Производные азабициклооктана, фармацевтические препараты, способ профилактики или лечения, способы получения соединений, соединения

Производные азабициклооктана, фармацевтические препараты, способ профилактики или лечения, способы получения соединений, соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым фармацевтически полезным соединениям, в частности соединениям, которые полезны в лечении сердечных аритмий.

Предшествующий уровень техники

Сердечные аритмии могут быть определены как нарушения частоты, регулярности или места происхождения волны возбуждения сердечной мышцы или как нарушения проводимости, которые вызывают аномальную последовательность стимуляции. Аритмии могут быть классифицированы клинически посредством предполагаемого места происхождения (то есть как суправентрикулярные, включая предсердные и предсердно-желудочковые, аритмии и желудочковые аритмии) и/или посредством частоты (то есть брадиаритмии (медленные) или тахиаритмии (быстрые)).

При лечении сердечных аритмий негативное последствие при клинических испытаниях (см., например, последствие испытания по подавлению сердечной аритмии (ИПСА), о котором сообщалось в New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989)), "обычных" антиаритмических лекарств, которые действуют главным образом путем замедления скорости проводимости (антиаритмические лекарства I класса), направило разработку лекарств в сторону соединений, которые избирательно задерживают сердечную реполяризацию, таким образом продлевая интервал QT. Антиаритмические лекарства III класса могут быть охарактеризованы как лекарства, которые продлевают продолжительность трансмембранного потенциала действия (которая может быть вызвана блокированием направленных наружу потоков К⁺ или увеличением направленных внутрь потоков ионов) и рефрактерность без изменения сердечной проводимости.

Один из ключевых недостатков известных до настоящего времени лекарств, которые действуют путем задерживания реполяризации (класс III или иные), заключается в том, что они все, как известно, проявляют уникальную форму проаритмии, известную как полиморфная желудочковая тахиаритмия (torsades de pointes, turning of points), которая может при определенных обстоятельствах быть смертельной. С точки зрения безопасности минимизация этого явления (которое, как также было показано, проявляется как результат введения несердечных лекарств, таких как фенотиазины, трициклические антидепрессанты, антигистаминные агенты и антибиотики) представляет собой ключевую проблему, которая должна быть решена при получении эффективных антиаритмических лекарств.

Антиаритмические лекарства на основе биспидинов (3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов), известны, в частности, из международных патентных заявок WO 91/07405 и WO 99/31100, заявок на европейские патенты 306871, 308843 и 665228 и патентов США 3962449, 4556662, 4550112, 4459301 и 5468858, а также статей из журналов, включающих в себя, в частности, J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) и Anal. Sci. 9, 429, (1993). 3-Азабицикло[3.2.1]октановые соединения не раскрыты и не предложены ни в одном из этих документов.

Известно, что соединения на основе 3-азабицикло[3.2.1]октанов можно использовать во множестве других медицинских применений, включающих в себя антагонизацию серотонина (как описано в ЕР 212802 и ЕР 645391), антагонизацию рецепторов нейрокинина-1 (как описано в WO 98/18788), ингибирование синтазы оксида азота (как описано в WO 97/36871) и аналгезию (как описано в Rico, В, et al., J. Heterocycl. Chem. 31(2), 313-318 (1994)). Ни один из этих документов не описывает и не предлагает использование соединений на основе 3-азабицикло[3.2.1]октана в качестве антиаритмических агентов.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что новая группа соединений на основе 3-азабицикло[3.2.1]октана демонстрирует электрофизиологическую активность, предпочтительно электрофизиологическую активность III класса, и поэтому ожидается, что она полезна при лечении сердечных аритмий.

