Таксаны, фармацевтические композиции, способ ингибирования

Таксаны, фармацевтические композиции, способ ингибирования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к новым таксанам, которые исключительно полезны в качестве противоопухолевых средств.

Таксановое семейство терпенов, членами которого являются баккатин-III и таксол, представляет большой интерес как в биологической, так и в химической области. Сам таксол используют в качестве противоракового химиотерапевтического средства, и он обладает широким диапазоном ингибирующей опухоли активности. Таксол имеет 2' R, 3'S-конфигурацию и имеет следующую структурную формулу:

где Ас означает ацетил.

Colin и др. в патенте США 4814470 сообщают, что некоторые аналоги таксола обладают значительно большей активностью, чем таксол. Один из этих аналогов, обычно называемый доцетаксел, имеет следующую структурную формулу:

Хотя таксол и доцетаксел являются полезными химиотерапевтическими средствами, существуют ограничения в отношении их эффективности, включая ограниченную эффективность против некоторых типов раковых заболеваний и токсичность в отношении субъектов при введении в различных дозах. Следовательно, по-прежнему существует потребность в других химиотерапевтических средствах с повышенной эффективностью и меньшей токсичностью.

Краткое изложение сущности изобретения

К числу объектов настоящего изобретения относится получение таксанов, которые имеют преимущества по сравнению с таксолом и доцетакселом в отношении эффективности в качестве противоопухолевых средств и токсичности. В общем, эти таксаны имеют сложноэфирный заместитель, отличный от формиата, ацетата и гетерозамещенного ацетата у С-10 атома углерода, гидроксильный заместитель у С-7 атома углерода и ряд заместителей у С-3' атома углерода.

Следовательно, кратко говоря, настоящее изобретение относится к таксану как таковому, к фармацевтическим композициям, включающим таксан и фармацевтически приемлемый носитель, и способам введения.

Другие объекты и признаки настоящего изобретения будут видны и понятцы из дальнейшего описания.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, таксаны соответствуют структуре (1):

где:

R₂ означает ацилоксигруппу;

R₇ означает гидроксигруппу;

R₉ означает кетогруппу, гидроксигруппу; или ацилоксигруппу;

R₁₀ означает R_10aCOO-;

R_10a означает углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток или гетероциклический остаток, где вышеуказанный углеводородный остаток или замещенный углеводородный остаток содержит атомы углерода в альфа- и бета-положениях по отношению к атому углерода, заместителем у которого является R_10a;

R₁₄ означает гидридную группу или гидроксигруппу;

Х₃ означает замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, фенил или гетероциклический остаток, где алкил состоит из, по меньшей мере, двух атомов углерода;

Х₅ означает -СОХ₁₀, -СООХ₁₀ или -CONHX₁₀;

Х₁₀ означает углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток или гетероциклический остаток;

Ас означает ацетил; и

R₇, R₉ и R₁₀ независимо имеют пространственную альфа- или бета-конфигурацию.

Согласно одному варианту осуществления, R₂ означает сложноэфирную группу (R_2aC(O)O-), карбаматную группу (R_2aR_2bNC(О)О-), карбонатную группу (R_2aOC(О)О-) или тиокарбаматную группу (R_2aSC(O)O-), где R_2a и R_2b независимо означают атом водорода, углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток или гетероциклический остаток. Согласно предпочтительному варианту осуществления, R₂ означает сложноэфирную группу (R_2аС(О)О-), где R_2a означает арил или гетероароматический остаток. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, R₂ означает сложноэфирную группу (R_2aC(O)O-), где R_2a означает замещенный или незамещенный фенил, фурил, тиенил или пиридил. Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, R₂ означает бензоилоксигруппу.

