1-сульфонил-1,3-дигидроиндол-2-оны, фармацевтические композиции (варианты), способ их получения и применения

1-сульфонил-1,3-дигидроиндол-2-оны, фармацевтические композиции (варианты), способ их получения и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онам, обладающим физиологической активностью. Более конкретно, настоящее изобретение относится к специфической физиологической активности этих соединений, позволяющей использовать их в качестве «молекулярных инструментов», а также активных лекарственных субстанций, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз - Apoptosis: Pharmacological Implications and Therapeutic Opportunities. Kaufmann, S. H., Ed.; Academic Press: San Diego, 1997); а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в виде активных субстанций; а также к способу получения этих композиций и способу применения этих композиций для лечения и предупреждения развития различных заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза. Этот широкий круг заболеваний включает, в частности, кардиоваскулярные (например, острые ишемические поражения - инсульт, инфаркт миокарда), нейродегенеративные, например болезни Паркинсона и Альцгеймера (Ryan С.; Salvesen G. Caspases and neuronal development. Biol. Chem. 2003, 384 (6), 855-861), вирусные заболевания (например, гепатит-С и СПИД), и т.д. (Cryns, V. L.; Yuan, J. The cutting edge: Caspases in apoptosis and disease. In When Cells Die; Lockshin, R.A., Zakeri, Z., Tilly, J.L., Eds.; Wiley-Liss: New York, 1998, 177-210).

В основе фармакологического эффекта 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онов лежит высокоэффективное подавление апоптоза, реализуемое посредством ингибирования цистеиновой протеазы - каспазы-3, играющей ключевую роль в развитии апоптоза.

В настоящее время совершенно ясно, что жизнь многоклеточных организмов основана на балансе постоянно протекающих процессов деления и роста клеток, сопровождающихся альтернативным процессом удаления старых, поврежденных, мутировавших и других нежелательных для организма клеток. Управляемую форму программированной смерти клетки с характерными морфологическими и биохимическими признаками определяют как апоптоз (греческое слово, соответствующее русскому "листопаду": аро - отделение, ptosis - падение) (Apoptosis: Pharmacological Implications and Therapeutic Opportunities. Kaufmann, S.H., Ed.; Academic Press: San Diego, 1997. When Cells Die; Lockshin, R.A.; Zakeri, Z.; Tilly, J.L.; Eds.; Wiley-Liss: New York, 1998). На сегодняшний день установлено, что нарушение контроля клеточной гибели ведет к сдвигам гомеостаза и развитию различных патологических состояний (Nicholson D.W. From bench to clinic with apoptosis-based therapeutic agents. Nature (London) 2000, 407, 810-816). В случае повышенной активации апоптоза возникают самые серьезные патологии, относящиеся к кардиоваскулярным, нейродегенеративным, инфекционным, метаболическим и т.п. заболеваниям (Cryns V.L.; Yuan J. The cutting edge: Caspases in apoptosis and disease. In When Cells Die; Lockshin, R.A.; Zakeri, Z.; Tilly, J.L.; Eds.; Wiley-Liss: New York, 1998, 177-210). Так, показано, что протекание СПИДа и ряда тяжелых заболеваний нервной системы (паркинсонизм, болезнь Альцгеймера) характеризуется повышенной активацией апоптоза (Hartmann A.; Hunot S.; Michel P.; Muriel M.-P.; Vyas S.; Faucheux В.; Mouatt-Prigent P.; Tunnel H.; Srinivasan A.; Ruberg M.; Evan G.; Agid Y.; Hirsch E. Caspase-3: A vulnerability factor and final effector in apoptotic death of dopaminergic neurons in Parkinson's disease. PNAS 2000, 97 (6), 2875-2880). При ишемии мозга и инсульте значительная часть клеток пораженной области умирает именно по механизму апоптоза. Применительно к клеткам животных и человека апоптоз в большинстве случаев связан с протеолитической активацией каскада каспаз - семейства эволюционно консервативных цистеиновых протеаз, которые специфически расщепляют белки после остатков аспарагиновой кислоты. На основе структурной гомологии каспазы подразделяются на подсемейства а) каспазы-1 (каспазы 1, 4, 5), 6) каспазы-2 (каспаза-2) и в) каспазы-3 (каспазы 3, 6-10). (Nicholson, D. W.; Thornberry, N. A. Caspases: killer proteases. Trends Biochem. Sci. 1997, 22, 299-306); (Nicholson D.W. Caspase structure, proteolytic substrates and function during apoptotic cell death [Review]. Cell. Death. Diff. 1999, 6, 1028-1042).