Описание изобретения

Согласно данному изобретению предложены производные азабициклооктана общей формулы I

где волнистая линия представляет собой возможную эндо- или экзостереохимию;

один из R¹ и R² представляет собой R^1a, а другой представляет собой фрагмент формулы Ia,

R^1a представляет собой С_1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одной или более чем одной группой, выбранной из фенила, Het¹, -C(O)R^7a, -OR^7b, -N(R⁸)R^7c, -C(O)XR⁹, -C(O)N(R¹⁰)R^7d и -S(O)₂R¹¹), Het², -C(O)R^7a, -C(O)XR⁹, -C(O)N(R¹⁰)R^7d или -S(O)₂R¹¹;

R^7a-R^7d независимо представляют собой Н, C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из C_1-6алкокси, галогено, фенила, Het³ и -NHC(O)R¹²), фенил или Het⁴;

R¹² представляет собой С_1-4алкил (возможно замещенный или оканчивающийся -NHC(O)R¹³);

R¹³ представляет собой С_1-4алкил;

R⁸ представляет собой Н или фенил;

Х представляет собой O;

R⁹ представляет собой С_1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся -OH, циано, C_1-6алкокси, -SO₂R¹⁵ или Het⁵);

R¹⁵ представляет собой С_1-6алкил;

R¹⁰ представляет собой Н, С_1-12алкил, С_1-6алкокси (причем две последние группы возможно замещены и/или оканчиваются С_1-4алкокси), -D-фенил, -D-Het⁶ или -D-S(O)₂R^17a;

R^17a представляет собой фенил;

D представляет собой прямую связь или С_1-6алкилен;

R¹¹ представляет собой С_1-6алкил, фенил или Het⁷;

R⁴ представляет собой Н, -OR¹⁸, -E-N(R¹⁹)R²⁰ или вместе с R⁵ представляет собой =O;

R⁵ представляет собой Н или вместе с R⁴ представляет собой =O;

R¹⁸ представляет собой Н, -Е-фенил или -C(O)OR²¹;

R¹⁹ представляет собой Н или -C(O)OR^21b;

R²⁰ представляет собой Н;

R^21b представляет собой С_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся фенилом);

Е представляет собой прямую связь или С_1-4алкилен;

Het¹-Het⁷ независимо представляют собой изоксазолил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиперазинил, морфолинил, пиридинил, бензоксадиазолил, имидазолил, имидазолидинил, пирролил, тиазолил или бензодиоксанил, причем эти группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из оксо, галогено, С_1-6алкила, -C(O)R^23c и -N(R^23g)C(O)R^23h;

R^23c, R^23g и R^23h независимо представляют собой Н или С_1-6алкил;

А представляет собой прямую связь или -J-;

В представляет собой -Z-, -Z-N(R²⁵)-, -N(R²⁵)-Z-, -Z-S(O)_n-, -Z-O- (причем в последних двух группах Z присоединен к атому углерода, несущему R⁴ и R⁵);

J представляет собой С_1-6алкилен, возможно замещенный заместителем, выбранным из -OH и амино;

Z представляет собой прямую связь или С_1-4алкилен;

R²⁵ представляет собой Н;

G представляет собой СН;

R⁶ представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из циано, галогено, С_1-6алкила и С_1-6алкокси;

n представляет собой 2; и

R^a-R^h независимо представляют собой Н;

R³ представляет собой Н или С_1-4алкил;

где каждая фенильная и фенилоксигруппа возможно замещена;

или их фармацевтически приемлемые производные;

при условии, что

если А представляет собой прямую связь, то R⁴ и R⁵ вместе не представляют собой =O.

Эти соединения далее упоминаются как "соединения по изобретению".

Если не указано иначе, алкильные группы и алкоксигруппы, как они определены здесь, могут быть неразветвленными или, если имеется достаточное количество (то есть минимум три) атомов углерода, разветвленными и/или циклическими. Кроме того, если имеется достаточное количество (то есть минимум четыре) атомов углерода, такие алкильные и алкоксигруппы могут также быть частично циклическими/ациклическими. Такие алкильные и алкоксигруппы могут также быть насыщенными или, если имеется достаточное количество (то есть минимум два) атомов углерода, ненасыщенными и/или прерванными одним или более чем одним атомом кислорода и/или серы. Если не указано иначе, алкильные и алкоксигруппы могут также быть замещены одним или более чем одним атомом галогено, и в особенности фторо.

