Новая композиция для перорального введения

Новая композиция для перорального введения

Реферат

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности к композиции, предназначенной для введения действующих веществ, которые слабо растворимы в водных средах и/или чувствительны к действию кислот. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для введения действующих веществ, оказывающих воздействие на желудочно-кишечную систему. Настоящее изобретение также относится к способу приготовления таких композиций. Понятие "фармацевтическая" также включает применение в области ветеринарии.

Приготовление фармацевтических композиций, содержащих действующие вещества, которые слабо растворимы в водных средах и/или чувствительны к действию кислот, является затруднительным. Одной из проблем, которая может встретиться, является адсорбция действующего вещества на производственном оборудовании во время процесса изготовления. Вследствие слабой растворимости таких действующих веществ также трудно получить фармацевтические композиции, которые обладают хорошей скоростью растворения после введения. Еще одной проблемой является то, что действующие вещества могут разлагаться, например, химическим путем, в кислых условиях в процессе изготовления или при хранении композиции.

В настоящем изобретении предложены композиции и способы, позволяющие устранить или минимизировать одну или несколько из указанных выше трудностей.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что оказывается возможным приготовить фармацевтическую композицию, предназначенную для введения действующих веществ, которые слабо растворимы в водных средах, например в чистой воде, и/или чувствительны к действию кислот, которая после введения обладает хорошими характеристиками растворимости, хорошей биологической доступностью и неожиданно высокой эффективностью.

Одним из объектов настоящего изобретения является твердая фармацевтическая композиция для перорального введения, например таблетка, содержащая действующее вещество, которое слабо растворимо в водных средах и/или чувствительно к действию кислот, и разрыхлитель, например суперразрыхлитель, присутствующий в количестве по меньшей мере 15 мас.% в пересчете на общую массу композиции.

Понятие "слабо растворимый" означает, что действующее вещество обладает при комнатной температуре, например при 25°C, растворимостью в водных средах более 0,001% и менее 10%, например менее 1%, например менее 0,1%, например менее 0,05%, например менее 0,02%.

Понятие "чувствительный к действию кислот" означает, что действующее вещество даже в слабо кислых условиях, например при рН 6, может превращаться в значительной степени в продукт разложения, например, путем химического разложения, которое, например, в течение 2 ч может приводить, а может и не приводить к изменению активности. Примеры таких соединений известны в данной области и могут быть выявлены путем стандартных экспериментов.

Понятие "разрыхлитель" означает вещество или смесь веществ, добавляемых к твердой фармацевтической композиции, например таблетке, для облегчения распада или разложения после введения для того, чтобы действующее вещество высвобождалось из композиции наиболее эффективным образом в процессе ее быстрого растворения (см., например, "Remington's Pharmaceutical Science", 18-е издание (1990), "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachmann и др., Lea и Febiger (1970)).

Заявителям известны трудности получения стабильных, пригодных для продажи композиций, например таблеток, содержащих соединения, описанные в ЕР 505322 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки), и которые могут применяться в качестве агонистов или частичных агонистов 5-НТ₄-рецептора.

Предпочтительным частичным агонистом 5-НТ₄-рецептора, описанным в ЕР 505322, является тегазерод (3-(5-метокси-1Н-индол-3-илметилен)-N-пентилкарбазимидамид) (см. пример 13) формулы

который в настоящем описании обозначен как соединение А, или его фармацевтически приемлемая соль, например кислый малеат (ниже в настоящем описании обозначен как "кмл"). Соединение А имеет растворимость в воде при 25°С приблизительно 0,02% и оно чувствительно к действию кислот. Заявителями было установлено, что могут быть приготовлены композиции, которые даже в желудке обладают хорошей абсорбцией. Было также установлено, что соединение А может адсорбироваться при использовании определенных эксципиентов, так что его растворение при введении может быть существенно уменьшено.

Имеется небольшое количество публикаций о биофармацевтических характеристиках агонистов, частичных агонистов или антагонистов 5-НТ₄-рецептора, в частности, до сих пор неизвестно их место действия.

Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, позволяющие осуществлять полное растворение агонистов, частичных агонистов или антагонистов 5-НТ₄-рецептора, в частности соединения А, при введении людям, например пациентам, нуждающимся в этом. Эти композиции обладают хорошей биологической доступностью и неожиданно высокой эффективностью. Кроме того, они являются стабильными и могут быть легко изготовлены. Также предложен способ их приготовления.

Действующие вещества, которые могут применяться в композициях согласно настоящему изобретению, представляют собой в общем смысле вещества, обладающие активностью в отношении желудочно-кишечной системы, например серотонинергические действующие вещества, например полные агонисты, частичные агонисты и антагонисты 5-НТ₄-рецепторов, при этом они являются слабо растворимыми и/или чувствительными к действию кислот. Предпочтительно они находятся в форме соли, например, такой как кислый малеат или гидрохлорид, они также могут находиться в свободной форме.

5-НТ₄-рецептор представляет собой клонированный вид рецептора из семейства серотонина, включающего по меньшей мере 14 различных связанных с G-протеином рецепторов (за исключением рецептора ионофора подтипа 5-НТ₃). Были выявлены четыре варианта сплайсинга человеческого рецептора, а именно 5-НТ_4A, 5-НТ_4B, 5-НТ_4C и 5-НТ_4D, которые различаются длиной и последовательностью С-конца протеина (Blondel и др., FEBS Letters, 412: 465-474 (1997); Blondel и др., J. Neurochem. 70: 2252-2261 (1998)). Биохимический анализ 5-НТ₄-рецепторов выявил позитивное связывание с аденилилциклазой. Было установлено, что экспрессия 5-НТ₄-рецептора у человека происходит в головном мозге, кишечнике, предсердиях, мочевом пузыре и почках.

Соединениями, обладающими активностью в отношении рецептора серотонина, являются замещенные бензамиды, например цизаприд, рензаприд, закоприд, клебоприд, цинитаприд, мозаприд: линтоприд, метоклопрамид или сложные бензойные эфиры, например RS 23597-190, SB 204070, SB 207710 или аминогуанидины, закоприд, прукалоприд, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532, тропизетрон, алозетрон, GR 113808, GR 125487, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-гидрокси-7-метил-1Н-индол-3-илметилен)-N-пентил-N-метилкарбазимидамид, индазол-3-карбаксамиды, 2-оксобензамидазол-3-карбоксамиды (описанные в ЕР 908459, включенной в настоящее описание в качестве ссылки).

Агонисты 5-НТ₄-рецептора известны в качестве соединений, которые могут активировать 5-НТ₄-рецепторы, находящиеся в состоянии покоя (полная или частичная активация). Примерами полных агонистов или частичных агонистов 5-НТ₄-рецептора могут служить (S)-закоприд, цисаприд, прукалоприд, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532 и соединение А, прежде всего в форме кислого малеата.

Антагонисты 5-НТ₄-рецептора известны в качестве соединений, которые не активируют 5-НТ₄-рецепторы, а действуют в качестве ингибиторов агонистов 5-НТ₄-рецепторов. Примерами антагонистов 5 -НТ₄- рецептора могут служить GR 113808, GR 125487, SB 203186, SB 204070, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-гидрокси-7-метил-1Н-индол-3-илметилен)-N-пентил-N-метилкарбазимидамид.

Агонисты 5-НТ₄-рецептора могут применяться для предупреждения и лечения нарушений перистальтики желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженной толстой кишки (IBS), рефлюкс-гастроэзофагит (GERD), функциональная диспепсия (FD) и послеоперационная непроходимость кишечника (POI).

В предпочтительном варианте осуществления композиция по изобретению включает от 20 до 60 мас.%, например от 30 до 50 мас.%, например 40 мас.% разрыхлителя в пересчете на общую массу композиции. Было установлено, что использование такого большого процентного содержания разрыхлителя повышает скорость растворения в водной среде, а также препятствует адсорбции действующего вещества на эксципиентах.