Особенно важную роль, фактически определяющую жизненные перспективы клеток, играет каспаза-3 (Porter, A. G.; Janicke, R. U, Emerging roles of caspase-3 in apoptosis. Cell Death Differ. 1999, 6, 99-104). Поэтому поиск высокоэффективных ингибиторов каспазы-3, способных блокировать развитие апоптоза, является весьма перспективным подходом к созданию принципиально новых кардиопротекторов (Chapman J.; Magee W.; Stukenbrok H.; Beckius G.; Milici A.; Tracey W. A novel nonpeptidic caspase-3/7 inhibitor, (S)-(+)-5-[1-(2-methoxymethylpyrrolidinyl)-sulfonyl]isatin reduces myocardial ischemic injury. Eur. J. Pharmacol. 2002, 456(1-3), 59-68), нейропротекторов (Scott С.; Sobotka-Briner С.; Wilkins D.; Jacobs R.; Folmer J.; Frazee W.; Bhat R.; Ghanekar S.; Aharony D. Novel Small Molecule Inhibitors of Caspase-3 Block Cellular and Biochemical Features of Apoptosis. Pharmacol. Exp. Therap. 2003, 304(1), 433-440), гепатопротекторов (Anselmo D.; Katori M.; Kaldas M.; Hoglen N.; Valentino K.; Busuttil R.; Kupiec-Weglinski W.; Farmer, D. Apoptosis targeted therapy with the caspase inhibitor IDN-6556, ameliorates ex-vivo liver ischemia reperfusion injury. Am. J. Transplant. 2002, 2 (Suppl. 3), 920) для лечения и зашиты от широкого круга заболеваний, ключевым звеном которых является апоптоз.

Многочисленные исследования, проведенные в последнее время, привели к открытию высокоэффективных ингибиторов каспазы-3 в ряду пептидных (Garcia-Calvo M.; Peterson E.; Leiting В.; Ruel R.; Nicholson D.; Thornberry N. Inhibition of human caspases by peptide-based and macromolecular inhibitors. J. Biol. Chem. 1998, 273, 32608-32613) и пептидомиметических соединений (Karanewsky D.; Bai X.; Linton S.; Krebs J.; Wu J.; Pham В.; Tomaselli K. Conformationally constrained inhibitors of caspase-1 and of the human CED-3 homologue caspase-3. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2757-2762). Примером такого рода соединений могут служить, например, следующие пептидомиметические производные, разработанные фирмами Idun Pharmaceuticals, Inc. (Tomaselli K.J.; Gladstone P.L.; Ternansky R.J. Pat. PCT WO 0179162, 2001) и Vertex Pharmaceuticals Inc. (Golec, J.; Lang, P.; Diu-Hercend, A.; Knegtel, R.; Weber, P.; Miller, K.; Hercend, Т.; Mortimore, M.; Miller, A. Pat. PCT WO 0285899, 2002).