В то время как согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения R₉ означает кетогруппу, в других вариантах осуществления R₉ может иметь пространственную альфа- или бета-конфигурацию, предпочтительно пространственную бета-конфигурацию, и может быть, например, α- или β-гидроксилом или α- или β-ацилоксигруппой. Например, когда R₉ означает ацилоксигруппу, он может быть сложноэфирной группой (R_9aС(О)О-), карбаматной группой (R_9aR_9bNC(O)O-), карбонатной группой (R_9aOC(O)O-) или тиокарбаматной группой (R_9aSC(О)О-), где R_9a и R_9b независимо означают атом водорода, углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток или гетероциклический остаток. Если R₉ представляет собой сложноэфирную группу (R_9aC(O)O-), то R_9a означает замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероароматический остаток. Еще более предпочтительно R₉ представляет собой сложноэфирную группу (R_9aС(О)О-), где R_9a означает замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный фурил, замещенный или незамещенный тиенил или замещенный или незамещенный пиридил. Согласно одному варианту осуществления, R_9a представляет собой (R_9aС(О)О-), где R_9a означает метил, этил, пропил (линейный, разветвленный или циклический), бутил (линейный, разветвленный или циклический), пентил (линейный, разветвленный или циклический) или гексил (линейный, разветвленный или циклический). Согласно, другому варианту осуществления, R₉ представляет собой (R_9aС(О)О-), где R_9a означает замещенный метил, замещенный этил, замещенный пропил (линейный, разветвленный или циклический), замещенный бутил (линейный, разветвленный или циклический), замещенный пентил (линейный, разветвленный или циклический) или замещенный гексил (линейный, разветвленный или циклический), где заместитель (заместители) выбирают из группы, состоящей из гетероциклического остатка, алкоксила, алкеноксигруппы, алкиноксигруппы, арилоксигруппы, гидроксила, защищенного гидроксила; кето-, ацилокси-, нитро-, амино-, амидогруппы; тиольной, кетальной, ацетальной, сложноэфирной и простой эфирной групп, но не содержащих фосфора.

Согласно одному варианту осуществления, R₁₀ представляет собой R_10aCOO-, где R_10a означает (i) замещенный или незамещенный (С₂-С₈)-алкил (линейный, разветвленный или циклический), такой, как этил, пропил, бутил, пентил или гексил; (ii) замещенный или незамещенный (С₂-С₈)-алкенил (линейный, разветвленный или циклический), такой, как этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил; (iii) замещенный или незамещенный (С₂-С₈)-алкинил (линейный или разветвленный), такой, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил; (iv) замещенный или незамещенный фенил; или (v) замещенный или незамещенный гетероароматический остаток, такой, как фурил, тиенил или пиридил. Заместители могут быть углеводородными или любыми, содержащими гетероатом заместителями, называемыми в настоящем описании как замещенный углеводородный остаток. Согласно предпочтительному варианту осуществления, R_10a означает этил; линейный, разветвленный или циклический пропил; линейный, разветвленный или циклический бутил; линейный, разветвленный или циклический пентил; линейный, разветвленный или циклический гексил; линейный или разветвленный пропенил, изобутенил, фурил или тиенил. Согласно другому варианту осуществления, R_10a представляет собой замещенный этил, замещенный пропил (линейный, разветвленный или циклический), замещенный пропенил (линейный или разветвленный), замещенный изобутенил, замещенный фурил или замещенный тиенил, где заместитель (заместители) выбирают из группы, состоящей из гетероциклического остатка, алкоксила; алкенокси-, алкинокси-, арилоксигруппы; гидроксила, защищенного гидроксила, кето-, ацилокси-, нитро-, амино-, амидогруппы; тиольной, кетальной, ацетальной, сложноэфирной и простой эфирной групп, но не содержащих фосфора.

Заместители Х₃, например, включают замещенный или незамещенный (С₂-С₈)-алкил, замещенный или незамещенный (С₂-С₈)-алкенил, замещенный или незамещенный (C₂-C₈)-алкинил, замещенные или незамещенные гетероароматические остатки с 5 или 6 атомами в цикле и замещенный или незамещенный фенил. Предпочтительные заместители Х₃, например, включают замещенный или незамещенный этил, пропил, бутил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, изобутенил, фурил, тиенил и пиридил.