В качестве разрыхлителей композиция по изобретению может включать:

- кросповидон (с молекулярной массой (ММ) >10⁶), например Polyplasdon XL®, Kollidon CL®, Polyplasdon XL-10®,

- предварительно желированный крахмал (MM: 30000-120000), например крахмал 1500®, STA-Rx 1500®,

- натрийгликолят крахмала (ММ: 500000-1000000), например Primojel®,

- карбоксиметилцеллюлоза кальция (СМС-Са),

- карбоксиметилцеллюлоза натрия (CMC-Na) (MM: 90000-700000), например Ас-Di-Sol®,

- альгинат натрия

или их смесь.

Предпочтительно в качестве разрыхлителя применяют кросповидон, который предпочтительно является нерастворимым в воде. Предпочтительно он обладает высокой капиллярностью или выраженной способностью к гидратации и малой способностью к желированию. Предпочтительно размеры частиц составляют приблизительно 1-500 мкм. Предпочтительно размеры частиц составляют, например для Polyplasdon XL® менее 400 мкм, например для Polyplasdon XL-10® менее 80 мкм, например менее 74 мкм, например, для Kollidon CL® приблизительно 50% частиц имеют размер более 50 мкм и максимум 1% частиц имеет размер более 250 мкм. Предпочтительным кросповидоном является Polyplasdon XL-10®, например, с плотностью приблизительно 0,213 г/см³ (рыхлый) или 0,273 г/см³ (плотный).

Фармацевтическая композиция по изобретению может дополнительно включать один или несколько эксципиентов.

Кроме того, композиция может включать один или несколько замасливателей, например, в количестве, находящемся в диапазоне, например, 1-20%, например 5-15%, например составляющем 10% в пересчете на массу композиции.

Примеры таких замасливателей включают

- моноэфир жирной кислоты и глицерина, например, с молекулярной массой 200-800, например моностеарат глицерина (например, Myvaplex®, с чистотой, соответствующей USP (фармакопея США)),

- полиэтиленгликоль (ПЭГ) с молекулярной массой 100-10000, например 1000-8000, например 2000-6000, например 2500-5000, например Macrogol 4000 (порошок) ВР (Британская фармакопея),

- гидрогенизированное касторовое масло (например, Cutina®) и т.п., или их смесь.

В предпочтительном варианте композиции замасливатель представляет собой моностеарат глицерина. Замасливающие свойства такой предпочтительной композиции могут быть улучшены путем добавления полиэтиленгликоля (ПЭГ), например Macrogol 4000 (порошок) ВР.

Композиция по изобретению может включать одно или несколько поверхностно-активных веществ, например, в количестве, находящемся в диапазоне 0,1-10%, например 1-5%, например, составляющем 2% в пересчете на общую массу композиции. Фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества могут быть неионогенными или анионогенными.

В качестве неионогенных поверхностно-активных веществ могут применяться:

- эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты (полисорбаты; ММ: 500-2000), например моно- и трилауриловый, -пальмитиловый, -стеариловый и -олеиловый эфиры, например Tween®, например Tween 80®;

- эфиры полиоксиэтилена и жирной кислоты (ММ: 500-5000), например Myrij® или Cetiol®;

- сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, например, с молекулярной массой 1000-20000, например 6000-15000, например 7000-10000, например Pluronic® или Emkalyx®;

- блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, например, с молекулярной массой 1000-20000, например 6000-15000, например 7000-10000, например Poloxamer 188®;

- продукты взаимодействия природного или гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида, например Cremophor®;

- диоктилсукцинат или ди [2-этилгексил] сукцинат;

- эфиры пропиленгликоля и одно- или двухосновной (например, C₆-C₈) жирной кислоты, например Miglyol®;

или их смеси.

В качестве пригодных анионогенных поверхностно-активных веществ можно применять, например, лаурилсульфат натрия или докусат натрия.

Если не указано иное, жирная кислота или углеродсодержащая цепь имеет приблизительно от 8 до 22 атомов углерода, например С₁₈.

Композиция по настоящему изобретению может содержать один или несколько связующих веществ, например, в количестве, находящемся в диапазоне 1-10 мас.%, например 2-8 мас.%, например, составляющем 5 мас.%. В частности, можно использовать:

- гидроксипропилметилцеллюлозу, например, с молекулярной массой 10000-1500000, например НРМС-3 (3mPa-s) (например, Pharmacoat®, Methocel®),

- поливинилпирролидон, например, с молекулярной массой 2500-3000000, например 8000-1000000, например 10000-400000, например 30000-50000 (например, Kollidon®, Plasdon®),

- картофельный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, например, с молекулярной массой 30000-120000, или их смесь.