Если не указано иначе, алкиленовые группы, как они определены здесь, могут быть неразветвленными или, если имеется достаточное количество (то есть минимум два) атомов углерода, разветвленными. Такие алкиленовые цепи могут также быть насыщенными или, если имеется достаточное количество (то есть минимум два) атомов углерода, ненасыщенными и/или прерванными одним или более чем одним атомом кислорода и/или серы. Если не указано иначе, алкиленовые группы могут также быть замещены одним или более чем одним атомом галогено.

Для того, чтобы избежать неясности, фенилоксигруппы, на которые здесь ссылаются, присоединены к оставшейся части молекулы через атом O оксигруппы. Если не указано иначе, фенильные и фенилоксигруппы могут быть замещены одним или более чем одним заместителем, включающим в себя -OH, галогено, Het¹, циано, нитро, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, -N(R^27g)C(O)R^27h и/или -S(O)_nR^26c (где Het¹, R^26c, R^27g, R^27h и n являются такими, как определено выше). Фенильные и фенилоксигруппы, будучи замещенными, предпочтительно замещены одним-тремя заместителями.

Используемый здесь термин "галогено" включает в себя фторо, хлоро, бромо и йодо.

Группы Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶ и Het⁷), которые могут быть упомянуты, включают группы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов (выбранных из группы: кислород, азот и/или сера) и в которых общее количество атомов в кольцевой системе составляет от пяти до двенадцати. Группы Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶ и Het⁷) могут быть полностью насыщенными, полностью ароматическими, частично ароматическими и/или бициклическими по природе. Гетероциклические группы включают изоксазолил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиперазинил, морфолинил, пиридинил, бензоксадиазолил, имидазолил, имидазолидинил, пирролил, тиазолил или бензодиоксанил и тому подобное. Заместители групп Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶ и Het⁷) могут, где подходит, находиться на любом атоме в кольцевой системе, включая гетероатом. Место присоединения групп Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶ и Het⁷) может осуществляться через любой атом в кольцевой системе, включая (где подходит) гетероатом, или атом любого конденсированного карбоциклического кольца, которое может присутствовать как часть кольцевой системы. Группы Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶ и Het⁷) могут также находиться в форме N- или S-оксида.

Фармацевтически приемлемые производные включают соли и сольваты. Соли, которые могут быть упомянуты, включают соли присоединения кислоты. Фармацевтически приемлемые производные также включают производные по азоту 3-азабицикло[3.2.1]октана, С_1-4-алкильные четвертичные аммониевые соли и N-оксиды, при условии, что если имеется N-оксид:

(а) ни одна из групп Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶ и Het⁷) не содержит неокисленный S-атом; и/или

(б) n не представляет собой O, если В представляет собой -Z-S(O)_n-.

Соединения по изобретению также могут проявлять таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Соединения по изобретению могут также содержать один или более чем один асимметрический атом углерода и поэтому могут проявлять оптическую и/или диастереоизомерию. Диастереоизомеры могут быть разделены с использованием обычных способов, например путем хроматографии или фракционной кристаллизации. Различные стереоизомеры могут быть выделены путем разделения рацемической или другой смеси соединений с использованием обычных способов, например фракционированной кристаллизации или высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). В качестве альтернативы, желаемые оптические изомеры могут быть получены путем взаимодействия подходящих оптически активных исходных веществ в условиях, которые не вызывают рацемизацию или эпимеризацию, или путем дериватизации, например с использованием гомохиральной кислоты с последующим разделением диастереомерных сложных эфиров обычными способами (например, посредством ВЭЖХ, хроматографии на диоксиде кремния). Все стереоизомеры включены в объем данного изобретения.

Сокращения приведены в конце описания изобретения.

