Ингибиторы фарнезилтрансферазы

Ингибиторы фарнезилтрансферазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к соединениям, которые ингибируют фарнезилирование генных продуктов посредством ингибирования фермента, фарнезилпротеинтрансферазы (ФПТ-аза, APTase). Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений, фармацевтическим композициям и к способам лечения заболеваний, в частности рака, которые опосредованы через фарнезилирование.

Рак, как считают, влечет за собой изменение в экспрессии или функционировании генов, регулирующих рост и дифференциацию клеток. Не желая углубляться в теоретические рассуждения, нижеследующий текст излагает научную основополагающую информацию, имеющую отношение к ras при раке. Гены ras часто мутируют в опухолях. Гены ras кодируют белки, связывающие гуанозинтрифосфат (ГТФ, GTP), которые, как считают, вовлечены в сигнальную трансдукцию, пролиферацию и злокачественную трансформацию. Гены Н-, К и N-ras были идентифицированы как мутантные формы ras (Barbacid M, Ann. Rev. Biochem. 1987, 56:779-827). Для биологической активности требуется посттрасляционная модификация белка ras. Фарнезилирование ras, катализируемое ФПТ-азой, как считают, представляет существенную стадию в процессинге ras. Оно происходит путем переноса фарнезильной группы фарнезилпирофосфата (ФПФ, FPP) на цистеин при С-концевом тетрапептиде ras в структурном мотиве, называемом последовательностью (блоком) СААХ. После дополнительных посттрансляционных модификаций, включая протеолитическое расщепление у остатка цистеина последовательности СААХ и метилирование карбоксила цистеина, ras способен прикрепляться к клеточной мембране для передачи сигналов роста во внутреннюю часть клетки. В нормальных клетках, чтобы стимулировать рост клеток, активированный ras, как считают, действует в сочетании с факторами роста. В случае опухолевых клеток предполагают, что мутации в ras заставляют его стимулировать деление клеток даже в отсутствие факторов роста (Travis J, Science 1993, 260: 1877-1878), возможно благодаря тому, что ras постоянно находится в активированной ГТФ-ом форме, а не возвращается обратно в ГДФ (GDP)-инактивированную форму. Ингибирование фарнезилирования мутантных продуктов гена ras может блокировать или уменьшить активацию.

Один класс известных ингибиторов фарнезилтрансферазы базируется на аналогах фарнезилпирофосфата; смотри, например, европейскую патентную заявку ЕР 534546 от Merck. Имеются сообщения об ингибиторах фарнезилтрансферазы, основанных на имитации последовательности СААХ. Reiss (1990) in Cell 62, 81-8 раскрывает тетрапептиды, такие как CVIM (Cys-Val-Ile-Met). James (1993) in Science 260, 1937-1942 раскрывает пептидомиметические соединения на основе бензодиазепина. Lerner (1995) in J. Biol. Chem. 270, 26802, и Eisai в международной патентной заявке WO 95/25086 раскрывают дополнительные пептидомиметические соединения, содержащие Cys в качестве первого остатка. Европейский патент ЕР 696593 и PCT/GB96/01810 раскрывают дополнительные ингибиторы фарнезилтрансферазы, включая производные пирролидина. Кроме того, ряд ингибиторов фарнезилирования ras раскрыты и заявлены в PCT/GB99/00369.

Нами было обнаружено, что конкретное замещение пирролидина обеспечивает особые преимущества в плане ингибирования фарнезилтрансферазы.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I)

где R¹ и R² независимо выбраны из Н или фрагмента пролекарства;

R³ представляет водород или галоген;

R⁴ представляет водород или галоген;

L представляет -СН=СН- или -CH₂-Z-, где Z представляет NH или О;

Y представляет S, S(O) или S(O)₂;

или его соль.

Используемый здесь термин «алкил» относится к группам с прямой или разветвленной цепью, которые могут, если не оговорено иначе, иметь от 1 до 20 и предпочтительно от 1 до 6 углеродных атомов. Термин "арил" включает фенил. Термин «галоген» включает фтор, хлор, бром или иод.