Заместители Х5, например, включают -СОХ₁₀, -СООХ₁₀ или -CONHX₁₀, где Х₁₀ означает замещенный или незамещенный алкил, алкенил, фенил или гетероароматический остаток. Предпочтительные заместители X₅, например, включают -СОХ₁₀, -СООХ₁₀ или -CONHX₁₀, где Х₁₀ означает (i) замещенный или незамещенный (C₁-C₈)-алкил, такой, как замещенный или незамещенный метил, этил, пропил (линейный, разветвленный или циклический), бутил (линейный, разветвленный или циклический), пентил (линейный, разветвленный или циклический) или гексил (линейный, разветвленный или циклический); (ii) замещенный или незамещенный (С₂-С₈)-алкенил, такой, как замещенный или незамещенный этенил, пропенил (линейный, разветвленный или циклический), бутенил (линейный, разветвленный или циклический), пентенил (линейный, разветвленный или циклический) или гексенил (линейный, разветвленный или циклический); (iii) замещенный или незамещенный (C₂-C₈)-алкинил, такой, как замещенный или незамещенный этинил, пропинил (линейный или разветвленный), бутинил (линейный или разветвленный), пентинил (линейный или разветвленный) или гексинил (линейный или разветвленный); (iv) замещенный или незамещенный фенил; или (v) замещенный или незамещенный гетероароматический остаток, такой, как фурил, тиенил или пиридил, где заместитель (заместители) выбирают из группы, состоящей из гетероциклического остатка, алкоксила; алкенокси-, алкинокси-, арилоксигруппы; гидроксигруппы, защищенной гидроксигруппы; кето-, ацилокси-, нитро-, амино-, амидогруппы; тиольной, кетальной, ацетальной, сложноэфирной и простой эфирной групп, но не содержащих фосфора.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, таксаны соответствуют структуре (2):

где:

R₇ означает гидроксигруппу;

R₁₀ означает R_10aСОО-;

Х₃ означает замещенный или незамещенный алкил, алкинил или гетероциклический остаток, где алкил включает, по меньшей мере, два атома углерода;

Х₅ означает -СОХ₁₀, -СООХ₁₀ или -CONHX₁₀; и

Х₁₀ означает углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток или гетероциклический остаток; и

R_10a означает углеводородный остаток, замещенный углеводородный остаток или гетероциклический остаток, где вышеуказанный углеводородный остаток или замещенный углеводородный остаток содержит атомы углерода в альфа- и бета-положениях по отношению к атому углерода, заместителем у которого является R_10a;

Bz означает бензоил; и

Ас означает ацетил.