Однако такого рода соединения имеют весьма ограниченную возможность клинического применения, что связано с их неудовлетворительными фармакокинетическими и физикохимическими свойствами (Scott С.; Sobotka-Briner С.; Wilkins D.; Jacobs R.; Folmer J.; Frazee W.; Bhat R.; Ghanekar S.; Aharony D. Novel Small Molecule Inhibitors of Caspase-3 Block Cellular and Biochemical Features of Apoptosis. Pharmacol. Exp. Therap. 2003, 304(1), 433-440). В этой связи продолжаются поиски непептидных низкомолекулярных каспазных ингибиторов. Так, были найдены достаточно эффективные ингибиторы (IC₅₀=5-40 nM) каспазы-3 в ряду изатинов, например (Chapman J.; Magee W.; Stukenbrok H.; Beckius G.; Milici A.; Tracey W. A novel nonpeptidic caspase-3/7 inhibitor, (S)-(+)-5-[l-(2-methoxymethylpyrrolidinyl) sulfonyl]isatin reduces myocardial ischemic injury. Eur. J. Pharmacol. 2002, 456(1-3), 59-68) и (Lee, D.; Long, S.A.; Murray, J.H. et al. Potent and selective nonpeptide inhibitors of caspases 3 and 7. J. Med. Chem. 2001, 44(12), 2015-2026)

Открытие соединений этого класса стимулирует дальнейшие поиски ингибиторов каспазы-3. Так, недавно были обнаружены каспазные ингибиторы в ряду хиназолинов, вещества обладают умеренной активностью и селективностью (Scott С.; Sobotka-Briner С.; Wilkins D.; Jacobs R.; Folmer J.; Frazee W.; Bhat R.; Ghanekar S.; Aharony D. Novel Small Molecule Inhibitors of Caspase-3 Block Cellular and Biochemical Features of Apoptosis. Pharmacol. Exp. Therap. 2003, 304(1), 433-440).

Известны замещенные 1-сульфонил-1,3-дигидроиндол-2-оны (таблица 1), проявляющие различные виды биологической активности, в том числе селективные модуляторы лизофосфолипидных GPCR-рецепторов Edg-2, Edg-3, Edg-4 b Edg-7, которые «управляют» пролиферацией клеток и применяются для лечения онкологических и аутоимунных заболеваний [WO 2003062392 А2, 2003], ингибиторы теломеразы, представляющие собой противораковые препараты [WO 2001002394 А1, 2001] и др. [WO 9725986 А1, 1997; Pat. JP 08092248, 1994].

Таблица 1.
Известные замещенные 1-сульфонил-1H-индол-2-оны.
№	Формула	Название	Литература
1		1-метилсульфонил-1Н-индол-2,3-дион	Angell, B.C.; Black, D.S.C.; Kumar, N. Magn. Reson. Chem. 1992, 30(1), 1-5
2		1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион	Angell, E.C.; Black, D.S.C.; Kumar, N. Magn. Reson. Chem. 1992, 30(1), 1-5
3		5-бром-1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион	Пат. Германии, 2431842, 1976
4		1-(2-нитро-бензолсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион	Angell, E.G.; Black, D.S.C.; Kumar, N. Magn. Reson. Chem. 1992, 30(1), 1-5
5		1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион	Томчин, А.В.; Крилова, И.М.; ЖОрХ, 1986, 22(11), 2420-2434
6		5-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион	Пат. Германии, 489645
7		5-хлор-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион	WO 2001002394 A1, 2001
8		5-метокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион	BD CHEMCATS of STN, 2003, RN381170-51-0.
9		5-этокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион	BD CHEMCATS of STN, 2003, RN442524-95-0.
10		1-(4-метоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион	BD CHEMCATS of STN, 2003, RN442524-94-9.
11			Indian Drugs, 1985, 22 (12), 633-639
12		1-(2,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион	WO 2003008407 A2, 2003
13		1-(3,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион	WO 9636611 А1,1996
14		Метиловый эфир 4-[(2,3-дигидро-2,3-диоксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил-3-тиофенкарбоновой кислоты	WO 2001002394 A1, 2001
15		[2-oxo-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-ацетонитрил	Kurichara, Т.; Hanakawa, M.; Harusawa, S.; Yontda, R. Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(11), 4545-4553
16		3-бис-[(4-метоксифенил)метилен]-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил]-2Н-индол-2-он	WO 9725986 A1, 1997
17		1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2H-индол-2-он	Pat. JP 08092248, 1994
18		1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2H-индол-2-он	Pat. JP 08092248, 1994
19		1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2H-индол-2-он	Pat. JP 08092248, 1994
20		1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2H-индол-2-он	Pat. JP 08092248, 1994
21		1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2Н)-индол-2-он	Pat. JP 08092248, 1994
22		4(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H)-индол-2-он	Pat. JP 08092248, 1994
23		3-(2-амино-4-оксо-5(4Н)-тиазолиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2H-индол-2-он	WO 2003062392 A2, 2003
24		5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2H-индол-2-он	WO 2001002394 A1, 2001. Pat. US 6372742 В1, 2002
25		5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2H-индол-2-он	WO 2001002394 А1, 2001
26		Метиловый эфир 4-[[3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-ил]-сульфонил]-3-тиофенкарбоновой кислоты	WO 2001002394 А1, 2001