Термин «гетероциклил» или «гетероциклический» включают группы, имеющие от 4 до 10 атомов в кольце, вплоть до 5, из которых выбраны из кислорода, серы и азота. Кольца могут быть моно- или бициклическими и каждое кольцо может быть ароматического или неароматического типа.

Если валентность кольца позволяет, то атомы азота могут быть замещены либо водородом, либо группой-заместителем, такой как, алкил. Атомы серы в гетероциклическом кольце могут быть окислены в S(O) или S(O)₂ группы.

Примеры ароматических 5- или 6-членных гетероциклических кольцевых систем включают имидазол, триазол, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиридин, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол и тиофен. 9- или 10-членная бициклическая гетероарильная кольцевая система представляет ароматическую бициклическую кольцевую систему, включающую 6-членное кольцо, конденсированное либо с 5-членным кольцом, либо с другим 6-членным кольцом. Примеры 5/6 и 6/6 бициклических кольцевых систем включают бензофуран, бензимидазол, бензтиофен, бензтиазол, бензизотиазол, бензоксазол, бензизоксазол, пиридоимидазол, пиримидоимидазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, хиназолин, фталазин, циннолин и нафтиридин.

Предпочтительно моноциклические гетероарильные кольца содержат вплоть до 3 гетероатомов, а бициклические гетероарильные кольца содержат вплоть до 5 гетероатомов. Предпочтительными гетероатомами являются N и S, особенно N. Обычно присоединение гетероциклических колец к другим группам осуществляется через атомы углерода. Подходящими гетероциклическими группами, содержащими только N в качестве гетероатома, являются пиррол, пиридин, индол, хинолин, изохинолин, имидазол, пиразин, пиримидин, пурин и птеридин.

Гидрированные или другие замещенные формы вышеупомянутых ароматических колец, (которые являются неароматическими), такие как пирролидиновые, пиперидиновые или морфолиновые кольца, являются примерами неароматических гетероциклических групп.

В данной области известны различные формы пролекарств. В качестве примеров таких производных пролекарства, смотри

a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen;

c) Н. Bundgaard, Chapter 5 «Design and Application of Prodrugs», by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);

d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) and

f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).

Подходящими примерами групп R¹ являются водород или группы пролекарств формулы R⁵C(O)-, где R⁵ представляет необязательно замещенную арильную или гетероциклильную группу. В частности, R⁵ представляет необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный фурил, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный тетрагидропиридил или необязательно замещенный тетрагидрофурил.

Подходящие заместители для R⁵ включают алкильные группы, такие как метильные, галоидалкильные группы, такие как трифторметил, гидрокси, алкокси, такая как метокси, или циано.

Предпочтительно R⁵ представляет фенил, пиридил или N-метилпиперидин.

Примеры групп пролекарств для R² представляют in vivo расщепляемые сложноэфирные группы фармацевтически приемлемого сложного эфира, который расщепляется в организме человека или животного с получением исходной кислоты. Соответственно, R² вместе с карбоксигруппой, с которой он связан, образует фармацевтически приемлемые сложные эфиры, такие как C₁-₆алкиловые сложные эфиры или C₁-₆циклоалкиловые сложные эфиры, например метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый или циклопентиловый; C₁-₆алкоксиметиловые сложные эфиры, например метоксиметиловый; C₁-₆алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например пивалоилоксиметиловый; фталидиловые сложные эфиры; С₃-₈циклоалкоксикарбонилоксиС₁-₆алкиловые сложные эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый; 1,3-диоксолан-2-илметиловые сложные эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолан-2-илметиловый; C₁-₆алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтиловый; аминокарбонилметиловые сложные эфиры и их моно- или ди-N-(C_1-6алкил) разновидности, например N,N-диметиламинокарбонилметиловые сложные эфиры и N-этиламинокарбонилметиловые сложные эфиры, и фармацевтически приемлемые сложные эфиры необязательно замещенных гетероциклических групп.

Так, в частности, R² выбран из водорода, С_1-4алкильной группы, такой как изопропил, или циклопентила, или необязательно замещенной гетероциклической группы, такой как N-метилтетрагидропиридил.