Предпочтительные соединения по изобретению включают соединения, где:

R^1a представляет собой C_1-8алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одной или более чем одной группой, выбранной из возможно замещенного фенила, Het¹, -C(O)R^7a, -OR^7b, -N(R⁸)R^7c, -C(O)XR⁹, -C(O)N(R¹⁰)R^7b и -S(O)₂R¹¹), Het², -С(O)R^7a, -C(O)XR⁹, -C(O)N(R¹⁰)R^7d или -S(O)₂R¹¹;

R^7a-R^7d независимо представляют собой Н, С_1-5алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из С_1-4алкокси, галогено, возможно замещенного фенила, Het³ и -NHC(O)R¹²), возможно замещенный фенил или Het⁴;

R¹² представляет собой С_1-3алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся -NHC(O)R¹³);

R¹³ представляет собой C_1-3алкил;

R⁸ представляет собой Н или фенил;

R⁹ представляет собой C_1-8алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся -OH, циано, С_1-4алкокси, -SO₂R¹⁵ и Het⁵);

R¹⁵ представляет собой С_1-4алкил;

R¹⁰ представляет собой Н, C_1-8алкил, С_1-4алкокси (причем две последние группы возможно замещены и/или оканчиваются С_1-4алкокси), -D-(возможно замещенный фенил), -D-Het⁶ или -D-S(O)₂R^17a;

R^17a представляет собой фенил;

D представляет собой прямую связь;

R¹¹ представляет собой С_1-5алкил, возможно замещенный фенил или Het⁷;

R⁴ представляет собой Н, -OR¹⁸ или -E-N(R¹⁹)R²⁰;

R⁵ представляет собой Н;

R¹⁸ представляет собой Н или -Е-(возможно замещенный фенил);

R¹⁹ представляет собой Н или -C(O)OR^21b;

R²⁰ представляет собой Н;

R^21b независимо представляют собой С_1-4алкил (возможно замещенный или оканчивающийся фенилом);

Е представляет собой прямую связь;

Het¹-Het⁷ возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из оксо, галогено, С_1-5алкила и -N(R^23g)C(O)R^23h;

R^23c, R^23g и R^23h независимо представляют собой Н или С_1-3алкил;

А представляет собой прямую связь или -J-;

В представляет собой -Z-, -Z-N(R²⁵)-, -Z-S(O)_n- или -Z-O- (причем в трех последних группах Z присоединен к атому углерода, несущему R⁴ и R⁵);

J представляет собой С_1-5алкилен, возможно замещенный заместителем, выбранным из -OH и амино;

Z представляет собой прямую связь или C_1-3алкилен;

n представляет 2;

R²⁵ представляет собой Н;

G представляет собой СН;

R⁶ представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из циано, галогено, С_1-3алкила и С_1-4алкокси;

R³ представляет собой Н или С_1-2алкил;

R^a-R^h все представляют собой Н.

Более предпочтительные соединения по изобретению включают соединения, где:

R^1a представляет собой линейный, разветвленный или частично циклический/ациклический С_1-6алкил (причем алкильная группа (1) возможно прервана одним или более чем одним атомом кислорода; и/или (2) возможно замещена и/или оканчивается одной или более чем одной группой, выбранной из фенила (возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено и метокси), Het¹ (возможно замещенного -C(O)R^23c), -C(O)R^7a, -OR^7b, -C(O)N(H)R¹⁰ и -S(O)₂R¹¹), Het², -C(O)R^7a, -C(O)OR⁹, -C(O)N(H)R¹⁰ или -S(O)₂R¹¹;

R^7a и R^7b независимо представляют собой Н, линейный или разветвленный С_1-5алкил (причем алкильная группа (1) возможно является ненасыщенной; и/или (2) возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из С_1-2алкокси, Het³ и -NHC(O)R¹²), фенил (возможно замещенный галогено или метокси) или Het⁴ (возможно замещенный С_1-4алкилом);

R¹² представляет собой С_1-2алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся -NHC(O)R¹³);

R¹³ представляет собой С_1-2алкил;

R⁹ представляет собой линейный, разветвленный или частично циклический/ациклический С_1-6алкил (причем алкильная группа (1) возможно является ненасыщенной; (2) возможно прервана одним или более чем одним атомом кислорода; и/или (3) возможно замещена и/или оканчивается -OH, циано, С_1-2алкокси, -SO₂R¹⁵ или Het⁵ (возможно замещенного -C(O)R^23c));

