Производные индола, способ их получения и их применение

Производные индола, способ их получения и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным индола. Конкретнее, настоящее изобретение относится к производным индола, представленным формулой (I)

(где все символы имеют значения, указанные ниже), способу их получения и их применению.

Уровень техники

Простагландин D (называемый далее "PGD") известен как метаболит в каскаде арахидоновой кислоты, и известно, что он оказывает ингибирующее действие при бронхостенозе, вазодилатации или вазоконстрикции и агрегации тромбоцитов. Считается, что PGD продуцируется в тучных клетках, и повышение концентрации PGD определяется у пациентов с системным мастоцитозом (New Eng. J. Med., 303, 1400-1404 (1980)). Также считается, что PGD связан с нейроактивностями, особенно, сном и секрецией гормонов. Кроме того, имеются сообщения, предполагающие его участие в агрегации тромбоцитов, метаболизме гликогена, регуляции глазного давления и т.п.

PGD проявляет свое действие за счет связывания с DP-рецептором, являющимся его рецептором. Антагонист DP-рецептора связывается с ним и является антагонистом для его рецептора, так что он может ингибировать функцию PGD. Соответственно, считается, что он полезен для предупреждения и/или лечения заболеваний, например, аллергических болезней, таких как аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма, пищевая аллергия и т.п.; системного мастоцитоза; расстройств из-за системной активации мастоцитов; анафилактического шока; бронхостеноза; крапивницы; экземы; аллергического бронхолегочного аспергиллеза; воспаления параназального синуса; назального полипа; гиперчувствительного ангита; эозинофилии; контактного дерматита; заболеваний, сопровождающихся зудом, таких как атопический дерматит, крапивница, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, контактный дерматит, и т.п.; вторичных заболеваний, вызванных поведением (расчесы, ушибы и т.п.), таких как катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция, расстройство сна, и т.п.; воспаления; хронической обструктивной болезни легких, ишемического реперфузионного расстройства; сердечно-сосудистого расстройства; плеврита, осложненного ревматоидным артритом; неспецифического язвенного колита; и т.п. Кроме того, считается, что он имеет отношение ко сну и агрегации тромбоцитов и полезен в случае таких заболеваний.

В настоящее время известны некоторые антагонисты DP-рецептора, и наиболее селективным считается BW-A868C, представленный формулой (А)

Недавно также появились публикации (WO 98/25915, WO 98/25919, WO 97/00853, WO 98/15502 и т.п.) об антагонистах DP-рецептора, являющихся производными тромбоксана.

С другой стороны, в качестве соединения, подобного соединению настоящего изобретения, известен индол, представленный формулой (В) (J. Heterocyclic Chem., 19, 1195 (1982))

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования с целью поиска соединения, которое специфически связывается с DP-рецептором и показывает антагонистическую активность, и нашли, что указанной цели можно достичь с помощью производных индола, представленных формулой (I), и таким образом, осуществили настоящее изобретение.

Иными словами, настоящее изобретение относится к (1) производному индола, представленному формулой (I)

где R¹ представляет гидрокси, (С1-6)-алкокси или NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹, каждый независимо, представляет атом водорода, (С1-6)-алкил или SO₂R¹³, где R¹³ представляет (С1-6)-алкил, насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо (С3-15) или 4-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 атомов азота, атомов серы и/или атомов кислорода;

R² представляет атом водорода, (С1-6)-алкил, (С1-6)-алкокси, (С2-6)-алкоксиалкил, атом галогена, амино, тригалогенметил, циано, гидрокси, бензил или 4-метоксибензил;

R³ представляет атом водорода, (С1-6)-алкил, (С1-6)-алкокси, атом галогена, тригалогенметил, циано или гидрокси;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляет атом водорода, (С1-6)-алкил, (С1-6)-алкокси, (С2-6)-алкоксиалкил, атом галогена, нитро, амино, тригалогенметил, циано или гидрокси;