R³ представляет соответственно атом галогена, в частности фтор.

R⁴ представляет предпочтительно водород или фтор, в частности представляет водород.

Связывающая группа L представляет предпочтительно группу формулы CH₂-Z-, где Z представляет NH или О.

Группа Y представляет предпочтительно группу S, S(O) или S(O)₂. Следует понимать, что поскольку некоторые из соединений вышеопределенной формулы I могут существовать в оптически активных или рацемических формах вследствие наличия одного или нескольких асимметрических атомов углерода, изобретение включает в свой объем, по определению, любую такую оптически активную или рацемическую форму, которая обладает способностью ингибировать ФПТ-азу. Синтез оптически активных форм может быть осуществлен обычными способами органической химии, хорошо известными в данной области техники, например путем синтеза из оптически активных исходных веществ или путем разделения рацемической формы. Аналогично ингибирующую способность в отношении ФПТ-азы можно оценить, используя стандартные лабораторные методики, упоминаемые ниже.

Хиральные атомы углерода в 2 и 4-положениях пирролидинового кольца в формуле I предпочтительны в (S) конфигурации.

Хиральный атом углерода в 2-положении между карбонилом и амином в формуле I предпочтителен в (S) конфигурации.

Соединения формулы I могут образовывать соли, которые входят в объем изобретения. Фармацевтически приемлемые соли предпочтительны, хотя могут быть использованы и другие соли, например, для выделения или очистки соединений.

В том случае, когда соединение содержит основной фрагмент, оно может образовывать фармацевтически приемлемые соли с рядом неорганических или органических кислот, например хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой. В том случае, когда соединение содержит кислотный фрагмент, подходящей фармацевтически приемлемой солью изобретения является соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, которое предоставляет фармацевтически приемлемый катион, например соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином. Конкретными солями соединений изобретения являются ацетаты, алкилсульфонаты, такие как метил- или этилсульфонат, фумараты, формиаты, сукцинаты и глюконаты.

Сольваты, например гидраты, также входят в объем изобретения и их можно получить общеизвестными способами.

Конкретные примеры соединений формулы (I) представлены в таблице 1.

Таблица 1
Соед.№	R1	R2	R3	L	Y
1	Н	Н	F	-CH2NH-	S
2	Н	-СН(СН3)2	F	-CH2NH-	S
3			F	-СН2О-	S
4		-СН(СН3)2	F	-CH2NH-	S
5			F	-CH2NH-	S
6		-СН(СН3)2	F	-CH2NH-	S
7		-СН(СН3)2	F	-СН2О-	SO2
8		-СН(СН3)2	F	-CH2NH-	S
9		-СН(СН3)2	F	-CH=CH-	S

В соответствии с другим аспектом изобретения предлагается соединение формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства.

Кроме того, в соответствии с изобретением обеспечивается соединение формулы (I) для применения при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного через фарнезилирование ras, в частности рака.

Соединение соответствующим образом включают в состав фармацевтической композиции для использования таким путем.

Таким образом, в соответствии с очередным аспектом изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая описанное выше соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В соответствии с другим аспектом изобретения предлагается способ лечения заболеваний, опосредованных через ras, особенно рака, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.

В соответствии с другой особенностью изобретения предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения человека или животного терапевтическим путем.

Кроме того, изобретение предлагает применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для использования при лечении заболевания или состояния, опосредованного через фарнезилирование, такого как рак.

Конкретные разновидности рака, которые можно лечить соединением или композицией настоящего изобретения включают

- карциному, включая карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы и кожи;

- гемопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая острый лимфоцитарный лейкоз, лимфому В-клеток и лимфому Беркитта;

- гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острые и хронические миелогенные лейкозы и промиелоцитный лейкоз;

- опухоли мезенхимного происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому, и

- другие опухоли, включая меланому, семиному, тетратокарциному, нейробластому и глиому.

Соединения формулы I особенно полезны для лечения опухолей, имеющих высокий уровень мутации ras, таких как опухоли толстой кишки, легкого и поджелудочной железы. При введении композиции, содержащей одно из соединений (или комбинацию из соединений) данного изобретения, рост опухолей у хозяина-млекопитающего уменьшается.