R¹⁵ представляет собой С_1-2алкил;

R¹⁰ представляет собой, в каждом случае, Н, линейный, разветвленный или частично циклический/ациклический С_1-7алкил (причем алкильная группа (1) возможно прервана одним или более чем одним атомом кислорода; и/или (2) возможно замещена и/или оканчивается С_1-2алкокси), фенил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено и метокси), Het⁶ (возможно замещенный одной или более чем одной С_1-2алкильной группой) или -S(O)₂R^17a;

R^26c представляет собой С_1-2алкил;

R^17a представляет собой фенил;

R¹¹ представляет собой, в каждом случае, линейный, разветвленный или частично циклический/ациклический С_1-5алкил, фенил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из нитро, метокси и N(H)C(O)R^27h) или Het⁷ (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, С_1-2алкила и N(Н)С(O)Р^23h);

R⁴ представляет собой Н, -OR¹⁸ или -N(H)R¹⁹;

R⁵ представляет собой Н;

R¹⁸ представляет собой Н или фенил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из OH и метокси);

R¹⁹ представляет собой Н или -C(O)OR^21b;

R^21b представляет собой С_1-2алкил;

R^23c представляет собой С_1-2алкил;

А представляет собой прямую связь или -J-;

В представляет собой -Z-, -Z-N(H)-, -Z-SO₂- или -Z-O- (причем в трех последних группах Z присоединен к атому углерода, несущему R⁴ и R⁵);

J представляет собой C_1-3алкилен, возможно замещенный -OH или амино;

Z представляет собой прямую связь или С_1-2алкилен;

R⁶ представляет собой одну или две цианогруппы;

R³ представляет собой Н или метил.

Особенно предпочтительные соединения по изобретению включают соединения, где:

R^1a представляет собой -С(O)R^7a, -C(O)N(H)R¹⁰ или -S(O)₂R¹¹;

R¹⁰ представляет собой линейный, разветвленный или частично циклический/ациклический С_1-5алкил (причем алкильная группа возможно прервана одним или более чем одним атомом кислорода);

R⁴ представляет собой Н, -OH или -NH₂;

А представляет собой прямую связь или -J-;

В представляет собой -Z-N(H)-или -Z-O- (причем в этих группах Z присоединен к атому углерода, несущему R⁴ и R⁵);

J представляет собой С_1-3алкилен;

R⁶ представляет собой цианогруппу в пара-положении, по которому присоединен В;

R³ представляет собой метил.

Предпочтительные соединения по изобретению включают соединения из примеров, описанных далее.

Получение

Согласно данному изобретению также предложены:

(а) Способ получения соединений формулы I, отличающийся тем, что

соединение формулы IIA или IIB,

где R¹, R², R³ и R^a-R^h являются такими, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы III,

R²⁸-L¹ III

где R²⁸ представляет собой (как подходит) или R¹, или R², L¹ представляет собой уходящую группу, и R¹ и R² являются такими, как определено выше;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I.

(б) Способ получения соединений формулы I, где R¹ или R² (как подходит) представляет собой -C(O)N(H)R¹⁰, отличающийся тем, что

соединение формулы IIA или IIB (как подходит),

как оно определено выше (за исключением того, что R¹ или R² (как подходит) не представляет собой R^1a), подвергают взаимодействию с соединением формулы VI,

R¹⁰-N=C=O VI

где R¹⁰ является таким, как определено выше;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I.

(в) Способ получения соединения формулы I, где R¹ или R² (как подходит) представляет собой фрагмент формулы Ia, где А представляет собой СН₂, и R⁴ представляет собой -OH или -N(H)R¹⁹, отличающийся тем, что

соединение формулы IIA или IIB

как оно определено выше (за исключением того, что R¹ или R² (как подходит) не представляет собой фрагмент формулы Ia), подвергают взаимодействию с соединением формулы VII,

где Y представляет собой O или N(R¹⁹), и R⁵, R⁶, R¹⁹, В и G являются такими, как определено выше;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I.