Сведения об антипротеазной активности замещенных 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онов в научной и патентной литературе до настоящего времени отсутствовали.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых биологически активных соединений, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз), изобретатели обнаружили новый хемотип непептидных ингибиторов каспаз-3, а именно 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-оны.

Более конкретно данное изобретение относится к замещенным 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онам, обладающих специфической физиологической активностью, позволяющей использовать их в качестве «молекулярных инструментов», а также активных лекарственных субстанций, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз); а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в виде активных субстанций; а также к способу ее получения и способу ее применения для лечения и предупреждения развития различных заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза, например острые ишемические поражения (например, инсульт, инфаркт миокарда), нейродегенеративные (например, болезни Паркинсона и Альцгеймера), вирусные заболевания (например, гепатит-С и СПИД), и т.д. Данное изобретение относится к новым замещенным 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-онам.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании изобретения:

«Комбинаторная библиотека» означает коллекция соединений, полученных параллельным синтезом, и предназначенная для поиска лидера или оптимизации биологической активности лид-соединения, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).

«Лид-соединение» означает соединение с выдающейся активностью, относящейся к определенной болезни.

«Скэффолд» означает общую структурную формулу, или молекулярный каркас, или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.

«Хемотип» означает серию соединений, объединенную общей структурной формулой и обладающую определенным общим свойством, например каким-то видом физиологической активности. Можно сказать, например, "новый хемотип активаторов калиевых каналов" или "известный хемотип киназных ингибиторов" и т.д. Как правило, наличие общего структурного фрагмента у соединений в рамках одного хемотипа является необходимым и достаточным условием для наличия у них общего свойства.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза в процессе их синтеза. В качестве заместителя могут служить атом галогена, гидроксильная группа, карбоксиалкильная группа, карбоксильная группа, карбамоильная группа или инертный заместитель.

«Инертный заместитель» ("Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал включая, но не ограничивая C₁-C₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-C₇ алкинил, C₁-С₇ алкокси, С₇-C₁₂ аралкил, замещенный аралкил, С₇-C₁₂ гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил. С₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C₂-C₁₂ алкоксиалкил, С₂-С₁₀ алкилсульфинил, С₂-С₁₀ алкилсульфонил, (СН₂)_m-O-(C₁-С₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертньми заместителями» являются C₁-C₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-C₇ алкинил, C₁-С₇ алкокси, С₇-C₁₂ аралкил, С₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (CH₂)_m-O-(C₁-С₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.