Соединения формулы (I) можно также использовать для лечения заболеваний, других, чем рак, которые могут быть связаны с путями сигнальной трансдукции, функционирующими через ras, например нейрофиброматоз.

Кроме того, соединения формулы (I) могут быть полезны для лечения заболеваний, ассоциированных с СААХ-содержащими белками, отличными от ras (например, ядерные ламины и трансдуцин), которые также посттрансляционно модифицируются ферментом, фарнезилпротеинтрансферазой.

Композиции изобретения могут быть в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, лепешек, твердых и мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения посредством ингаляции (например, в виде тонко измельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения посредством инсуффляции (например, в виде тонко измельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного или внутримышечного дозирования или в виде суппозитория для ректального дозирования).

Композиции изобретения можно получить стандартными способами, используя стандартные фармацевтические эксципиенты, общеизвестные в данной области. Так, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или несколько красителей, подслащивающих агентов, ароматизаторов и/или консервантов.

Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты для композиций таблеток включают, например, инертные разбавители, такие как лактоза, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция, гранулирующие и дезинтегрирующие средства, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, такие как крахмал; смазки, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк; консерванты, такие как этил- или пропил-п-гидроксибензоат, и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота. Композиции для таблеток могут быть покрыты или непокрыты (оболочкой) либо для того, чтобы модифицировать их распадаемость и последующее всасывание активного компонента внутри желудочно-кишечного тракта, либо для того, чтобы улучшить их стабильность и/или внешний вид, в любом случае для этого используют обычные средства для покрытия и способы покрытия, известные в данной области.

Композиции для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный компонент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный компонент смешивают с водой или маслом, таким как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.

Водные суспензии обычно содержат активный компонент в тонко измельченной порошкообразной форме вместе с одним или несколькими суспендирующими средствами, такими как натрийкарбоксиметилцеллюяоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими или увлажняющими средствами, такими как лецитин или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами (например, полиоксиэтиленстеарат), или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, получаемыми из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, получаемыми из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов (таких как этил- или пропил-п-гидроксибензоат), антиоксидантов (таких как аскорбиновая кислота), красителей, ароматизаторов и/или подслащивающих средств (таких как сахароза, сахарин или аспартам).

Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования активного компонента в растительном масле (таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло) или в минеральном масле (таком как жидкий парафин). Масляные суспензии могут также содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятного на вкус перорального препарата могут быть добавлены подслащивающие средства, такие как средства, представленные выше, и ароматизаторы. Такие композиции могут быть законсервированы добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, обычно содержат активный компонент вместе с диспергирующим или увлажняющим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств могут служить упомянутые выше соответствующие средства. Кроме того, могут присутствовать дополнительные эксципиенты, такие как подслащивающие вещества, ароматизаторы и красители.

Фармацевтические композиции изобретения могут быть в форме эмульсий масло-в-воде. Масляную фазу может представлять растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, такое как, например, жидкий парафин, или смесь из любых вышеупомянутых масел. Подходящими эмульгирующими средствами могут быть, например, смолы природного происхождения, такие как аравийская камедь или трагакантовая камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, такие как соя, лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита (например, сорбитанмоноолеат) и продукты конденсации вышеуказанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать подслащивающие средства, ароматизаторы и консерванты.

Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подслащивающими средствами, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбит, аспартам или сахароза, и, кроме того, могут содержать средство для смягчения, консервант, ароматизатор и/или краситель.

Фармацевтическая композиция может быть также в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии, которая может быть получена известными способами, используя один или несколько из соответствующих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств, которые были упомянуты выше. Кроме того, стерильный инъецируемый препарат может быть в виде инъецируемого раствора или суспензии в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле.

Составы суппозитория можно получить смешением активного компонента с подходящим нераздражающим наполнителем, который представляет твердое вещество при обычных температурах, но становится жидким при ректальной температуре и поэтому будет плавиться в прямой кишке, освобождая при этом лекарственное средство. К подходящим эксципиентам относятся, например, масло какао и полиэтиленгликоли.