(г) Способ получения соединения формулы I, где R⁴ представляет собой -OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой -Е-фенил, отличающийся тем, что

соответствующее соединение формулы I, где R⁴ представляет собой OH, подвергают взаимодействию с соединением формулы XI,

R^18aOH XI

где R^18a представляет собой -Е-фенил, и Е является таким, как определено выше;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I.

(д) Способ получения соединения формулы I, где R⁴ представляет собой -E-NH₂, отличающийся тем, что

восстанавливают соединение формулы XIIIA или XIIIB,

где R¹ или R² (как подходит) представляет собой R^1a, и R^1a, R³, R⁵, R⁶, R^a-R^h, А, В, Е и G являются такими, как определено выше;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I.

(е) Способ получения соединения формулы I, где R⁴ представляет собой -Е-N(R¹⁹)R²⁰, где R¹⁹ представляет собой -C(O)OR^21b, отличающийся тем, что

соответствующее соединение формулы I, где R⁴ представляет собой -Е-N(H)R²⁰, подвергают взаимодействию с соединением формулы XIV,

R^19a-L¹ XIV

где R^19a представляет собой -C(O)OR^21b, и R^21b, R²⁰ и Е являются такими, как определено выше, и L¹ является таким, как определено выше;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I.

(ж) Способ получения соединения формулы I, где R³ представляет собой Н, и R² представляет собой незамещенный С_1-4алкил, отличающийся тем, что

соединение формулы XXI,

где R⁴, R⁵, R⁶, R^a-R^h А, В и G являются такими, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы XXII,

R³¹-NH₂ XXII

где R³¹ представляет собой С_1-4алкил, в присутствии восстановителя;

при необходимости превращают один заместитель R⁶ в другой;

при необходимости удаляют защиту с защищенного производного соединения формулы I по п.1.

Соединения формулы IIA и IIB могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы XXIV

или его N-защищенного производного, где R³, R^a-R^h являются такими, как определено выше, с соединением формулы III, как оно определено выше, например как описано выше для синтеза соединений формулы I (способ (а)), или в случае соединений формулы IIA или IIB, где R¹ или R² (как подходит) представляет собой фрагмент формулы Ia, где А представляет собой СН₂, и R⁴ представляет собой -OH или N(H)R¹⁹, где R¹⁹ является таким, как определено выше, с соединением формулы VII, как оно определено выше, например как описано выше для синтеза соединений формулы I (способ (в)).

Соединения формулы III могут быть получены с использованием обычных способов. Например, соединения формулы III, где R²⁸ представляет собой фрагмент формулы Ia, где:

В представляет собой -Z-O-, могут быть получены путем сочетания соединения формулы IX,

где R⁶ и G являются такими, как определено выше, с соединением формулы XXV,

L²-Z-C(R⁴)(R⁵)-A-L² XXV

где R⁴, R⁵, А и Z являются такими, как определено выше, и L² представляет собой уходящую группу, такую как галогено, алкансульфонат, перфторалкансульфонат или аренсульфонат, и две группы L² могут быть одинаковыми или различными;

в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.

Соединения формулы III, где R²⁸ представляет собой фрагмент формулы Ia, где А представляет собой С₂алкилен, и R⁴ представляет собой -OR¹⁸, где R¹⁸ представляет собой C_1-6алкил, -Е-фенил или -E-Het⁸, могут, в качестве альтернативы, быть получены путем взаимодействия соединения формулы XI, как оно определено выше, с соединением формулы XXVIII,

где R⁵, R⁶, В и G являются такими, как определено выше, и R³² представляет собой С_1-4-алкил, например при температуре от температуры окружающей среды (например, 25°С) до температуры дефлегмации, в присутствии подходящего основания (например, карбоната калия) и подходящего органического растворителя (например, ацетонитрила), с последующим превращением сложноэфирной функциональной группы в группу L² (где L² является такой, как определено выше), в условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Соединения формулы VII могут быть получены в соответствии со способами, которые известны специалистам в данной области техники. Например, соединения формулы VII, где:

(1) В представляет собой -CH₂O-, и Y представляет собой O, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы IX, как оно определено выше, с соединением формулы XXX,

где R⁵ и L² являются такими, как определено выше, например при повышенной температуре (например, при температуре от 60°С до температуры дефлегмации) в присутствии подходящего основания (например, карбоната калия или NaOH) и подходящего органического растворителя (например, ацетонитрила или смеси толуол/вода) или как иначе было описано в предшествующем уровне техники;

(2) R⁵ представляет собой Н, В представляет собой прямую связь, С_1-4алкилен, -Z-N(R²⁵)-, -Z-S(O)_n- или -Z-O- (причем в каждом случае группа Z представляет собой С_1-4алкилен, присоединенный к атому углерода, несущему R⁵), и Y представляет собой O, могут быть получены путем восстановления соединения формулы XXXIA или XXXIB,

где В^a представляет собой -Z^a-N(R²⁵), -Z^a-S(O)_n- или -Z_a-O- (причем в каждом случае группа Z^a представляет собой прямую связь или C_1-3алкилен, присоединенный к атому углерода, несущему R⁵), В^b представляет собой прямую связь или С_1-4алкилен, и R⁶, R²⁵, G и n являются такими, как определено выше, например при температуре от -15°С до комнатной температуры, в присутствии подходящего восстановителя (например, NaBH₄) и подходящего органического растворителя (например, ТГФ) с последующим осуществлением реакции внутреннего замещения в получающемся промежуточном соединении, например при комнатной температуре в присутствии подходящего основания (например, карбоната калия) и подходящего органического растворителя (например, ацетонитрила);

(3) В представляет собой прямую связь, С_1-4алкилен, -Z-N(R²⁵)-, -Z-S(O)₂- или -Z-O-(причем в каждом случае группа Z представляет собой C_1-4алкилен, присоединенный к атому углерода, несущему R⁵), и Y представляет собой O, могут быть получены путем окисления соединения формулы XXXIIA или XXXIIB,

где R⁵, R⁶, В^a, В^b и G являются такими, как определено выше, в присутствии подходящего окислителя (например, м-ХПБК), например путем кипячения с обратным холодильником в присутствии подходящего органического растворителя (например дихлорметана); или

(4) В представляет собой -Z-O-, где группа Z представляет собой C_1-4алкилен, присоединенный к атому углерода, несущему R⁵, и Y представляет собой -N(R¹⁹), где R¹⁹ представляет собой -C(O)OR^21b или -S(O)₂R^21c, могут быть получены путем циклизации соединения формулы XXXIII,

где R^19b представляет собой -C(O)OR^21b или -S(O)₂R^21c, Z^b представляет собой С_1-4алкилен, и R⁵, R⁶, R^21b, R^21c, G и L² являются такими, как определено выше, например при температуре от 0°С до температуры дефлегмации, в присутствии подходящего основания (например, гидроксида натрия), подходящего растворителя (например, дихлорметана, воды или их смеси) и, если необходимо, межфазного катализатора (такого как гидросульфат тетрабутиламмония).

Соединения формулы XIIIA и XIIIB, где Е представляет собой прямую связь, могут быть получены путем взаимодействия соответствующих соединений формулы I, где R⁴ представляет собой -OH, с соединением формулы XXXIV,

R³³S(O)₂Cl XXXIV

где R³³ представляет собой С_1-4алкил или фенил (причем эти две группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из С_1-4алкила, галогено и нитро), например при температуре от -10 до 25°С, в присутствии подходящего растворителя (например, дихлорметана), с последующим взаимодействием с подходящим источником азид-иона (например, азида натрия), например при температуре от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации, в присутствии подходящего растворителя (например, N,N-диметилформамида) и подходящего основания (например, гидрокарбоната натрия).