«Замещенная группа, замещенный радикал или скэффолд» означают соответственно группу: радикал или скэффолд, у которых имеется заместитель, включая но не ограничивая инертный заместитель, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, сульфогруппу, гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбамоильную группу. Например, замещенный алкил означает алкил, у которого один или несколько заместителей, например гидроксиалкил или метилоксикарбонилалкил, аминометоксикарбонилметил, диметиламиноалкил, 2-гидрокси-2-метоксикарбонил-этил и др.; замещенная аминогруппа означает аминогруппу, у которой имеется один или два заместителя, например ациламиногруппа, N,N-диалкиламиногруппа, N-ацил-N-арил-аминогруппа, ацетилметоксикарбонилметиламиногруппа и др.; замещенный фенил означает фенил, у которого имеется один или несколько заместителей, например 2-метоксикарбонилфенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 3,4-диаминофенил и др.

«Необязательно замещенная группа, необязательно замещенный радикал или скэффолд» означают соответственно группу, радикал или скэффолд, включающие группы, радикалы или скэффолды с заместителями и без заместителей. Например, понятие необязательно замещенная аминогруппа включает незамещенную аминогруппу и аминогруппы, содержащие любые, не противоречащие химии заместители, включая, но не ограничивая ациламиногруппы, N,N-диалкиламиногруппы, N-ацил-N-ариламиногруппы, ацилметоксикарбонилметиламиногруппы и др.

«Арил» означает один или более ароматических циклов, каждой из которых включает 5 или 6 атомов углерода. «Арил» может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин, или неконденсированным, например, как бифенил. «Замещенный арил» имеет один или несколько «не мешающих» заместителей.

«Галоген» означает атом фтора, хлора, брома или иода.

«Гетероцикл» означает один или несколько насыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом.

Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот.

«Гетероцикл» может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин, или неконденсированным, например, как бипиридил.

«Азагетероцикл» означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как бензимидазол, бензоксазол. бензтиазол, хинолин.

«Замещенный гетероцикл» означает гетероцикл, имеющий один или несколько «не мешающих» заместителей.

«Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.

Целью настоящего изобретения является создание новых ингибиторов каспазы-3, предназначенных для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза в качестве «фармакологических инструментов».

Поставленная цель достигается физиологически активными 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-онами общей формулы 1

в которой

R¹ представляет инертный заместитель, который означает низко- или нереакционноспособный необязательно замещенный радикал, такой как C₁-C₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, С₂-С₇ алкокси, C₇-C₁₂ аралкил, C₇-C₁₂ гетероциклилалкил, C₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, арил, гетероциклил;

R² и R⁴ независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, CF₃, инертный заместитель, который означает низко- или нереакционноспособный необязательно замещенный радикал, такой как C₁-C₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, С₂-С₇ алкокси, C₇-C₁₂ аралкил, C₇-C₁₂ гетероциклилалкил, C₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, арил, гетероциклил; NO₂, CN, СООН, необязательно замещенная сульфамоильная группа, необязательно замещенная карбамидная группа, необязательно замещенная карбоксиС_1-6алкильная группа;

R⁵ представляет атом кислорода или атом углерода, включенный в необязательно конденсированный, необязательно замещенный и необязательно содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы: азот, кислород, сера, 4-7-членный цикл; при этом понятие замещенный включает заместители, выбранные из группы: атом галогена, гидроксильная группа, замещенная гидроксильная группа, замещенная аминогруппа, карбоксиалкильная группа, замещенная карбоксиалкильная группа, карбамоильная группа, замещенная карбомаильная группа или инертный заместитель, который означает низко- или нереакционноспособный необязательно замещенный радикал, такой как C₁-C₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, С₂-С₇ алкокси, C₇-C₁₂ аралкил, C₇-C₁₂ гетероциклилалкил, C₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, арил, гетероциклил, обладающими свойствами ингибиторов каспазы-3, предназначенными для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза в качестве «фармакологических инструментов».

Целью настоящего изобретения является создание новых фармацевтических композиций, обладающих свойствами ингибирования каспазы-3.

Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, обладающей свойствами ингибирования каспазы-3, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-она общей формулы 1.

Поставленная цель достигается также фармацевтической композицией предназначенной для лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, связанных с повышенной активацией апоптоза, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-она общей формулы 1.

