С-арилглюкозидные ингибиторы sglt2

С-арилглюкозидные ингибиторы sglt2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение относится к С-арилглюкозидам, которые являются ингибиторами натрий-зависимых переносчиков глюкозы, обнаруживаемых в кишечнике и почке (SGLT2), и к способу лечения диабета, главным образом, диабета II типа, а также гипергликемии, гиперинсулинемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X, осложенения диабета, атеросклероза и родственных заболеваний, использующему такие С-арильные глюкозиды, одни или в комбинации с одним, двумя или более антидиабетических веществ другого типа и/или с двумя или более терапевтических агентов, таких как гиполипидемические агенты.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Примерно, 100 миллионов человек во всем мире страдают от диабета II типа (NIDDM), который характеризуется гипергликемией вследствие выработки печенью избыточной глюкозы и периферической устойчивости к инсулину, истинные причины которых до сих пор неизвестны. Считают, что гипергликемия является основным фактором риска для развития осложнений диабета и, по-видимому, вносит вклад непосредственно в ослабление секреции инсулина, наблюдаемое при запущенном NIDDM. Можно предположить, что нормализация содержания глюкозы в плазме у больных усилит действие инсулина и отодвинет развитие осложнений диабета. Ожидается, что ингибитор натрий-зависимого переносчика глюкозы способствует нормализации уровня глюкозы в плазме и, вероятно, веса тела за счет усиления секреции глюкозы.

Создание новых безопасных и активных при пероральном приеме антидиабетических агентов также требуется для дополнения существующих лекарственных средств, включающих сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, метформин и инсулин, и для того, чтобы избежать возможные побочные эффекты, связанные с применением этих других агентов.

Гипергликемия является признаком диабета II типа (NIDDM); постоянный контроль уровня глюкозы в плазме при даибете может предотвратить развитие осложнений диабета и восполнить недостаток бета-клеток, наблюдаемый при запущенном заболевании. Глюкоза плазмы обычно фильтруется в клубочках почки и активно снова всасывается в проксимальном канальце. По-видимому, SGLT2 является основным переносчиком, ответственным за повторное поглощение (усвоение) глюкозы на этом участке. SGLT-специфический ингибитор флоризин или близкородственные аналоги ингибируют этот процесс повторного поглощения у больных диабетом грызунов и собак, что приводит к нормализации уровня глюкозы в плазме за счет стимулирования выделения глюкозы без побочного эффекта - гипогликемии. Продолжительное (6 месяцев) лечение больных диабетом крыс Zucker с помощью ингибитора SGLT2, как сообщалось, усиливает реакцию инсулина на гликемию, повышает восприимчивость инсулина и приостанавливает наступление (начало) нефропатии и невропатии у этих животных при отсутствии заметной патологии в почках и электролитного дисбаланса в плазме. Селективное ингибирование SGLT2 у больных диабетом, как ожидают, нормализует уровень глюкозы в плазме за счет увеличения выделения глюкозы с мочой, тем самым повышается восприимчивость к инсулину, и предупреждается развитие осложнений диабета.

Девяносто процентов повторного поглощения глюкозы в почках происходит в эпителиальных клетках раннего S1 сегмента почечного кортикального проксимального канальца и, по-видимому, SGLT2 является основным переносчиком, ответственным за это повторное поглощение. SGLT2 представляет собой белок из 672 аминокислот, содержащий 14 заполняющих мембрану сегментов, который преимущественно экспрессирует в раннем S1 сегменте почечных проксимальных канальцев. Специфичность в отношении субстрата, зависимость от натрия и локализация SGLT2 согласуются со свойствами высокой емкости, низкого сродства натрий-зависимого переносчика глюкозы, ранее охарактеризованного как в кортикальных проксимальных почечных канальцах. Кроме того, исследования гибридного истощения вовлекают SGLT2 как предпочтительного переносчика Na⁺/глюкозы в сегменте S1 проксимального канальца, так как фактически вся активность Na-зависимого транспорта глюкозы, кодируемая в мРНК коркового вещества почки крыс, ингибируется антисмысловым олигонуклеотидом, специфичным к SGLT2 крыс. SGLT2 представляет собой возможный ген некоторых форм глюкозурии, генетического отклонения, при которой реабсорбция (повторное всасывание) глюкозы в почках ослаблено в различной степени. Ни один из этих синдромов, исследованных до настоящего времени, не относят к локусу SGLT2 на хромосоме 16. Однако исследования в высокой степени гомологичных SGLT грызунов в значительной степени указывают на SGLT2 как на основного почечного натрий-зависимого переносчика глюкозы и наводят на мысль, что локус глюкозурии, который картирован, кодирует регулятор SGLT2. Ингибирование SGLT2, как было предсказано, снижает уровень глюкозы в плазме за счет выведения глюкозы у больных диабетом.