Например, согласно этому предпочтительному варианту осуществления изобретения, в котором таксан соответствует структуре (2), R_10a может быть замещенным или незамещенным этилом, пропилом или бутилом; более предпочтительно замещенным или незамещенным этилом или пропилом; еще более предпочтительно замещенным или незамещенным этилом, и наиболее предпочтительно незамещенным этилом. В то время как R_10а выбирают из числа этих радикалов, согласно одному варианту осуществления, Х₃ выбирают из замещенного или незамещенного алкила, алкенила, фенила или гетероциклического остатка, более предпочтительно из замещенного или незамещенного алкенила, фенила или гетероциклического остатка, еще более предпочтительно из замещенного или незамещенного фенила или гетероциклического остатка; и наиболее предпочтительно из гетероциклических остатков, таких, как фурил, тиенил или пиридил. В то время как R_10a и Х₃ выбирают из этих остатков, согласно одному варианту осуществления, Х₅ выбирают из остатков -СОХ₁₀, где Х₁₀ означает фенил, алкил или гетероциклический остаток, более предпочтительно фенил. Альтернативно, в то время как R_10a и Х₃ выбирают из этих остатков, согласно одному варианту осуществления, Х₅ выбирают из остатков -СОХ₁₀, где Х₁₀ означает фенил, алкил или гетероциклический остаток, более предпочтительно фенил, или X₅ представляет собой -СООХ₁₀, где Х₁₀ означает алкил, предпочтительно трет-бутил. К числу более предпочтительных вариантов осуществления, следовательно, относятся таксаны, соответствующие структуре (2), в которой (i) X₅ означает -СООХ₁₀, где Х₁₀ означает трет-бутил или X₅ означает -СОХ₁₀, где Х₁₀ означает фенил; (ii) Х₃ означает замещенный или незамещенный циклоалкил, алкенил, фенил или гетероциклический остаток, более предпочтительно замещенный или незамещенный изобутенил, фенил, фурил, тиенил или пиридил; еще более предпочтительно незамещенный изобутенил, фурил, тиенил или пиридил; и (iii) R_7a означает незамещенный этил или пропил, более предпочтительно этил.

К числу предпочтительных вариантов осуществления, следовательно, относятся таксаны, соответствующие структуре 1 или 2, где R₁₀ означает R_10aСОО-, где R_10a означает этил. Согласно этому варианту осуществления, Х₃ означает предпочтительно циклоалкил, изобутенил или гетероциклический остаток, более предпочтительно гетероциклический остаток, еще более предпочтительно фурил, тиенил или пиридил; и X₅ означает предпочтительно бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил. Согласно одной альтернативе этого варианта осуществления, Х₃ означает гетероциклический остаток; Х₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает кетогруппу и R₁₄ означает гидридную группу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, Х₃ означает гетероциклический остаток; Х₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает кетогруппу и R₁₄ означает гидридную группу. Согласно следующей альтернативе этого варианта осуществления, Х₃ означает гетероциклическую группу; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает кетогруппу и R₁₄ означает гидроксил. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, Х₃ означает гетероциклический остаток; Х₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает гидроксигруппу и R₁₄ означает гидроксигруппу. Согласно еще одной альтернативе этого варианта осуществления, Х₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает гидроксигруппу и R₁₄ означает гидридную группу. Согласно еще одной альтернативе этого варианта осуществления, Х₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает ацилоксигруппу и R₁₄ означает гидроксигруппу. Согласно еще одной альтернативе этого варианта осуществления, Х₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает ацилоксигруппу и R₁₄ означает гидридную группу. В каждой из альтернатив этого варианта осуществления, когда таксан имеет структуру 1, R₇ и R₁₀, каждый, могут иметь пространственную бета-конфигурацию; R₇ и R₁₀, каждый, могут иметь пространственную альфа-конфигурацию; R₇ может иметь пространственную альфа-конфигурацию, в то время как R₁₀ имеет пространственную бета-конфигурацию; или R₇ может иметь пространственную бета-конфигурацию, в то время как R₁₀ имеет пространственную альфа-конфигурацию.