Целью настоящего изобретения является создание способа получения фармацевтических композиций, обладающих свойствами ингибирования каспазы-3.

Поставленная цель достигается смешением активной субстанции и инертного наполнителя, разбавителя или растворителя, отличительная особенность которого состоит в том, что в качестве активной субстанции используют фармакологически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-он общей формулы 1.

Целью настоящего изобретения является способ лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, связанных с повышенной активацией апоптоза.

Поставленная цель достигается введением теплокровному животному или человеку фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-она общей формулы 1.

Целью настоящего изобретения является новые замещенные 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-оны.

Поставленная цель достигается замещенными 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-она общей формулы 1, в которой R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, имеют вышеуказанное значение, исключая: 1-метилсульфонил-1H-индол-2,3-дион, 1-бензолсульфонил-1H-индол-2,3-дион, 5-бром-1-бензолсульфонил-1H-индол-2,3-дион, 1-(2-нитро-бензолсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-2,3-дион, 5-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-хлор-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-метокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1-индол-2,3-дион, 5-этокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1-индол-2,3-дион, 1-(4-метоксифенилсульфонил)-1H-индол-2,3-дион, 1-(2,4-диметоксифенилсульфонил)-1H-индол-2,3-дион, 1-(3,4-диметоксифенилсульфонил)-1H-индол-2,3-дион, метиловый эфир 4-[(2,3-дигидро-2,3-диоксо-1H-индол-1-ил]-сульфонил-3-тиофенкарбоновой кислоты, [2-охо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-ацетонитрил, 3-бис-[(4-метоксифенил)метилен]-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил]-2H-индол-2-он, 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2Н-индол-2-он, 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2Н-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 3-(2-амино-4-оксо-5(4H)-тиазолиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он и метиловый эфир 4-[[3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил]-3-тиофенкарбоновой кислоты.

Предпочтительными замещенными 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-онами являются замещенные 1-сульфонил-1Н-индол-2,3-дионы общей формулы 1.1

в которой

R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение, исключая 1-метилсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 5-бром-1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 1-(2-нитро-бензолсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-даон, 5-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-хлор-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-метокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-этокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(4-метоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(2,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(3,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, метиловый эфир 4-[(2,3-дигидро-2,3-диоксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил-3-тиофенкарбоновой кислоты.

Предпочтительными замещенными 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-онами являются также замещенные 1-сульфонил-3-(4-оксотиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидроиндол-2-оны общей формулы 1.2

в которой

R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение;

R⁶ представляет атом водорода или инертный заместитель;

Х представляет атом серы или атом кислорода, исключая 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 3-(2-амино-4-оксо-5(4H)-тиазолиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2H-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2H-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2H-индол-2-он и метиловый эфир 4-[[3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-ил]-сульфонил]-3-тиофенкарбоновой кислоты.

1-Сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-оны общей формулы 1 могут быть получены, например, по следующей схеме:

Для получения 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онов общей формулы 1, 1.1 и 1.2 можно использовать хорошо известные в химии изатина методики. Например, 1-сульфонил-1H-индол-2,3-дионов 1.1 могут быть получены по методикам для известных 1-сульфонил-1H-индол-2,3-дионов; получение 1-сульфонил-3-(4-оксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-1H-индол-2-онов 1.2 можно осуществлять по методикам, описанным в [Pat. JP 08092248, 1994], исходя из соединений 1.1 и 4.

Биологическая (антипротеазная) активность соединений определялась на сериновой протеазе (Каспаза 3), которая вовлечена в регуляцию программированной клеточной смерти (апоптозис). Активность Каспазы 3 определялась по скорости расщепления пептидного субстрата, содержащего флуоресцентную молекулу (метилкумарин) в соответствии с протоколом, описанным в Техническом Бюллетене фирмы Sigma-Aldrich [www.sigmaaldrich.com/sigma/bulletin/casp3fbul.pdf].