Композиции для местного применения, такие как кремы, мази, гели и водные или масляные растворы или суспензии, могут быть получены путем объединения в состав активного компонента с обычным, приемлемым для местного применения, наполнителем или разбавителем, используя обычный способ, хорошо известный в данной области.

Композиции для введения посредством инсуффляции могут быть в форме тонко измельченного порошка, содержащего частицы, имеющие средний диаметр, например, 30 мкм или гораздо меньше, при этом порошок, сам по себе, включает либо только активный компонент, либо он представляет порошок активного компонента, разбавленный одним или несколькими физиологически приемлемыми носителями, такими как лактоза. В таком случае порошок для инсуффляции удобно хранить в капсуле, содержащей, например, от 1 до 50 мг активного компонента, для применения с турбоингалятором такого типа, как используют для инсуффляции известного средства, кромогликата натрия.

Композиции для введения посредством ингаляции могут быть в виде стандартного аэрозоля под давлением, приспособленного для распыления активного компонента либо в виде аэрозоля, содержащего тонко измельченное твердое вещество, либо в виде жидких капель. Можно использовать обычные аэрозольные пропелланты, такие как летучие фторированные углеводороды или углеводороды, и аэрозольное устройство соответственно сконструировано таким образом, чтобы распылять контролируемое количество активного компонента.

Дополнительную информацию по составу можно найти в Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

Количество активного компонента, которое объединяют с одним или несколькими эксципиентами, чтобы получить разовую дозированную форму, неизбежно будет варьироваться в зависимости от хозяина, подлежащего лечению, и конкретного пути введения. Например, композиция, предназначенная для перорального введения людям, обычно содержит, например, от 0,5 мг до 2 г активного средства, компаундированного с соответствующим и подходящим количеством эксципиентов, которое может варьироваться от примерно 5 до примерно 98 мас.% от общей массы композиции. Разовая дозированная форма обычно содержит от примерно 1 до примерно 500 мг активного компонента. Дополнительную информацию по путям введения и схемам приема лекарственного средства можно найти в Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

Согласно общеизвестным принципам медицины уровень дозы соединения формулы I в случае применения его для терапевтических или профилактических целей будет естественно варьироваться в соответствии с природой и тяжестью состояний, возраста и пола животного или пациента и пути введения. Как упоминалось выше, соединения формулы I полезны для лечения заболеваний или медицинских состояний, которые обусловлены исключительно или частично воздействием фарнезилирования ras.

При использовании соединения формулы I для терапевтических или профилактических целей его обычно вводят так, чтобы получить суточную дозу в диапазоне, например, от 0,5 до 75 мг на 1 кг массы тела, которую принимают в течение суток, если требуется, в виде разделенных доз. В общем, можно применять более низкие дозы в том случае, когда используют парентеральный путь введения. Так, например, для внутривенного введения обычно используют дозу в диапазоне, например, от 0,5 до 30 мг на 1 кг массы тела. Аналогично в случае введения путем ингаляции обычно используют дозу в диапазоне, например, от 0,5 до 25 мг на 1 кг массы тела. Однако пероральное введение предпочтительно.

Соединения формулы (I), определенные выше, могут использоваться в качестве единственного лечения или могут включать, помимо соединения изобретения, одно или несколько других веществ и/или лечений. Такое комбинированное лечение может достигаться посредством одновременного, последовательного или раздельного введения индивидуальных компонентов лечения. В области онкологической медицины, для лечения каждого пациента с заболеванием рак, на практике используют комбинацию различных форм лечения. В онкологической медицине, помимо определенного здесь ранее лечения, ингибирующего цикл клетки, другим(ими) компонентом(ами) такого комбинированного лечения могут быть хирургическое вмешательство, радиотерапия или химиотерапия. Такая химиотерапия может охватывать три основные категории терапевтического средства

(i) другие средства, ингибирующие клеточный цикл, которые работают по тем же механизмам или по механизмам, отличающимся от изложенных здесь ранее;