SGLT1, другой Na-зависимый сопереносчик глюкозы, который на 60% идентичен SGLT2 на аминокислотном уровне, экспрессирует в тонком кишечнике и в более дистальном сегменте S3 почечного проксимального канальца. Несмотря на сходство их последовательностей, SGLT1 и SGLT2 человека отличаются биохимически. Для SGLT1 молярное соотношение Na⁺ и транспортируемой глюкозы составляет 2:1, тогда как для SGLT2 это соотношение составляет 1:1. К_m для Na⁺ равны 32 и 250-300 мМ для SGLT1 и SGLT2 соответственно. Значения К_m для поглощения глюкозы и неметаболизируемого аналога глюкозы α-метил-D-глюкопиранозида (AMG) похожи для SGLT1 и SGLT2, т.е. 0,8 и 1,6 мМ (глюкоза) и 0,4 и 1,6 мМ (AMG) для переносчиков SGLT1 и SGLT2 соответственно. Однако два переносчика отличаются по их субстратной специфичности в отношении сахаров, таких как галактоза, которая является субстратом только для SGLT1.

Введение флоризина, специфичного ингибитора SGLT-активности, доказывает это in vivo, промотируя выведение глюкозы, снижая содержание глюкозы в плазме натощак и после еды и стимулируя использование глюкозы без гипогликемии - побочного эффекта - у нескольких моделей грызунов и у одной модели собак, больных диабетом. Не наблюдалось никакого вредного побочного действия на ионный баланс плазмы, почечную функцию или почечную морфологию в результате двухнедельного применения флоризина. Кроме того, никаких гипогликемических или других вредных эффектов не наблюдалось, когда флоризин вводят нормальным животным, несмотря на наличие глюкозурии. Введение ингибитора SGLT в течение 6 месяцев (Tanabe Seiyaku), как сообщалось, улучшает уровень глюкозы в плазме натощак и после еды, улучшает секрецию и использование инсулина при ожирении у NIDDM-моделей крыс, противостоит развитию нефропатии и невропатии при отсутствии гипогликемии или побочного действия на почки.

Сам флоризин непривлекателен в качестве перорального лекарственного средства, так как он является неспецифичным ингибитором SGLT1/SGLT2, который гидролизуется в кишечнике до его агликона флоритина, который является мощным ингибитором легкого (с меньшими ограничениями) транспорта глюкозы. Конкурентное ингибирование веществ, способствующих переносу глюкозы (GLUT), нежелательно,так как, как можно предсказать, такие ингибиторы обостряют периферическую устойчивость сосудов к инсулину, а также стимулируют гипогликемию в CNS. Ингибирование SGLT1 может также иметь серьезные последствия, как это проиллюстрировано на примере наследственного синдрома недостаточного всасывания глюкозы/галактозы (GGM), при котором мутации в SGLT1-сопереносчике приводят к ослабленному всасыванию глюкозы в кишечнике и к опасной для жизни диарее и обезвоживанию. Биохимические различия между SGLT2 и SGLT1, а также степень дивергенции последовательностей позволяют идентифицировать избирательные ингибиторы SGLT2.

Синдромы семейной глюкозурии представляют собой состояния, при которых кишечный транспорт глюкозы и почечный транспорт других ионов и аминокислот является нормальным. Больные с синдромом глюкозурии, по-видимому, развиваются нормально, имеют нормальные уровни глюкозы в плазме крови и, по-видимому, не страдают от недостаточно хорошего общего состояния здоровья вследствие своего нарушения, несмотря на достаточно высокие, время от времени (110-114 г/день) уровни выведения глюкозы. Основные симптомы, очевидные у этих больных, включают полифагию, полиурию и полидипсию, а почки, по-видимому, являются нормальными по структуре и функции. То есть из доказательств, полученных до настоящего времени, недостатки повторного всасывания глюкозы почками, по-видимому, оказывают минимальное продолжительное отрицательное воздействие на нормальных в других отношениях индивидуумов.

Следующие ссылки описывают O-арилгликозидные ингибиторы SGLT2 для лечения диабета.

