1-(2-Метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид

К раствору амина из примера 1В (0,10 г, 0,302 ммоль) в ДМФ (10 мл) в атмосфере азота добавляли N,N-диизопропилэтиламин (43 мг, 0,332 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,074 г, 0,453 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Добавляли раствор пролин-N,N-диметиламид (0,107 г, 0,756 ммоль) в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на двуокиси кремния (элюент:метанол:дихлорметан 5:95); выход 0,115 г (82%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1.35-1.55 (1Н, м), 1.74-2.10 (3Н, м), 2.11 (3Н, с), 2.17-2.35 (1Н, м), 2.60-2.82 (2Н, м), 2.86 (3Н, с), 2.90-3.14 (2Н, м), 3.05 (3Н, с), 3.26 (1Н, дд, J=14.9 и 7.2 Гц). 3.40-3.53 (1H, м), 3.64-3.84 (1H, м), 4.03-4.19 (1H, м), 4.29-4.42 (1H, м), 4.55-4.68 (1H, м), 4.74-4.81 (1H, м), 4.85-4.98 (1H, м), 6.58 (1H, д, J=7.7 Гц), 6.75-6.89 (2Н, м), 6.91-7.06 (3Н, м), 7.16 (1H, д, J=6.5 Гц), 7.93-8.03 (1H, м).

МС: вычисл. м/е=462,26; найдено [М+Н]⁺=463,2

Пример 2

(4R)-4-Гидрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид

2А. L-транс-4-Гидроксипролин-N,N-диметиламида гидрохлорид

К раствору БОК-гидроксипролина (2,99 г, 13,89 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,7 мл, 21,24 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (1,74 г, 14,24 ммоль), диметиламина гидрохлорид (1,72 г, 21,09 ммоль) и ВРКДИ (3,17 г, 16,68 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали 0,3 М KHSO₄, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением бесцветной смолы. Этот неочищенный материал собирали в 4N HCl/диоксан (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали азеотропной смесью толуола и диэтилового эфира с получением белого твердого вещества; выход 0,45 г (17%).

2В. (4R)-4-Гидрокси-1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламид

Амин из примера 1В (0,10 г, 0,302 ммоль) приводили во взаимодействие с амином из примера 2А (0,153 мг, 0,785 ммоль) по методу из примера 1С. Продукт очищали флэш-хроматографией на двуокиси кремния (элюент хлороформ:метанол:уксусная кислота 95:4:1); выход 0,95 г (66%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 1.65-1.80 (2Н, м), 1.85-2.00 (3Н, м), 2.05-2.25 (1Н, м), 2.10 (3Н, с), 2.80-3.10 (3Н, м), 2.85 (3Н, с), 3.00 (3Н, с), 3.40-3.30 (1Н, м), 3.45-3.55 (1Н, м), 3.65-3.95 (1Н, м), 4.00-4.10 (1Н, м), 4.30-4.55 (1Н, м), 4.91 (1Н, т, J=7.7 Гц), 5.15-5.30 (1Н, м), 6.10-6.20 (1Н, м), 6.55-6.65 (1H, м), 6.85-7.50 (5Н, м).

МС: вычисл. м/е=478,26; найдено [М+Н]⁺=479,2

Примеры 3-116

Дополнительные примеры, представленные в следующих примерах, были получены с использованием аналогичных методов.

Пример №	R/S	V2	X	Y	[M+HF]+
3	S	Н	Н2	Оме	436.4
4	R	Н	Н2	Оме	436.2
5	R/S	OPh	0	ОН	528.3
6	R/S	OPh	0	NMe2	555.3

Пример №	R1	R2	V1	V2	X	Y	[M+H]+
7	Н	Me	H	H	0	OtBu	492.5
8	Н	Me	H	H	0	OH	436.3
9	Н	Me	H	OH	0	OMe	466.0
10	Н	Me	H	OAc	0	NMe2	521.0
11	Н	Me	=0	0	NMe2	477.3
12	Н	Me	H	OH	0	OEt	480.2
13	Н	Me	H	OCOcC3H5	0	NMe2	547.3
14	Н	Me	H	OMe	0	NMe2	493.5
15	Н	Cl	H	H	0	NMe2	483.4
16	Н	Me	H	H	S	NMe2	479.2
17	Н	Me	H	H	0	NMeEt	477.2
18	Н	OMe	H	H	0	NMe2	479.2
19	Н	Me	H	OMe	0	OMe	480.2
20	Н	Me	H	H	0	OiPr	478.2
21	Н	Me	H	OH	0	ОН	452.1
22	Н	Me	H	OBn	0	OiPr