Композиция по изобретению может включать один или несколько разбавителей, таких как лактоза, маннит, сахароза, сульфат кальция, фосфат кальция, микрокристаллическая целлюллоза (Avicel®) в количестве, находящемся в диапазоне, например, 10-70%, например 20-50%, например в количестве, составляющем 30% в пересчете на массу композиции. Предпочтительным разбавителем является лактоза, например лактоза с размером частиц 200 меш (например, DMV® или Alpavit®), например, в форме моногидрата.

Другие общепринятые эксципиенты, которые необязательно могут присутствовать в композиции, включают консерванты, стабилизаторы, антиадгезивы или улучшающие текучесть или повышающие скольжение агенты на основе кремния, например двуокись кремния (например, Syloid®, Aerosil®), а также FD&C-красители, такие как оксиды железа.

В фармацевтических композициях по изобретению могут применяться и другие эксципиенты, описанные в литературе, например в справочнике Fiedler "Lexicon der Hilfstoffe", 4-е изд., ECV Aulendorf, 1996 и в "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade и Weller (ред-ры) (1994), содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Изобретение прежде всего относится к фармацевтическим композициям, содержащим действующее вещество, например агонист, частичный агонист или антагонист 5-НТ₄-рецептора, например соединение А, например его кислый малеат, присутствующий в количестве, которое находится в диапазоне от приблизительно 0,2% до приблизительно 20%, например от 0,5% до 15%, и предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 10% в пересчете на массу композиции.

Предпочтительная композиция по изобретению может включать от приблизительно 0,5 мас.% до приблизительно 15 мас.% действующего вещества, например агониста 5-НТ₄-рецептора, например соединения А, например кислого малеата, от 20 до 60 мас.% разрыхлителя, например кросповидона, от 1 до приблизительно 20 мас.% замасливателя, например моностеарата глицерина, от 0,1 до приблизительно 10 мас.% поверхностно-активного вещества, например полоксалкола, приблизительно от 10 до 50 мас.% разбавителя, например лактозы, и от 1 до 10 мас.% связующего вещества, например гидроксипропил-метилцеллюлозы (например, НРМС-3). Также может быть добавлено 1-10 мас.% ПЭГ.

Массовое соотношение действующего вещества и разрыхлителя может составлять от 1:1 до 1:400, например от 1:5 до 1:100, от 1:8 до 1:50, например, оно может составлять от 1:16 до 1:20.

Еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция для перорального введения, например таблетка, включающая одно из указанных выше действующих веществ, например агонист, частичный агонист или антагонист 5-НТ₄-рецептора, например тегазерод, причем композиция имеет следующие характеристики растворимости в воде или в USP-буферах при рН 6,8 и 7,4:

время (мин)	количество (в процентах)
5	30-90
15	80-100
30	95-100
60	100

Например, композиция по изобретению, например композиция, содержащая в качестве действующего вещества тегазерод, может иметь следующие характеристики растворимости в воде или в USP-буферах при рН 6,8 и 7,4:

время (мин)	количество (в процентах)
5	48,9
15	95,5
30	99,7
60	100

Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция, предназначенная для перорального введения, например таблетка, содержащая одно из указанных выше действующих веществ, например агонист, частичный агонист или антагонист 5-НТ₄-рецептора, например тегазерод, где после введения в течение 5 мин высвобождается в воде или в USP-буферах при рН 6,8 и 7,4 80% действующего вещества.

Следующим объектом настоящего изобретения является применение разрыхлителя в количестве по меньшей мере 15 мас.% при приготовлении фармацевтической композиции, предназначенной для введения чувствительного к действию кислот и/или слабо растворимого, например, в водной среде действующего вещества, например агониста 5-НТ₄-рецептора, например соединения А, например его кислого малеата.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут применяться при известных показаниях для введения содержащегося в них конкретного действующего вещества.