D представляет простую связь, (С1-6)-алкилен, (С2-6)-алкенилен или (С1-6)-оксиалкилен;

в -G-R⁶

1) G представляет простую связь, (С1-6)-алкилен, который может быть замещен 1-2 атомами кислорода и/или атомами серы, (С2-6)-алкенилен, который может быть. замещен 1-2 атомами кислорода и/или атомами серы, где алкилен и алкенилен могут быть замещены гидрокси или (С1-4)-алкокси, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO₂NH-, -NHSO₂- или диазо;

R⁶ представляет насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо (С3-15) или 4-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 атомов азота, атомов серы и/или атомов кислорода, где кольцо может быть замещено 1-5 заместителями, выбранными из числа (С1-6)-алкила, (С1-10)-алкокси, (С2-6)-алкоксиалкила, атома галогена, гидрокси, тригалогенметила, нитро, амино, фенила, фенокси, оксо, (С2-6)-ацила, (С1-6)-алкансульфонила и циано;

2) G и R⁶, взятые вместе, представляют

(i) (C1-15)-алкил, который может быть замещен 1-5 атомами кислорода и/или атомами серы;

(ii) (C2-15)-алкенил, который может быть замещен 1-5 атомами кислорода и/или атомами серы; или

(iii) (C2-15)-алкинил, который может быть замещен 1-5 атомами кислорода и/или атомами серы,

где алкил, алкенил или алкинил могут быть замещены 1-12 заместителями, выбранными из числа (С1-6)-алкокси, атома галогена, гидрокси, циано, оксо и NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹², каждый независимо, представляет атом водорода, (С1-6)-алкил, (С2-6)-алкенил, фенил, бензоил, нафтил, фенил, замещенный (С1-6)-алкилом, или (С1-6)-алкил, замещенный фенилом или циано;

n равно числу 1-3;

m равно числу 1-3;

i равно числу 1-4; и

представляет простую связь или двойную связь,

или его нетоксичной соли;

(2) способу его получения;

(3) фармацевтическому средству, содержащему указанное соединение в качестве активного ингредиента; и

(4) 2-метилиндол-4-уксусной кислоте, которая является новым синтетическим промежуточным соединением.

В формуле (I) (С1-6)-алкил, представленный R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹² или R¹³, включает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и их изомеры.

В формуле (I) (С1-6)-алкокси, представленный R¹, R², R³, R⁴ или R⁵, включает метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, пентилокси, гексилокси и их изомеры.

В формуле (I) (C1-10)-алкокси, представленный R⁶, включает метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси, децилокси и их изомеры.

В формуле (I) (С1-15)-алкил, представленный G и R⁶, взятыми вместе, включает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил и их изомеры.

В формуле (I) (C1-15)-алкил, который может быть замещен 1-5 атомами кислорода и/или атомами серы, представленный G и R⁶, взятыми вместе, представляет указанный выше алкил, в котором 1-5 атомов углерода замещены атомом(ами) кислорода и/или атомом(ами) серы.

В формуле (I) (C2-15)-алкенил, представленный G и R⁶, взятыми вместе, включает винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил и их изомеры.

В формуле (I) (C2-15)-алкенил, который может быть замещен 1-5 атомами кислорода и/или атомами серы, представленный G и R⁶, взятыми вместе, представляет указанный выше алкенил, в котором 1-5 атомов углерода замещены атомом(ами) кислорода и/или атомом(ами) серы.

В формуле (I) (C2-15)-алкинил, представленный G и R⁶, взятыми вместе, включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил, ундецинил, додецинил, тридецинил, тетрадецинил, пентадецинил и их изомеры.

В формуле (I) (C2-15)-алкинил, который может быть замещен 1-5 атомами кислорода и/или атомами серы, представленный G и R⁶, взятыми вместе, представляет указанный выше алкинил, в котором 1-5 атомов углерода замещены атомом(ами) кислорода и/или атомом(ами) серы.