Европейская заявка ЕР 598359 А1 (а также японский патент JP 035988) (Tanabe Seiyaku) описывает соединения следующей структуры А

Европейская заявка ЕР 0850948 А1 описывает структуры вида В

Японская патентная заявка JP 09188625 A относится к структуре В, включая те примеры В, где R³ обозначает Н и где пятичленный цикл является насыщенным, а также является частью бензотиофенов (О=S) и инденов (О=СН₂).

Японская патентная заявка JP 09124685 A распространяется на структуру В с R³=Н, включая производные моноацилированных С6 гидроксилов, где ацильная группа замещена на бензойную или пиридилкарбоновую кислоту или уретан, образованных из соответствующего фенола.

В японской заявке JP 09124684 описаны производные структуры В

В европейской заявке ЕР 773226-А1 описаны производные структуры В

В японской заявке JP 08027006-А описаны производные структуры А, в которых ацилированы различные комбинации гидроксилов глюкозы и, по-видимому, она аналогична ЕР 598359 А1.

Европейская заявка ЕР 684254-А1, по-видимому, охватывает производные структуры В, описанные в JP 09188625 A.

Другие патенты и публикации, которые описывают ингибиторы SGLT2, включают следующие:

К. Tsujihara et al., Chem. Pharm. Bull. 44, 1174-1180 (1996)

M. Hongu et al., Chem. Pharm. Bull. 46, 22-33 (1998)

M. Hongu et al., Chem. Pharm. Bull. 46, 1545-1555 (1998)

A. Oku et al., Diabetes, 48, 1794-1800 (1999)

В японском патенте JP 10245391 (Dainippon) описано 500 структур в качестве гипогликемических агентов для лечения диабета. Эти соединения являются O-глюкозидами гидроксилированных кумаринов.

В Международной заявке WO 98/31697 описаны соединения строения

где Ar включает среди прочего, фенил, бифенил, дифенилметан, дифенилэтан и дифениловый эфир, и R¹ обозначает глюкозид, R² обозначает Н, ОН, амино, галоген, карбокси, алкил, циклоалкил или карбоксамидо, а R³ обозначает водород, алкил или ацил, и k, m и n обозначают независимо 1-4. Группа соединений, описанных в WO 98/31697, содержит соединения следующего строения

которые, как описано, предназначены для лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, инфекций, рака и метастаз при раке, нарушений реперфузии, тромбоза, язвы, ран, остеопороза, сахарного диабета и атеросклероза, среди прочих.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно данному изобретению созданы С-арилглюкозидные соединения формулы I

где R¹, R² и R^2a независимо обозначают водород, ОН, OR⁵, алкил, CF₃, OCHF₂, OCF₃, SR⁵ⁱ или галоген и два из R¹, R² и R^2a вместе с прилегающими атомами углерода образуют аннелированный пятичленный гетероцикл, который может содержать 2 атома кислорода в цикле,

R³ и R⁴ независимо обозначают водород, ОН, OR⁵, ОАрил, ОСН₂Арил, алкил, циклоалкил, CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, галоген, -CN, -СО₂R^5b, -CO₂H, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5h)R^6d, -CONR⁶R^6a, -NHCOR^5c, -NHSO₂R^5d, -NHSO₂Арил, арил, -SR^5e, -SOR^5f, -SO₂R^5g, -SO₂Арил или пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в цикле, представляющие собой N, О, S, SO и/или SO₂, или R³ и R⁴ вместе с прилегающими к ним атомами углерода образуют аннелированный пятичленный гетероцикл, который может содержать 2 атома кислорода в цикле,

R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h и R⁵ⁱ независимо обозначают алкил;

R⁶, R^6a, R^6b, R^6c и R^6d независимо обозначают водород, алкил, арил, алкиларил или циклоалкил, или R⁶ и R^6a вместе с прилегающими к ним атомами азота образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в цикле, которыми являются N, О, S, SO и/или SO₂;

А обозначает О, S, NH или (СН₂)_n, где n обозначает 0-3, и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы I по изобретению, как определено выше, также включают условие, что если А обозначает (СН₂)_n, где n обозначает 0, 1, 2 или 3 или А обозначает О, и, по меньшей мере, один из R¹, R² и R^2a обозначает ОН или OR⁵, тогда, по меньшей мере, один из R¹, R² и R^2a обозначает CF₃, OCF₃ или OCHF₂ и/или, по меньшей мере, один из R³ и R⁴ обозначает CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -СН(OR^5h)R^6d, -CH(OH)R^6c, -COR^6b, -CN, -СО₂R^5b, -NHCOR^5c, -NHSO₂R^5d, -NHSO₂Арил, арил, -SR^5e, -SOR^5f, -SO₂R^5g или -SO₂Арил.