(ii) цитостатические средства, такие как антиоэстрогены (например, фулвестрант, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, иодоксифен), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летразол, воразол, ексеместан), антипрогестогены, антиандрогены (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерон ацетат), агонисты и антагонисты ЛГВГ (LHRH) (например, госерелин ацетат, лупролид), ингибиторы тестостерон-5α-дигидроредуктазы (например, финастерид), антиинвазивные средства (например, ингибиторы металлопротеиназы, подобные маримастату, и ингибиторы функции рецептора активатора плазминогена урокиназы) и ингибиторы функции фактора роста (такие факторы роста включают, например, тромбоцитарный фактор роста и фактор роста гепатоцита; такие ингибиторы включают антитела фактора роста, антитела рецептора фактора роста, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонин киназы) и

(iii) антипролиферативные/антинеопластические средства и их комбинации, используемые в онкологической медицине, такие как антиметаболиты (например, антифолаты, подобные метотрексату, фторпиримидины, подобные 5-фторурацилу, аналоги пурина и аденозина, цитозин арабинозид); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, подобные доксорубицину, дауномицину, эпирубицину и идарубицин, митомицину-С, дактиномицину, митрамицину); производные платины (например, цисплатин, карбоплатин); алкилирующие средства (например, мустард азота, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевины, тиотепа); антимитотические средства (например, винкаалкалоиды, подобные винкристину, и таксоиды, подобные таксолу, таксотеру); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, подобные етопозиду и тенипозиду, амсакрину, топотекану). В соответствии с этим аспектом изобретения обеспечивается фармацевтический продукт для комбинированного лечения рака, включающий соединение формулы (I), определенное выше, и дополнительное противоопухолевое вещество, определенное здесь ранее.

Хотя соединения формулы (I) представляют ценность, главным образом, как терапевтические средства для использования применительно к теплокровным животным (включая человека), они, кроме того, находят применение всякий раз, когда требуется ингибировать фарнезилирование. Поэтому они полезны в качестве фармакологических стандартов для выработки новых биологических тестов и для исследования новых фармакологических средств.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагаются индивидуальные соединения, представляющие собой конечные продукты и их соли, полученные в представленных ниже примерах.

Соединение изобретения или его соль можно получить любым известным способом, который применяется для получения таких соединений или структурно родственных соединений. Такие способы иллюстрируются нижеследующими представительными схемами, в которых, если не оговорено иначе, переменные группы имеют любое из значений, определенных для формулы I. Функциональные группы могут быть защищены и впоследствии с них может быть снята защита стандартными способами. Примеры защитных групп, таких как аминозащитные группы и группы, защищающие карбоксигруппы (а также способы осуществления защиты и возможные при соответствующих условиях способы снятия защиты), смотри T.W. Greene and P.G.M. Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis», Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991. Обратите внимание, используемые сокращения перечислены непосредственно перед нижеследующими примерами.

Защитные группы могут быть удалены любым удобным способом, описанным в литературе или известным квалифицированному специалисту-химику, который предназначен для удаления рассматриваемой защитной группы, при этом такие способы выбирают так, чтобы осуществить удаление защитной группы с минимальным воздействием на группы, находящиеся где-либо в другом месте молекулы.

Конкретные примеры защитных групп представлены ниже для удобства, в которых термин «низший» означает, что группа, для которой его применяют, предпочтительно имеет 1-4 углеродных атома. Следует понимать, что эти примеры не являются исчерпывающими. И те конкретные примеры способов удаления защитных групп, которые приводятся ниже, аналогично не являются исчерпывающими. Использование защитных групп и способов снятия защиты, не упомянутых особо, находится, конечно, в пределах объема данного изобретения.

Карбоксизащитная группа может представлять остаток алифатического или аралифатического спирта, образующего сложный эфир, или остаток силанола, образующего сложный эфир (причем указанный спирт или силанол предпочтительно содержит 1-20 углеродных атомов).

Примеры карбоксизащитных групп включают (1-12С)алкильные группы с прямой или разветвленной цепью (например, изопропил, т-бутил); низший алкокси низшие алкильные группы (например, метоксиметил, этоксиметил, изобутоксиметил); низший алифатический ацилокси низшие алкильные группы (например, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил); низший алкоксикарбонилокси низшие алкильные группы (например, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил); арил низшие алкильные группы (например, п-метоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, бензгидрил и фталидил); три(низший алкил)силильные группы (например, триметилсилил и т-бутилдиметилсилил); три (низший алкил)силил низшие алкильные группы (например, триметилсилилэтил) и (2-6С)алкенильные группы (например, аллил и винилэтил).