В формуле (I) (C2-6)-алкоксиалкил, представленный R², R⁴, R⁵ или R⁶, включает метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, метоксипентил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил, этоксибутил, пропилоксиметил, пропилоксиэтил, пропилоксипропил, бутилоксиметил, бутилоксиэтил, пентилоксиметил и их изомеры.

В формуле (I) (C1-6)-алкилен, представленный D или G, включает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и их изомеры.

В формуле (I) (C2-6)-алкенилен, представленный D, включает винилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен и их изомеры.

В формуле (I) (C1-6)-оксиалкилен, представленный D, включает оксиметилен, оксиэтилен, оксибутилен, оксипентилен, оксигексилен и их изомеры.

В формуле (I) (C1-6)-алкилен, который может быть замещен 1-2 атомами кислорода и/или серы, представленный G, включает указанный выше (C1-6)-алкилен, в котором любой(ые) атом(ы) углерода замещен(ы) атомом(ами) кислорода и/или атомом(ами) серы.

В формуле (I) (C2-6)-алкенилен, который может быть замещен 1-2 атомами кислорода и/или серы, представленный G, включает указанный выше (C2-6)-алкенилен, в котором любой(ые) насыщенный(ые) атом(ы) углерода замещен(ы) атомом(ами) кислорода и/или атомом(ами) серы.

В формуле (I) (C2-6)-алкенил, представленный R¹¹ или R¹², включает винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и их изомеры.

В формуле (I) атом галогена, представленный R², R³, R⁴, R⁵ или R⁶, включает фтор, хлор, бром и иод.

В формуле (I) тригалогенметил, представленный R², R³, R⁴, R⁵ или R⁶, включает трифторметил, трихлорметил, трибромметил и трииодметил.

В формуле (I) (C1-10)-алкокси, представленный R¹⁰, включает метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси, децилокси и их изомеры.

В формуле (I) (С2-6)-ацил, представленный R⁶, включает ацетил, пропионил, бутирил, валерил, гексаноил и их изомеры.

В формуле (I) (C1-6)-алкансульфонил, представленный R⁶, включает метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, бутансульфонил, пентансульфонил, гексансульфонил и их изомеры.

В формуле (I) карбоциклическое кольцо (С3-15), представленное R⁶ или R¹³, включает моноциклическое, бициклическое или трицеклическое ненасыщенное или насыщенное карбоциклическое кольцо с числом атомов углерода от 3 до 15.

Примерами моноциклического, бициклического или трицеклического ненасыщенного или насыщенного карбоциклического кольца с числом атомов углерода от 3 до 15 являются кольца циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана, циклогептана, циклооктана, циклопентена, циклогексена, циклопентадиена, циклогексадиена, бензола, пенталена, индена, нафталина, азулена, пергидропенталена, пергидроиндена, дигидронафталина, тетрагидронафталина, пергидронафталина, пергидроазулена, гепталена, бифенилена, флуорена, фенантрена, антрацена, дигидроантрацена, тетрагидроантрацена, пергидроантрацена, дигидрофлуорена, тетрагидрофлуорена, пергидрофлуорена, норборнана, норпинана, норборнена, норпинена и подобные.

В формуле (I) 4-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 атомов азота, атомов серы и/или атомов кислорода, представленное R⁶ или R¹³, является ненасыщенным или насыщенным, и его примерами являются циклы, имеющие формулы, приведенные далее:

В формуле (I) R¹, предпочтительно, представляет гидрокси, (С1-6)-алкил или NR⁸R⁹, и предпочтительнее - гидрокси или (С1-2)-алкил.

В формуле (I) R², предпочтительно, представляет атом водорода, (С1-6)-алкил или (С1-6)-алкоксиалкил, и предпочтительнее - атом водорода, (С1-2)-алкил или (С1-2)-алкоксиалкил.

В формуле (I) R³, предпочтительно, представляет атом водорода или (С1-6)-алкил.