Точные количества действующего вещества и предназначенной для введения композиции зависят от различных факторов, например от подлежащего лечению состояния, требуемой продолжительности лечения и скорости высвобождения действующего вещества.

В частности, требуемое количество действующего вещества и скорость высвобождения могут быть определены на основе общепринятых методов определения in vitro и in vivo того, как долго концентрация конкретного действующего вещества в плазме крови сохраняется на уровне, приемлемом для достижения терапевтического действия.

Примерные дозы, включенные в твердую препаративную форму, например в таблетку, для лечения синдрома раздраженной толстой кишки (IBS) составляют от 1 мг до 12 мг действующего вещества, для лечения функциональной диспепсии (FD) и рефлюкс-гастроэзофагита (GERD) - от 0,2 до 2 мг действующего вещества, в частности соединения А, например его кислого малеата, в день для млекопитающего весом 70 кг, например для человека, а также для стандартных модельных животных. Повышенная переносимость действующего вещества, в частности соединения А, например его кислого малеата, при введении композиций может быть продемонстрирована с помощью стандартных опытов с использованием животных, а также в клинических испытаниях.

Фармацевтическая композиция по изобретению, включающая агонист, частичный агонист или антагонист 5-НТ₄-рецептора, может применяться прежде всего для улучшения сенсорного восприятия растяжения прямой кишки, например, при лечении энкопреза (недержание кала), или для предупреждения, модуляции или лечения висцеральной боли или дискомфорта.

Было установлено, что агонисты, частичные агонисты или антагонисты 5-НТ₄-рецептора, например, как описано в ЕР-А1 505322, вследствие их известной активности, например вследствие стимулирующего действия в отношении перистальтического рефлекса, наблюдаемого в опытах на выделенной подвздошной кишке морской свинки, как описано в ЕР-А1 505322, могут применяться для лечения нарушений перистальтики желудочно-кишечного тракта, например для нормализации или улучшения опустошения желудка и проходимости кишечника у пациентов, страдающих нарушением перистальтики, например синдромом раздраженной толстой кишки.

При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что агонисты, частичные агонисты или антагонисты 5-НТ₄-рецептора могут оказывать благоприятное действие, например, они могут оказывать модулирующие действия на сенсорное восприятие растяжения прямой кишки и на висцеральную чувствительность или восприятие.

Известно, что характеристики рецепторов не являются одинаковыми по всему кишечнику и что тип афферентной иннервации отражает существо явлений, происходящих в конкретном органе. Например, прямая кишка относится к тем частям желудочно-кишечного тракта, от которых не передаются болезненные ощущения, в противоположность этому от ободочной кишки могут исходить только болезненные ощущения.

Энкопрез может быть обусловлен функциональными нарушениями основных механизмов анальной регуляции. Анальная регуляция, по-видимому, базируется на скоординированном функционировании нервно-мышечного механизма, управляющего ощущениями и растяжением прямой кишки, ингибирующего ректо-анального рефлекса, рефлекторных сокращений внешнего анального сфинктера и лобково-прямокишечной мышцы. Хотя сокращения скелетных мышц (внешнего сфинктера и лобково-прямокишечной мышцы) очень важны для поддержания регуляции, по-видимому, инициирующее воздействие ощущения и восприятия в прямой кишке, играющее решающую роль, в действительности часто бывает аномальным у пациентов, страдающих недержанием. Анальное недержание представляет собой дисфункцию, которая встречается прежде всего у диабетиков и пожилых людей.

Существует необходимость в разработке средств медицинского воздействия на модуляцию висцеральной чувствительности, ощущение дискомфорта или боли у пациентов, страдающих нарушениями желудочно-кишечного тракта и средств лечения дисфункций, связанных с анальным недержанием.

Конкретными объектами настоящего изобретения являются:

1.1. Способ предупреждения, модуляции или лечения висцеральной, например абдоминальной, боли или ощущения дискомфорта у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту эффективного количества агониста, частичного агониста или антагониста 5-НТ₄-рецептора или его фармацевтически приемлемой соли.

1.2. Способ модуляции висцеральной чувствительности или восприятия у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту эффективного количества агониста, частичного агониста или антагониста 5-НТ₄-рецептора или его фармацевтически приемлемой соли.