Способы, в частности, предназначенные для удаления групп, защищающих карбоксил, включают гидролиз, катализируемый кислотой, металлом или ферментом.

Примеры гидроксизащитных групп включают низшие алкенильные группы (например, аллил); низшие алканоильные группы (например, ацетил); низшие алкоксикарбонильные группы (например, т-бутоксикарбонил); низшие алкенилоксикарбонильные группы (например, аллилоксикарбонил); арил низшие алкоксикарбонильные группы (например, бензоилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, о-нитробензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил); три низший алкил/арилсилильные группы (например, триметилсилил, т-бутилдиметилсилил, т-бутилдифенилсилил); арил низшие алкильные группы (например, бензил) и триарил низшие алкильные группы (например, трифенилметил).

Примеры аминозащитных групп включают формил, аралкильные группы (например, бензил и замещенный бензил, например п-метоксибензил, нитробензил и 2,4-диметоксибензил и трифенилметил); ди-п-анизилметильные и фурилметильные группы; низший алкоксикарбонил (например, т-бутоксикарбонил); низший алкенилоксикарбонил (например, аллилоксикарбонил); арил низшие алкоксикарбонильные группы (например, бензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, о-нитробензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил); триалкилсилил (например, триметилсилил и т-бутилдиметилсилил); алкилиден (например, метилиден); бензилиден и замещенные бензилиденгруппы.

Способы, предназначенные для удаления гидрокси- и аминозащитных групп, включают, например, гидролиз, катализируемый кислотой, основанием, металлом или ферментом, или протолитически для групп, таких как о-нитробензилоксикарбонил, или фторидными ионами для силильных групп.

Примеры защитных групп для амидных групп включают аралкоксиметил (например, бензилоксиметил и замещенный бензилоксиметил); алкоксиметил (например, метоксиметил и триметилсилилэтоксиметил); триалкил/арилсилил (например, триметилсилил, т-бутилдиметилсилил, т-бутилдифенилсилил); три алкил/арилсилилок-симетил (например, т-бутилдиметилсилилоксиметил, т-бутилдифенилсилилоксиметил); 4-алкоксифенил (например, 4-метоксифенил); 2,4-ди(алкокси)фенил (например, 2,4-диметилоксифенил); 4-алкоксибензил (например, 4-метоксибезил); 2,4-ди(алкокси)бензил (например, 2,4-ди(метокси)бензил, и алк-1-енил (например, аллил, бут-1-енил и замещенный винил, например 2-фенилвинил).

Аралкоксиметильные группы могут быть введены в амидную группу путем взаимодействия последней с соответствующим аралкоксиметилхлоридом и могут быть удалены каталитическим гидрированием. Алкоксиметильные, триалкил/арилсилильные и триалкил/силилоксиметильные группы могут быть введены путем взаимодействием амида с соответствующим хлоридом и удалены кислотой или в случае силилсодержащих групп ионами фторидов. Алкоксифенильные и алкоксибензильные группы соответственно вводят путем арилирования или алкилирования соответствующим галогенидом и удаляют окислением церийаммонийнитратом. Наконец, алк-1-енильные группы можно ввести взаимодействием амида с соответствующим альдегидом и удалить кислотой.

Кроме того, изобретение предлагает способ получения соединения вышеопределенной формулы (I), и этот способ включает взаимодействие соединения формулы (II)

где L, R³ и R⁴ такие, как определены в отношении формулы (I), R^1' представляет R¹, определенную в отношении формулы (I), или ее предшественник и R⁵ представляет защитную группу, такую как БОК (ВОС),

с соединением формулы (III)

где Y такой, как определен в отношении формулы (I), и R^2' представляет группу R², определенную в отношении формулы (I), или ее предшественник;

и после этого, при желании или если необходимо, осуществление одной или неск