Также, к числу предпочтительных вариантов осуществления относятся таксаны, соответствующие структуре 1 или 2, где R₁₀ означает R_10aCOO-, где R_10a означает пропил. Согласно этому варианту осуществления, Х₃ означает предпочтительно циклоалкил, изобутенил, фенил, замещенный фенил, такой, как п-нитрофенил, или гетероциклический остаток, более предпочтительно гетероциклический остаток, еще более предпочтительно фурил, тиенил или пиридил; и Х₅ означает предпочтительно бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил. Согласно одной альтернативе этого варианта осуществления, Х₃ означает гетероциклический остаток; Х₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает кетогруппу и R₁₄ означает гидридную группу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, Х₃ означает гетероциклический остаток; Х₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает кетогруппу и R₁₄ означает гидридную группу. Согласно следующей альтернативе этого варианта осуществления, Х₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает кетогруппу и R₁₄ означает гидроксигруппу. Согласно другой альтернативе этого варианта осуществления, Х₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает гидроксигруппу и R₁₄ означает гидроксигруппу. Согласно еще одной альтернативе этого варианта осуществления, Х₃ означает гетероциклический остаток; Х₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает гидроксигруппу и R₁₄ означает гидридную группу. Согласно еще одной следующей альтернативе этого варианта осуществления, Х₃ означает гетероциклический остаток; Х₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает ацилоксигруппу и R₁₄ означает гидроксигруппу. Согласно еще одной альтернативе этого варианта осуществления, Х₃ означает гетероциклический остаток; X₅ означает бензоил, алкоксикарбонил или гетероциклокарбонил, более предпочтительно бензоил, трет-бутоксикарбонил или трет-амилоксикарбонил, еще более предпочтительно трет-бутоксикарбонил; R₂ означает бензоил; R₉ означает ацилоксигруппу и R₁₄ означает гидридную группу. В каждой из альтернатив этого варианта осуществления, когда таксан имеет структуру 1, R₇ и R₁₀, каждый, могут иметь пространственную бета-конфигурацию; R₇ и R₁₀, каждый, могут иметь пространственную альфа-конфигурацию; R₇ может иметь пространственную альфа-конфигурацию, в то время как R₁₀ имеет пространственную бета-конфигурацию; или R₇ может иметь пространственную бета-конфигурацию, в то время как R₁₀ имеет пространственную альфа-конфигурацию.

Таксаны общей формулы (1) могут быть получены обработкой β-лактама алкоксидом, представляющим собой тетрациклический таксан с металлоксидным заместителем у С-13 атома углерода с получением соединений, содержащих β-амидосложноэфирный заместитель у С-13 атома углерода (более полно способ описан в патенте США 5466834 на имя Holton), с последующим удалением защитных для гидроксила групп. β-Лактам имеет следующую структурную формулу (3):

где P₂ означает защитную для гидроксила группу и Х₃ и Х₅ имеют вышеуказанные значения,

и алкоксид имеет структурную формулу (4):

где М означает металл или аммоний, P₇ означает защитную для гидроксила группу и R₁₀ имеет вышеуказанные значения.

Алкоксид формулы (4) может быть получен из 10-дезацетилбаккатина-III (или его производного) путем селективной защиты гидроксильной группы у С-7 атома углерода и затем этерификации гидроксильной группы у С-10 атома углерода с последующей обработкой амидом металла. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, гидроксильную группу у С-7 атома углерода 10-дезацетилбаккатина-III селективно защищают силильной группой, как описано, например, Denis и др. (J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988)). Вообще, силилирующие реагенты могут быть использованы либо индивидуально, либо в сочетании с каталитическим количеством основания, такого, как основание щелочного металла.

Альтернативно, гидроксильная группа у С-10 атома углерода таксана может быть селективно ацилирована в отсутствие основания, как описано, например, у Holton и др., заявка на патент РСТ WO-99/09021. Ацилирующие агенты, которые могут быть использованы для селективного ацилирования гидроксильной группы у С-10 атома углерода таксана, включают замещенные или незамещенные алкил- или арилангидриды. В то время как ацилирование гидроксильной группы у С-10 атома углерода таксана в случае многих ацилирующих агентов протекает с достаточной скоростью, найдено, что скорость реакции может быть увеличена введением в реакционную смесь кислоты Льюиса. Предпочтительные кислоты Льюиса включают хлорид цинка, хлорид олова, трихлорид церия, хлорид одновалентной меди, трихлорид лантана, трихлорид диспрозия и трихлорид иттербия. Хлорид цинка или трихлорид церия особенно предпочтительны тогда, когда ацилирующим агентом является ангидрид.