1.3. Способ стимуляции 5-НТ₄-рецепторов, присутствующих на афферентных нервных окончаниях, прежде всего на внешних нейронах в кишечнике, у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту эффективного количества агониста или частичного агониста 5-НТ₄-рецептора или его фармацевтически приемлемой соли.

1.4. Способ модуляции висцеральной чувствительности, ощущения дискомфорта или боли путем стимуляции 5-НТ₄-рецепторов, присутствующих на афферентных нервных окончаниях, прежде всего на внешних нейронах в кишечнике, у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту эффективного количества агониста или частичного агониста 5-НТ₄-рецептора или его фармацевтически приемлемой соли.

1.5. Способ регуляции или стабилизации афферентных нервных волокон мышечно-кишечного сплетения у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту эффективного количества агониста или частичного агониста 5-НТ₄-рецептора или его фармацевтически приемлемой соли.

1.6. Способ улучшения сенсорного восприятия растяжения прямой кишки у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту эффективного количества агониста, частичного агониста или антагониста 5-НТ₄-рецептора или его фармацевтически приемлемой соли.

1.7. Способ лечения дисфункций анальной регуляции у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту эффективного количества агониста, частичного агониста или антагониста 5-НТ₄-рецептора или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, объектами настоящего изобретения также являются:

2. Агонист, частичный агонист или антагонист 5-НТ₄-рецептора или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для применения согласно способу, описанному выше в п.п.1.1-1.7; или

3. Агонист, частичный агонист или антагонист 5-НТ₄-рецептора или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для приготовления фармацевтической композиции, применяемой согласно способу, описанному выше в п.п.1.1-1.7; или

4. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения согласно способу, описанному выше в п.п.1.1-1.7, которая содержит агонист, частичный агонист или антагонист 5-НТ₄- рецептора или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями, например композиция как она описана выше.

Предпочтительные соединения, применяемые согласно изобретению, включают, например, перечисленные выше соединения, прежде всего полные агонисты или частичные агонисты 5-НТ₄-рецептора, например (S)-закоприд, цисаприд, прукалоприд, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532, прежде всего соединение А и прежде всего в форме его кислого малеата, более предпочтительно избирательные агонисты или частичные агонисты 5-НТ₄-рецептора и антагонисты 5-НТ₄-рецептора, например тропизетрон, GR 113808, GR 125487, SB 204070, SB 207266, RS 23597, RS 39604, RS 100235, DAU 6285, SC 53606, 3-(5-гидрокси-7-метил-1Н-индол-3-илметилен)-N-пентил-N-метилкарбазимидамид и т.д. Понятие "избирательный" означает, что соединение практически не связывается или не стимулирует 5-НТ₃-рецептор серотонина. Группа соединений не включает тропизетрон.

Возможность применения агониста, частичного агониста или антагониста 5-НТ₄-рецептора для предупреждения, модуляции или лечения висцеральной, например абдоминальной, боли или ощущения дискомфорта, или модуляции висцеральной чувствительности или восприятия, или регуляции или стабилизации афферентных нервных волокон мышечно-кишечного сплетения может быть продемонстрирована с помощью стандартных тестов, например, согласно описанному ниже методу.

Подвергнутых децеребрации, не находящихся под анастезией кошек, в условиях постоянного наблюдения за кровяным давлением парализуют путем внутривенной инъекции (i.v.) хлорида алкурония, растворенного в реомакродексе (начальная доза 200 мкг/кг, затем при необходимости дополнительные дозы по 100 мкг/кг), и искусственно вентилируют. Однополюсным методом регистрируют активность отдельных афферентных волокон от периферических окончаний рассеченных по центру нитей крестцовых дорсальных корешков. Рецепторы растяжения идентифицируют путем зондирования их областей восприятия в стенке мобилизованной прямой кишки. После этого определяют реакцию отдельных волокон на контролируемое баростатом скачкообразное растяжение прямой кишки. Количественные характеристики реакции отдельных волокон оценивают на основе растягивающего давления и получающегося в результате диаметра прямой кишки. В альтернативном варианте измеряют реакцию отдельных волокон на индуцируемую давлением перистальтику.