Предпочтительные соединения формулы I, как определено выше, включают условие, что если А обозначает (СН₂)_n, где n обозначает 0, 1, 2 или 3 или А обозначает О, и, по меньшей мере, один из R¹, R², R^2a, R³ и R⁴ обозначат ОН или OR⁵, то, по меньшей мере, один из R¹, R² и R^2a обозначают CF₃, OCF₃ или OCHF₂ и/или, по меньшей мере, один из R ³ и R⁴ обозначает CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -CN, -CO₂R^5b, -CH(OR^5h)R^6d, -NHCOR^5c, -NHSO₂R^5d, -NHSO₂Арил, арил, -SR^5e, -SOR^5f, -SO₂R^5g, -SO₂Арил или галоген.

Соединения формулы I обладают активностью как ингибиторы натрий-зависимых переносчиков глюкозы, обнаруживаемых в кишечнике и почках млекопитающих, и применимы при лечении диабета и микро- и макроваскулярных осложнений диабета, таких как ретинопатия, невропатия, нефропатия.

Данное изобретение охватывает соединения формулы I и способы применения таких соединений.

Кроме того, согласно данному изобретению предлагается способ лечения или замедления прогрессирования или начала диабета, в особенности диабета типа I или типа II, включая осложнения диабета, в том числе ретинопатию, невропатию, нефропатию, при котором больному человеку, нуждающемуся в лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I.

Кроме того, по данному изобретению, предлагается способ лечения диабета, причем терапевтически эффективное количество комбинации соединения структуры I и антидиабетического агента другого типа и/или терапевтического агента другого типа, такого как гиполипидемический агент, вводят больному человеку, нуждающемуся в лечении.

Термин "другой тип терапевтических агентов", применяемый в данном описании, относится к одному или более антидиабетических агентов (иным, нежели ингибиторы SGLT2 формулы I), одному или более агентов против ожирения, антигипертензивных агентов, антитромбоцитных агентов, противоатеросклеротических агентов и/или одному или более понижающих содержание липидов агентов (включая, противоатеросклеротические агенты).

В вышеуказанном способе по изобретению соединение формулы I по изобретению применяется в весовом соотношении с одним, двумя или более антидиабетическим агентом и/или одним, двумя или более терапевтическим агентом (в зависимости от их способа действия) в интервале, примерно, от 0,01:1 до, примерно, 300:1, предпочтительно, примерно, от 0,1:1 до, примерно, 1:1.

Предпочтительными являются соединения формулы IA

IA

где А обозначает СН₂ или О или S и в м-положении относительно глюкозида;

R¹, R² и R^2a независимо выбирают из Н, низшего алкила, галогена, OR⁵ или OCHF₂ или два из R¹, R² и R^2a обозначают Н, а другой обозначает низший алкил, галоген, OR⁵ или OCHF₂;

R³ и R⁴ независимо выбирают из низшего алкила, OR⁵ или -OCHF₂, -SR^5e, ОН, -CO₂R^5b, -3,4-(OCH₂O)-, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5b)R^6d, CF₃, , -SOR^5f, -SO₂R^5g, арил, -NHSO₂Арил, -NHSO₂R^5d, COOH, тиадиазол, тетразол, -ОСН₂Арил, -OCF₃, ОАрил, или Н.

Более предпочтительны соединения формулы I, где А обозначает СН₂;

R¹ обозначает водород, галоген или низший алкил;

R² и R^2a каждый обозначает Н;

R³ обозначает Н;

R⁴ обозначает низший алкил, -COR^6b, -СН(OH)R^6c, -CH(OR^5b)R^6d, R^5aO, -OCHF₂, -OCF₃ или -SR^5e.