Соединения формулы XIIIA и XIIIB могут, в качестве альтернативы, быть получены путем взаимодействия соединения формулы IIA или IIB, как оно определено выше (за исключением того, что R¹ или R² (как подходит) не представляет собой фрагмент формулы Ia), с соединением формулы XXXV,

где R⁵, R⁶, А, В, Е, G и L² являются такими, как определено выше, например в условиях, аналогичных условиям, описанным выше для синтеза соединений формулы I (способ (а)).

Соединения формулы XXI могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы III, где R²⁸ представляет собой фрагмент формулы Ia, с соединением формулы XXXVI,

где R^a-R^h являются такими, как определено выше, например в условиях, описанных выше (способ (а)).

Соединения формулы XXI, где как R^a, так и R^b представляют собой Н, в качестве альтернативы, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы XXXVII,

где R^c-R^h являются такими, как определено выше, с соединением формулы XXXVI,

где R⁴, R⁵, R⁶, А, В и G являются такими, как определено выше, в присутствии формальдегида (то есть подходящего источника формальдегида, такого как раствор параформальдегида или формалина), например при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации, в присутствии подходящего растворителя (например, низшего алкилового спирта, такого как метанол) и возможно в присутствии подходящей кислоты (например, уксусной кислоты).

Соединения формулы XXIV могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы XXXVI, как оно определено выше, или его N-защищенного производного с соединением формулы XXXIX,

R³-NH₂ XXXIX

или (в случае когда R³ представляет собой Н) его защищенным производным (например, N-бензил) например в условиях, описанных выше для синтеза соединений формулы I (способ (ж)).

Соединения формулы XXXV могут быть получены аналогично получению соединений формулы XIIIA и XIIIB (то есть из соответствующего спирта).

Соединения формулы XXXVI, где как R^a, так и R^b представляют собой Н, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы XXXVII с аммиаком или его N-защищенным производным (например, бензиламином) в присутствии формальдегида, например в условиях, описанных выше для синтеза соединений формулы XXI.

Соединения формул VI, IX, XI, XIV, XXII, XXV, XXX, XXXIA, XXXIB, XXXIIA, XXXIIB, XXXIII, XXXVII, XXXVIII и XXXIX и их производные или имеются в продаже, или известны из литературы, или могут быть получены или по аналогии с описанными здесь способами, или обычными способами синтеза, в соответствии со стандартными способами из легкодоступных исходных веществ с использованием подходящих реактивов и условий реакции.

Заместители на арильной (например, фенильной) и (если подходит) на гетероциклической группе(ах) в соединениях, охарактеризованных в данном изобретении, могут быть превращены в другие заявленные заместители с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, гидрокси может быть превращен в алкокси, фенил может быть подвергнут галогенированию с получением галогенофенила, нитро может быть восстановлен с получением амино, амино может быть подвергнут ацетилированию с получением ацетиламино и так далее.

Специалисту в данной области техники понятно, что различные стандартные взаимопревращения и преобразования заместителей или функциональных групп в некоторых соединениях формулы I дадут другие соединения формул I. Например, карбонил может быть восстановлен до гидрокси или алкилена, и гидрокси может быть превращен в галогено.

Соединения по данному изобретению могут быть выделены из реакционных смесей с использованием обычных способов.

Специалисту в данной области техники понятно, что в способе, описанном выше, функциональные группы промежуточных соединений могут быть защищены защитными группами, или может потребоваться, чтобы они были защищены защитными группами.

Функциональные группы, которые желательно защитить, включают в себя гидрокси, амино и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают в себя триалкилсилильную и диарилалкилсилильную группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранильную и алкилкарбонильную группы (например, метил- и этилкарбонильную группы). Подходящие защитные группы для амино включают в себя бензил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для амидино и гуанидино включают в себя бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают в себя С_1-6алкильный или бензильный сложные эфиры.

Введение и удаление защитных групп с функциональных групп можно осуществлять перед или после любой из реакционных стадий, описанных выше.

Защитные группы могут быть удалены в соответствии со способами, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, и как было описано выше.

Использование защитных групп полностью описано в "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J. W. F. McOmie, Plenum РкЭРs (1973), и "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

Специалисту