После получения 2 профилей растяжения (по 5 мин каждый) и/или 10 мин перистальтики в контролируемых условиях вводят i.v. агонист, частичный агонист или антагонист 5-НТ₄-рецептора, например соединение А, или носитель и повторяют протокол. Затем согласно протоколу растяжение/перистальтика измеряют активность других отдельных волокон в присутствии агониста, частичного агониста или антагониста 5-НТ₄-рецептора, например соединения А, или носителя. В этом опыте интенсивность залпа афферентных волокон в прямой кишке уменьшалась после введения агониста или частичного агониста 5-НТ₄-рецептора в дозе от 0,1 до 3 мг/кг i.v. при давлении растяжения, превышающем 20 мм рт.ст. При введении соединения А i.v. в возрастающих дозах от 0,15 до 1,2 мг/кг наиболее значительное ингибирование достигалось при 60 мм рт.ст., а уменьшение, составляющее половину от максимального, достигалось при дозе приблизительно 0,7 мг/кг.

Возможность применения агониста, частичного агониста или антагониста 5-НТ₄-рецептора, например соединения А, для лечения анального недержания, а также для лечения указанных выше состояний может быть продемонстрирована с помощью описанного ниже метода.

У 10 здоровых голодных добровольцев с помощью перфузионного манометра измеряют внутриполостные давления и реакции на последнем участке ободочной кишки длиной 60 см. С помощью трех латексных баллонов, размещенных на расстоянии 50, 30 и 10 см, осуществляют объемную стимуляцию. Определяют исходные величины внутриполостных давлений в ободочной кишке и рефлексы. Затем инициируют рефлекторные ингибирующие расслабления внутреннего анального сфинктера путем наполнения баллонов газом порциями по 10 мл до достижения максимального объема, составляющего 150 мл. Во время фазы наполнения оценивают два параметра: а) порог рефлюкса (объем, способный индуцировать существенное снижение давления внутреннего анального сфинктера) и б) порог реакции (объем, способный индуцировать сознательный рефлекс дефекации). После регистрации базовых параметров каждому пациенту вводили р. о. агонист, частичный агонист или антагонист 5-НТ₄-рецептора, например соединение А, и через 30-90 мин снова оценивали таким же методом внутриполостное давление в ободочной кишке и рефлексы. В этом опыте агонист, частичный агонист или антагонист 5-НТ₄-рецептора, например соединение А, существенно снижали порог реакции при введении в дозе 2-12 мг р.о.

Агонисты, частичные агонисты или антагонисты 5-НТ₄-рецептора, например соединение А, могут вводиться любым общепринятым путем, в частности энтерально, предпочтительно перорально, например в форме таблеток или капсул, или парентерально, например в форме инъецируемых растворов или суспензий, или в форме суппозитория.

Агонисты, частичные агонисты или антагонисты 5-НТ₄-рецептора, например соединение А, могут вводиться как в свободной форме, так и в форме фармацевтически приемлемой соли. Активность таких солей имеет тот же порядок, что и активность агонистов, частичных агонистов или антагонистов 5-НТ₄-рецептора в свободной форме.

Суточные дозы, необходимые для практического осуществления настоящего изобретения, могут варьироваться, например, в зависимости от конкретного применяемого соединения, пути введения и серьезности состояния, подлежащего лечению. Показанная суточная доза для парентерального введения находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 30 мг, например от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 мг, а для перорального введения от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 мг, ее удобно вводить в виде однократной дозы или в виде разделенных доз 2-4 раза в день, или в форме для непрерывного высвобождения. Стандартные дозируемые формы для перорального введения соответственно содержат от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 мг агониста, частичного агониста или антагониста 5-НТ₄-рецептора, например соединения А, или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с соответствующим твердым или жидким фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Кроме того, было установлено, что агонист или частичный агонист 5-НТ₄-рецептора, например соединение А, предпочтительно могут применяться для предупреждения или лечения нарушений перистальтики желудочно-кишечного тракта, например, они оказывают стимулирующее действие на перистальтику желудочно-кишечного тракта у лошадей и крупного рогатого скота.