Производные 10-дезацетилбаккатина-III, содержащие альтернативные заместители у С-2, С-9 и С-14 атомов углерода, и способы их получения известны из уровня техники. Производные таксана с ацилоксизаместителями, отличными от бензоилоксигруппы у С-2 атома углерода, могут быть получены, например, как описано у Holton и др., патент США 5728725, или Kingston и др., патент США 6002023. Таксаны с ацилокси- или гидроксильными заместителями у С-9 атома углерода вместо кетогруппы могут быть получены, например, как описано у Holton и др., патент США 6011056, или Gunawardana и др., патент США 5352806. Таксаны с бета-гидроксильным заместителем у С-14 атома углерода могут быть получены из встречающегося в природе 14-гидрокси-10-дезацетилбаккатина-III.

Способы получения и разделения исходного β-лактама, как правило, хорошо известны. β-Лактам может быть получен, например, как описано у Holton, патент США 5430160, и разделение энантиомерных смесей β-лактамов может быть осуществлено стереоселективным гидролизом при использовании липазы или фермента, как описано, например, в патентах США 5879929 и 5567614 на имя Patel, или печеночного гомогената, как описано, например, в заявке РСТ 00/41204. Согласно предпочтительному варианту осуществления, в котором β-лактамом является замещенный по С-4 атому углерода фурил, β-лактам может быть получен как показано на следующей реакционной схеме:

где Ас означает ацетил; NEt₃ означает триэтиламин; CAN означает церийаммонийнитрат; и p-TsOH означает п-толуолсульфокислоту. Разделение с помощью бычьей печени может быть осуществлено, например, путем объединения содержащей энантиомерный β-лактам смеси с суспензией бычьей печени (приготовленной, например, путем добавления 20 г замороженной бычьей печени в смеситель и затем добавления буфера с рН=8 до достижения общего объема 1 л).

Соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению пригодны для ингибирования роста опухолей у млекопитающих, включая людей, и их предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, включающей эффективное противоопухолевое количество соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с, по меньшей мере, одним фармацевтически или фармакологически приемлемым носителем. Носитель, также известный из уровня техники как эксципиент, наполнитель, вспомогательное вещество, добавка или разбавитель, представляет собой любое вещество, которое фармацевтически инертно, придает соответствующую консистенцию или форму композиции и не ослабляет терапевтической эффективности противоопухолевых соединений. Носитель является «фармацевтически или фармакологически приемлемым», если он не вызывает побочной, аллергической или другой неблагоприятной реакции при введении млекопитающему или человеку, соответственно.

Фармацевтические композиции, содержащие противоопухолевые соединения согласно настоящему изобретению, могут быть получены любым обычным способом. Необходимая препаративная форма выбирается в зависимости от выбранного способа введения. Композиции согласно изобретению могут быть приготовлены для любого способа введения, так, чтобы ткань-мишень была доступна при таком пути введения. Пригодные пути введения включают, но не ограничены ими, пероральное, парентеральное (например, внутривенное, внутриартериальное, подкожное, ректальное, внутримышечное, интраорбитальное, интракапсулярное, интраспинальное, интраперитонеальное или интрастернальное), локальное (назальное, чрескожное, внутриглазное), внутривезикулярное, внутриоболочечное, в тонкую кишку, легочное, интралимфатическое, внутриполостное, вагинальное, трансуретральное, интрадермальное, ушное, интра-маммарное, трансбуккальное, ортотопическое, внутритрахеальное, внутриочаговое, чрескожное, эндоскопическое, чресслизистое, подъязычное и кишечное введение.

Фармацевтически приемлемые носители для использования в композициях согласно настоящему изобретению хорошо известны специалисту, и их выбирают в зависимости от ряда факторов: используемое конкретное противоопухолевое соединение и его концентрация, стабильность и ожидаемая биологическая доступность; заболевание, нарушение или состояние человека, которого лечат композицией; субъект, его возраст, вес и общее состояние; и способ введения. Пригодные носители легко определяются специалистом (см., например, J.G. Nairn в: Remington's Pharmaceutical Science (изд. A. Gennaro), Mack Publishing Co., Easton, Pa, (1985), страницы 1492-1517, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки).