В формуле (I) R⁴, предпочтительно, представляет атом водорода или (С1-6)-алкил, и предпочтительнее - атом водорода или (С1-2)-алкил.

В формуле (I) R⁵, предпочтительно, представляет атом водорода или (С1-6)-алкил, и предпочтительнее - атом водорода или (С1-2)-алкил.

В формуле (I) D, предпочтительно, представляет простую связь или (С1-6)-алкилен, и предпочтительнее - простую связь или (С1-2)-алкилен.

В формуле (I) G, предпочтительно, представляет (С1-6)-алкилен, который может быть замещен 1 или 2 атомами кислорода, и предпочтительнее -(С1-2)-алкилен, который может быть замещен одним атомом кислорода.

В формуле (I) R⁶, предпочтительно, представляет (С5-10) карбоциклическое кольцо или моноциклическое или бицикличесое 5-10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота, кислорода и/или серы, каждое из которых может быть замещенным, и предпочтительнее - бициклическое 9- или 10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота, кислорода и/или серы, которое может быть замещенным.

Также, G и R⁶, взятые вместе, предпочтительно представляют (С1-10)-алкил, который может быть замещен 1-4 атомами кислорода и/или серы, (С2-10)-алкенил, который может быть замещен 1-4 атомами кислорода и/или серы, или (С2-10)-алкинил, который может быть замещен 1-4 атомами кислорода и/или серы.

Если нет иных указаний, все изомеры включены в настоящее изобретение. Например, алкильные, алкенильные и алкинильные группы и алкиленовая группа включают группы с линейными цепями и группы с разветвленными цепями. Кроме того, в настоящее изобретение включены изомеры по двойной связи, циклические, конденсированные циклические (Е-, Z-, цис-, транс) изомеры, изомеры, образованные из асимметричного(ых) атома(ов) углерода (R-, S-, α-, β-изомеры, энантиомеры, диастереомеры), оптически активные изомеры, обладающие оптическим вращением (D-, L-, d-, l-изомеры), полярные соединения, разделяемые хроматографией (сильнополярное соединение, слабополярное соединение), равновесные соединения, их смеси в произвольном соотношении и рацемические смеси.

Среди соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), предпочтительными являются соединения, указанные в примерах, соединения, представленные формулой (I-A1)

(где когда R⁶ представляет кольцо, R⁶¹ представляет заместитель кольца; р равно 0 или целому числу от 1 до 3; и другие символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A2)

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A3):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A4):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A5):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A6):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A7):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A8):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A9):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-A10):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-B1):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-B2):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-B3):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-B4):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-B5):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-B6):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-B7):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-B8):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C1):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C2):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C3):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C4);

(где все символы имеют значения, указанные выше) формулы (I-C5):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C6):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C7):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C8):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C9):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C10):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C11):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C12):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C13):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C14):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-C15):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D1):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D2):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D3):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D4):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D5):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D6):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D7):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D8):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-D9):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-E1):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-E2):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-E3):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е4):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е5):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е6):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е7):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е8):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е9):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е10):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е11):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е12):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е13):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е14)

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е15):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е16):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е17):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е18):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-Е19):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-E20):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-E21):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-E22):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-E23):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F1):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F2):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F3):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F4):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F5):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F6):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F7):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F8):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F9):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F10):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F11):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F12):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F13):

(где все символы имеют значения, указанные выше), формулы (I-F14):

(где все символы имеют значения, указанные выше), соединения, указанные в таблицах 1-5, и нетоксичные соли указанных соединений.

Таблица 1
-G-R6

Таблица 2
-G-R6

Таблица 3
-G-R6

Таблица 4
-G-R6

Таблица 5
-G-R6

Соль

Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), можно превратить в соответствующую соль известными способами. Соль, предпочтительно, является нетоксичной и водорастворимой солью. Подходящими солями являются соли щелочных металлов (калия, натрия и т.п.), соли щелочноземельных металлов, аммониевые соли (соли тетраметиламмония, тетрабутиламмония и т.п.) и фармацевтически приемлемых органических аминов (триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фениламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)метиламина, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.п.).

Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), и его соль также можно превратить в гидрат известными способами.

Способы получения соединения настоящего изобретения

Соединение настоящего изобретения, представленное формулой (I), можно получить описанными далее способами и способами, показанными в примерах.

(а) Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, где R¹ представляет гидрокси, т.е. соединение, представленное формулой (Ia)

(где все символы имеют значения, указанные выше), можно получить из соединения, представленного формулой (IV), с помощью реакции удаления защитной группы

(где R²⁰ представляет собой аллильную или бензильную группу, а другие символы имеют значения, указанные выше).

Известно, например, что реакцию удаления защитной группы из аллилового или бензилового сложного эфира осуществляют в органическом растворителе (например, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, диоксане, этилацетате и т.п.) при температуре от -10 до 90°С

1) с использованием тетракис(трифенилфосфин)палладия и морфолина или

2) с использованием палладия-на-угле, палладия, платины, губчатого никеля (торговое название "никель Ренея") и т.п., в атмосфере водорода.

(b) Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, где R¹ представляет (С1-6)-алкокси (где все символы имеют значения, указанные выше), т.е., соединение, представленное формулой (Ib)

(где R¹⁰ представляет (С1-6)-алкил, а другие символы имеют значения, указанные выше), можно получить реакцией этерификации соединения, представленного формулой (Ia), соединением, представленным формулой

(где все символы имеют значения, указанные выше), с последующей, необязательно, реакцией удаления защитной группы.

Известно, например, что реакцию этерификации осуществляют в инертном органическом растворителе (тетрагидрофуране, метиленхлориде, бензоле, ацетоне, ацетонитриле, их смесях и т.п.) в присутствии или в отсутствие третичного амина (диметиламинопиридина, пиридина, триэтиламина и т.п.) с использованием конденсирующего агента (1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (EDC) и т.п.) или галогенангидрида (оксалилхлорида, тионилхлорида, оксихлорида фосфора и т.п.) при 0-50°С.

(с) Среди соединений, представленных формулой (I), соединение, где R¹ представляет -NR⁸R⁹ (где все символы имеют значения, указанные выше), т.е., соединение, представленное формулой (Ic)

(где все символы имеют значения, указанные выше), можно получить реакцией амидирования соединения, представленного формулой (Ia), соединением, представленным формулой

(где все символы имеют значения, указанные выше), с последующей, необязательно, реакцией удаления защитной группы.

Известно, например, что реакцию амидирования осуществляют в инертном органическом растворителе (тетрагидрофуране, метиленхлориде, бензоле, ацетоне, ацетонитриле, их смесях и т.п.) в присутствии или в отсутствие третичного амина (диметиламинопиридина, пиридина, триэтиламина и т.п.) с использованием конденсирующего агента (1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (EDC) и т.п.) или галогенангидрида (оксалилхлорида, тионилхлорида, оксихлорида фосфора и т.п.) при 0-50°С.

Соединение, представленное формулой (IV), можно получить, подвергая соединение, представленное формулой (V)

(где R²¹, R³¹ и R⁴¹ имеют те же значения, что и R², R³ и R⁴, соответственно, и когда они представляют аминогруппу или гидроксильную группу, они защищены защитной группой; и другие символы имеют значения, указанные выше), амидированию соединением, представленным формулой (VI)

(где R⁵¹ имеет те же значения, что и R⁵, и когда он представляет аминогруппу или гидроксигруппу, он защищен защитной группой; и G¹ и R⁶¹ имеет те же значения, что и G и R⁶, соответственно, и когда они содержат аминогруппу или гидроксигруппу, такая группа защищена защитной группой), с последующей, необязательно, реакцией удаления защитной группы. Реакцию амидирования можно осуществить