В соответствии с этим объектами изобретения также являются:

5.1. Способ предупреждения или лечения нарушений перистальтики желудочно-кишечного тракта, например, путем стимуляции перистальтики желудочно-кишечного тракта у лошадей и крупного рогатого скота, которые нуждаются в этом, предусматривающий введение лошадям или крупному рогатому скоту эффективного количества агониста или частичного агониста 5-НТ₄-рецептора, например соединения А, или его фармацевтически приемлемой соли.

5.2. Способ предупреждения или лечения нарушений перистальтики желудочно-кишечного тракта, например, после хирургической операции на ободочной кишке, например послеоперационного илеуса (непроходимости кишечника) у лошадей и крупного рогатого скота, которые нуждаются в этом, предусматривающий введение лошадям или крупному рогатому скоту эффективного количества агониста или частичного агониста 5-НТ₄-рецептора, например соединения А, или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Агонист или частичный агонист 5-НТ₄-рецептора, например соединение А, или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для применения в качестве ветеринарного фармацевтического средства, например, для лошадей и крупного рогатого скота, например, согласно любому из указанных выше способов 5.1 или 5.2, или для изготовления ветеринарного фармацевтического средства, например, для применения согласно способу, указанному в п.5.1 или п.5.2.

7. Фармацевтическая композиция для применения в ветеринарии, например для лечения лошадей или крупного рогатого скота, например, согласно любому из указанных выше способов 5.1 или 5.2, содержащая агонист или частичный агонист 5-НТ₄-рецептора, например соединение А, или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, например композиция, как она описана выше.

Предпочтительные агонисты или частичные агонисты 5-НТ₄-рецептора, которые могут применяться согласно изобретению для лечения лошадей или крупного рогатого скота, включают перечисленные выше соединения, например (S)-закоприд, прукалоприд, SB 205149, SC 53116, RS 67333, RS 67506, BIMU 1, BIMU 8, (S)-RS 56532, прежде всего соединение А, и прежде всего в форме его кислого малеата, более предпочтительно избирательный агонист или частичный агонист 5-НТ₄-рецептора.

Применимость агониста или частичного агониста 5-НТ₄-рецептора, например соединения А, для лечения послеоперационного илеуса, а также применимость для лечения указанных выше состояний у лошадей или крупного рогатого скота может быть продемонстрирована с помощью описанного ниже метода.

20 лошадей, страдающих синдромом кишечных колик, подвергали хирургической операции на брюшной полости. Во время хирургической операции их подвергали поддерживающей терапии. По окончании хирургической операции им вводили i.v. или i.m. (внутримышечно) определенный агонист или частичный агонист 5-НТ₄-рецептора, например соединение А, например в дозе от 0,01 до 10 мг/кг. Эту дозу вводили повторно каждые 8-24 ч до тех пор, пока не наблюдали спонтанную дефекацию. Перистальтику желудочно-кишечного тракта оценивали, например, по наличию или отсутствию желудочного рефлюкса, определяемого путем назогастральной интубации, по наличию урчания в пищеварительном тракте и по времени дефекации после первой инъекции тестируемого соединения. В этом опыте тестируемые соединения, например соединение А, оказались эффективными в отношении восстановления нормальной перистальтической функции кишечника лошадей.

Суточные дозы, необходимые для практического осуществления способа по настоящему изобретению в ветеринарии, могут варьироваться в зависимости, например, от конкретного применяемого соединения, пути введения и серьезности подлежащего лечению состояния. Показанная суточная доза для парентерального введения находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг, например от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 мг/кг, ее удобно вводить в виде однократной дозы или в виде разделенных доз 2-4 раза в день, или в форме для непрерывного высвобождения.

Следующим объектом настоящего изобретения является способ предупреждения или лечения нарушений желудочно-кишечной перистальтики у пациента, например у человека или животного, нуждающегося в такой терапии, предусматривающий введение пациенту эффективного количества композиции по настоящему изобретению.

Еще одним объектом изобретения является способ улучшения характеристик растворимости в водной среде фармацевтической композиции, содержащей чувствительное к действию кислот и/или слабо растворимое в водной среде действующее вещество, например агонист 5-НТ₄-рецептора, более конкретно соединение А, например, в форме кислого малеата.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть пригот