Композиции предпочтительно приготовляют в виде таблеток, диспергирующихся порошков, пилюль, капсул, желатиновых капсул, каплет с покрытием, гелей, липосом, гранул, растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров, пастилок, драже, лепешек или любой другой лекарственной формы, которая может быть введена перорально. Технологии и композиции для получения пригодных согласно настоящему изобретению пероральных лекарственных форм описаны в следующих ссылках: 7 Modern Pharmaceutics, главы 9 и 10 (изд. Banker и Rhodes, 1979); Lieberman и д.р. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, второе издание (1976).

Композиции согласно настоящему изобретению для перорального введения включают эффективное противоопухолевое количество соединения согласно изобретению в фармацевтически приемлемом носителе. Пригодные носители для твердых лекарственных форм включают сахара, крахмалы и другие обычные вещества, включающие лактозу, тальк, сахарозу, желатин, карбоксиметилцеллюлозу, агар, маннит, сорбит, фосфат кальция, карбонат кальция, карбонат натрия, каолин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, сахаринат натрия, карбонат магния, трагакант, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, натрийкроскармеллозу, тальк, стеарат магния и стеариновую кислоту. Далее, такие твердые лекарственные формы могут быть без покрытия или могут быть с нанесенным известными способами покрытием, например, для задержки разрушения и абсорбции.

Противоопухолевые соединения согласно настоящему изобретению также предпочтительно используют для приготовления лекарственной формы для парентерального введения, например, в виде лекарственной формы для инъекции внутривенным, внутриартериальным, подкожным, ректальным, внутримышечным, интраорбитальным, интракапсулярным, интраспинальным, интраперитонеальным или интрастернальным путями. Композиции согласно изобретению для парентерального введения включают эффективное противоопухолевое количество противоопухолевого соединения в фармацевтически приемлемом носителе. Пригодные для парентерального введения лекарственные формы включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии или любую другую лекарственную форму, которая может быть введена парентерально. Методики и композиции для получения парентеральных лекарственных форм известны из уровня техники.

Пригодные носители, используемые для приготовления жидких лекарственных форм для перорального или парентерального введения, включают неводные фармацевтически приемлемые полярные растворители, такие, как масла, спирты, амиды, сложные эфиры, простые эфиры, кетоны, углеводороды и их смеси, а также воду, солевые растворы, растворы декстрозы (например, DW5), растворы электролитов или любую другую водную фармацевтически приемлемую жидкость.