Используемые в синтезе 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онов общей формулы 1,1.1 и 1.2 исходные реагеты являются коммерчески доступными.

Ниже изобретение описывается с помощью конкретных примеров получения конкретных соединений и комбинаторных библиотек. Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, хроматографического и спектрального анализа. Жидкофазный параллельный синтез новых соединений и комбинаторной библиотеки осуществлялись с использованием специальных синтезаторов "CombiSyn-012-3000" [M.Бару, А.Иващенко, Патент России 2180609, 2002; РСТ WO 02/087740 A1, 2002] и оборудования [Technology Platform. In Custom Chemistry; Chemical Diversity Labs, Inc.; San Diego, CA, 2002; p].

Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Примеры 1. Общий способ получения 1-сульфонил-1Н-индол-2-онов 1,1.1 (Комбинаторная библиотека 1-сульфонил-1Н-индол-2-онов 1,1.1). К суспензии 1 ммол изатина 2 (R⁴=H) в 2 мл ацетонитрила прибавляли 1,2 ммол триэтиламина и 1 ммол сульфонилхлорида 3. Полученную смесь перемешивали 10 ч при комнатной температуре. Реакционную массу разбавляли 2 мл воды, осадок отфильтровывали, сушили в вакууме, промывали эфирм или этилацетатом. Получали после высушивания комбинаторную библиотеку известных и новых 1-сульфонил-1Н-индол-2-онов 1,1.1: 1-Метаносульфонил-1Н-индол-2.3-дион 1.1(1); Мол. вес 225,22. LS MS m/z 326 (M+1); Н¹ ЯМР (DMSO-d₆) δ 3.49 (s, 3Н), 7.34 (m, 1H), 7.74 (m, 3H);

1-(Толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(2); Мол. вес 301,32. LS MS m/z 302 (M+1); H¹ ЯМР (DMSO-d₆) δ 2.40 (s, 3Н), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 2H);

1-Метаносульфонил-5-метокси-1Н-индол-2,3-дион 1.1(3);

5-Метокси-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(4); Мол. вес 331,35. LS MS m/z 332 (M+1); H¹ ЯМР (DMSO-d₆) δ 2.39 (s, 3Н), 3.77 (s, 3Н), 7.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J₁=2.8 Hz, J₂=9.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1H);

1-Метаносульфонил-5-метил-1Н-индол-2,3-дион 1.1(5);

5-Метил-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(6); Мол. вес 315,35. LS MS m/z 316 (M+1); H¹ ЯМР (DMSO-d₆) δ 2.30 (s, 3Н), 2.40 (s, 3Н), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H);

1-Метаносульфонил-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфокислоты диэтиламид 1.1(7);

2,3-Диоксо-1-(толуол-5-сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфокислоты диэтиламид 1.1(8);

5-Фтор-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(9): Мол. вес 319,31. LS MS m/z 320 (M+1); H¹ ЯМР (DMSO-d₆) δ 2.41 (s, 3Н), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 2H);

5-Фтор-1-метаносульфонил-1Н-индол-2,3-дион 1.1(10);

1-Метаносульфонил-5-(морфолин-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(11);

5-(Морфолин-4-сульфонил)-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(12);

1-Метаносульфонил-5-(4-метил-пиперидин-1-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(13);

5-(4-Метил-пиперидин-1-сульфонил)-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(14);

1-Метаносульфонил-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфокислоты[1,3]диоксолан-2-илметил-метил-амид 1.1(15);

2,3-Диоксо-1-(толуол-5-сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфокислоты[1,3]диоксолан-2-илметил-метил-амид 1.1(16);

1-Метаносульфонил-5-(1,4,7-триокса-10-азациклододекан-10-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(17);

1-(Толуол-5-сульфонил)-5-(1,4,7-триокса-10-азациклододекан-10-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(18);

1-Метаносульфонил-5-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(19);

5-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(20);