Пригодные неводные фармацевтически приемлемые полярные растворители включают, но не ограничены ими, спирты (как, например, α-глицеролформаль, β-глицеролформаль, 1,3-бутиленгликоль, алифатические или ароматические спирты с 2-30 атомами углерода, такие, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол, гексанол, октанол, амиловый спирт, бензиловый спирт, глицерин, гликоль, гексиленгликоль, тетрагидрофурфуриловый спирт, лауриловый спирт, цетиловый спирт или стеариловый спирт; эфиры на основе жирных кислот и жирных спиртов, таких, как полиалкиленгликоли (как, например, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль), сорбит, сахароза и холестерин); амиды (как, например, диметилацетамид (DMA), диметилацетамидбензилбензоат, диметилформамид, N-(β-гидроксиэтил)лактамид, N,N-диметилацетамид, 2-пирролидинон, 1-метил-2-пирролидинон или поливинил-пирролидон); сложные эфиры (как, например, 1-метил-2-пирролидинон, 2-пирролидинон, эфиры уксусной кислоты, такие, как моноацетин, диацетин и триацетин; алифатические или ароматические сложные эфиры, такие, как этилкаприлат или этилоктаноат, алкилолеат, бензилбензоат, бензилацетат, диметилсульфоксид (ДМСО), сложные эфиры глицерина, такие, как моно-, ди- или триглицерилцитраты или тартраты, этилбензоат, этилацетат, этилкарбонат, этиллактат, этилолеат, эфиры жирных кислот сорбитана, эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля (ПЭГ), глицерилмоностеарат, сложные эфиры глицеридов, таких, как моно-, ди- или триглицериды, эфиры жирных кислот, такие, как изопропилмиристат, эфиры на основе жирных кислот и ПЭГ, такие, как ПЭГ-гидроксиолеат и ПЭГ-гидроксистеарат, N-метилпирролидинон, плюроник-60, полиоксиэтиленированные сложные полиэфиры на основе сорбита и олеиновой кислоты, такие, как поли(оксиэтилен)_30-60 сорбитполи(олеат)_2-4, поли(оксиэтилен)_15-20 моноолеат, поли(оксиэтилен)_15-20 моно-12-гидроксистеарат и поли(оксиэтилен)_15-20 монорицинолеат; полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры, такие, как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат, и полисорбат^® 20, 40, 60 или 80 фирмы ICI Americas, Wilmington, DE; поливинилпирролидон; модифицированные алкиленоксидами эфиры жирных кислот, такие, как гидрированное полиоксил(40)-касторовое масло и полиоксиэтиленированные касторовые масла (например, раствор Cremophor^® EL или раствор Cremophor^® RH 40); эфиры жирных кислот и сахарида (то есть, продукт конденсации моносахарида (как, например, пентозы, такие, как рибоза, рибулоза, арабиноза, ксилоза, ликсоза и ксилулоза; гексозы, такие, как глюкоза, фруктоза, галактоза, манноза и сорбоза; триозы, тетрозы, гептозы и октозы), дисахарида (как, например, сахароза, мальтоза, лактоза и трегалоза) или олигосахарида или их смеси с жирной кислотой (жирными кислотами) с 4-22 атомами углерода (как, например, насыщенные жирные кислоты, такие, как каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота и стеариновая кислота, и ненасыщенные жирные кислоты, такие, как пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, эруковая кислота и линолевая кислота)), или стероидальные сложные эфиры); алкиловые, арильные или циклические простые эфиры с 2-30 атомами углерода (как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилизо-сорбид, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля); гликофурол (простой эфир полиэтиленгликоля и тетрагидрофурфурилового спирта); кетоны с 3-30 атомами углерода (как, например, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон); алифатические, циклоалифатические или ароматические углеводороды с 4-30 атомами углерода (как, например, бензол, циклогексан, дихлорметан, диоксоланы, гексан, н-декан, н-додекан, н-гексан, сульфолан, тетраметиленсульфон, тетраметиленсульфоксид, толуол, диметилсульфоксид (ДМСО) или тетраметиленсульфоксид); масла минерального, растительного, животного, эфирного или синтетического происхождения (как, например, минеральные масла, такие, как алифатические или на основе воска углеводороды, ароматические углеводороды, смешанные алифатические и ароматические углеводороды и рафинированные парафиновые масла; растительные масла, такие, как льняное, тунговое, сафлоровое, соевое, касторовое, хлопковое, арахисовое, рапсовое, кокосовое, пальмовое, оливковое, кукурузное, из проростков пшеницы, кунжутное и персиковое масло, и глицериды, такие, как моно-, ди- или триглицериды; животные масла, такие, как рыбий жир, жир морских млекопитающих, спермацетовый жир, жир печени трески, жир печени палтуса, сквален, сквалан и жир печени акулы, олеиновые масла и полиоксиэтиленированное касторовое масло); алкил- или арилгалогениды, содержащие 1-30 атомов углерода и необязательно более чем один атом галогена в качестве заместителя; дихлорметан; моноэтаноламин; петролейный эфир; троламин; омега-3-полиненасыщенные ж