5-(2-Гидроксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-1-метаносульфонил-1Н-индол-2,3-дион 1.1(21);

5-(2-Гидроксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(22);

1-Метаносульфонил-5-(2-пирролидин-1-илметил-пирролидин-1-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(23);

5-(2-Пирролидин-1-илметил-пирролидин-1-сульфонил)-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(24);

1-(3,5-диметил-изооксазол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(25);

1-Фенилметансульфонил-1Н-индол-2,3-дион 1.1(26); Мол. вес 301,32. LS MS m/z 302 (М+1); Н¹ ЯМР (DMSO-d₆) δ 4.96 (s, 2H), 7.26-7.74 (overlapping m, 7H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H);

1-(Нафталин-2-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(27);

1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(28);

1-(4-Фтор-бензолсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(29); Мол. вес 305,29. LS MS m/z 306 (М+1); Н¹ ЯМР (DMSO-d₆) δ 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J₁=4.8 Hz, J₂=8.8 Hz, 2H);

1-(Тиофен-2-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(30);

1-(2-Оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(31);

1-(2,3-Диоксо-1Н-индол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(32);

5-Этокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(33).

Примеры 2. 1-Сульфонил-3-(4-оксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидроиндол-2-оны общей формулы 1.2 получены по методике, приведенной в примере 1. Параллельный синтез комбинаторной библиотеки 1-сульфонил-3-(4-оксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-онов 1.2 проводили в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". Ниже приведена комбинаторная библиотека 64 синтезированных 1-сульфонил-3-(4-оксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-онов 1.2, включающая:

3-(3-Бензил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2{1} Мол. вес 506,63. LS MS m/z 507 (М+1);

3-(3-Аллил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {2};

3-(3-Фуран-2-илметил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {3} Мол. вес 496,59. LS MS m/z 497 (M+1);

3-[3-(1,5-Диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {4} Мол. вес 526,62. LS MS m/z 527 (M+1);

1-Метансульфонил-3-(3-метил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {5} Мол. вес 354,43. LS MS m/z 355 (M+1);

3-[3-(4-Этокси-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {6};

3-[3-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-пиразолидин-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {7};

3-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-пропионовая кислота 1.2 {8};

4-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-butyric acid 1.2 {9};

3-[3-(3-Хлор-фенил)-4-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {10};

3-(4-Гидрокси-фенил)-2-[5-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-пропионовая кислота 1.2 {11};

3-[3-(4-Бром-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2{12};

3-[3-(2,4-Диметил-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {13}, Мол. вес 444,55. LS MS m/z 445 (M+1);

3-(3-Циклогексил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил)-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {14};

1-Метансульфонил-3-[4-оксо-2-тиоксо-3-(3-трифторметил-фенил)-тиазолидин-5-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {15};

2-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-3-фенил-пропионовая кислота 1.2 {16};

3-[3-(4-Гидрокси-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {17};

3-[3-(4-Хлор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {18};

1-Метансульфонил-3-[3-(4-нитро-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {19};

3-[3-(4-Фтор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {20};

3-[3-(2,3-Диметил-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {21};

1-Метансульфонил-3-[4-оксо-2-тиоксо-3-(2-трифторметил-фенил)-тиазолидин-5-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {22};

3-[3-(2-Фтор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {23};

[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидроо-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир 1.2 {24};

3-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидроо-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-бензойная кислота 1.2 {25};

3-[3-(3-Фтор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {26};

3-[3-(4-Диметиламино-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {27};

2-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидроо-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-бензойной кислоты метиловый эфир 1.2 {28};

3-[3-(1,1-Диоксо-тетрагидро-тиофен-3-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {29};

3-[3-(3-Гидрокси-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {30};

1-Метансульфонил-3-(4-оксо-2-тиоксо-3-м-толил-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {31};

3-(3-Бензол[1,3]диоксол-5-ил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-метансульфонил-1,3-дигидро-инд