Наиболее предпочтительны соединения формулы I структуры IB

IB

где R¹ обозначает водород, галоген или низший алкил и R⁴ обозначает низший алкил, R^5aO, -OCHF₂ или-SR^5e. Предпочтительно, когда R¹ находится в пара-положении к глюкозидной связи и заместитель R⁴ находится в пара-положении.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение формулы I по изобретению можно получать, как показано на нижеприведенных реакционных схемах и дано их описание, где температура выражена в градусах Цельсия. Соединения формулы I можно получать, как показано на Схеме 1, обработкой соединений формулы II

II

водородом в присутствии катализатора, такого как 1) Pd/C с применением растворителя, такого как МеОН или EtOH или 2) предпочтительно, Pd(OH)₂, используя растворитель, такой как EtOAc. Или же соединения формулы I можно получать обработкой соединений формулы II кислотой Льюиса, такой как BBr₃, BCl₃ или BCl₃·Me₂S, в растворителе, таком как CH₂Cl₂, при -78°С. Соединения формулы I также можно получать обработкой соединений формулы II в растворителе, таком как EtSH, BF₃·Et₂O при 20°С.

Соединения формулы II (которые являются новыми интермедиатами) можно получать обработкой соединений формулы III силанами, такими как Et₃SiH или, предпочтительно, (iPr)₃SiH, в растворителе, таком как MeCN или смесь MeCN/CH₂Cl₂, содержащем кислоту Льюиса, такую как BF₃·Et₂O при -30°С.

III

Соединения формулы III (которые являются новыми интермедиатами) можно получать реакцией соединения формулы IV

IV

с соединением V

V

Соединения формулы IV активируются с целью присоединения обработкой н-BuLi или трет.-BuLi при -78°С в растворителе, таком как ТГФ, перед присоединением лактона V. Получение лактона V описано в R. Benhaddou, S. Czernecki, et al., Carbohydr. Res., 260 (1994), 243-250.

Соединения формулы IV, где А обозначает (СН₂)_n, где n=1-3, можно получать, как показано на Схеме 2, обработкой соединений формулы VI

VI

с силанами, такими как Et₃SiH, в растворителе, таком как MeCN или CH₂Cl₂, содержащем кислоту Льюиса, такую как BF₃·Et₂О или TFA (ТФК) при -30°С е +60°С.

Соединения формулы VI можно получать присоединением получаемых промышленно бромбензальдегидов формулы VII

VII

либо к металлоорганическим производным лития или магния соединений формулы VIII

в растворителе, таком как Et₂O или ТГФ, в условиях, известным специалистам в данной области техники.

Соединения формулы I, где R⁴ обозначает CH(OR^5b)R^6d, можно получать обработкой соединений формулы I, где R⁴ обозначает COR^6b, последовательно, действием 1) ацетилирующего агента, такого как Ас₂О, в растворителе, таком как пиридин один или СН₂Cl₂, содержащий 1,5 эквивалента основания, такого как Et₃N, 2) восстановителя, такого как NaBH₄, в растворителе, таком как EtOH, 3) алкилирующего агента, такого как R^5hBr R^5hI, в присутствии основания, такого как NAH, в растворителе, таком как ДМФА, и 4) в условиях щелочного гидролиза сложного эфира, например в присутствии LiOH в смеси 2:3:1 ТГФ/МеОН/Н₂О.

Соединения формулы I, где R⁴ обозначает CH(OH)R^6e, можно получать обработкой соединений формулы I, где R⁴ обозначает COR^6b, восстановителем, таким как NaBH₄, в растворителе, таком как EtOH.

Соединения формулы I, где R⁴ обозначает COR^6b, можно получать обработкой соединений формулы II, где R⁴ обозначает COR^6b, кислотой Льюиса, такой как BCl₃ или BBr₃, при -78°С в растворителе, таком как СН₂Cl₂.

Соединения формулы II, где А обозначает СН₂ и R⁴ обозначает COR^6b, можно получать, как показано на Схеме 3, при взаимодействии выпускаемых промышленно или легкодоступных соединений формулы IX

IX

где Z обозначает Br или Cl, с соединениями формулы X,

Х

нагревая оба компонента в растворителе, таком как PhMe, в присутствии катализатора, такого как Pd(PPh₃)₄. Соединения формулы Х (которые являются новыми интермедиатами) можно получать из соединений формулы XI

XI

обработкой (Bu₃Sn)₂ и катализатором, таким как Pd(PPh₃)₄, в растворителе, таком как толуол.

Соединения формулы XI (которые являются новыми интермедиатами) можно получать из соединений формулы XII

XII

обработкой силанами, такими как iPr₃SiH или Et₃SiH, в растворителе, таком как MeCN, содержащем кислоту Льюиса, такую как BF₃·Et₂O, при -30°С.

Соединения формулы XII (которые являются новыми интермедиатами) можно получать при взаимодействии соединения V с литийорганическими соединениями, полученными обработкой соединений формулы XIII

XIII

и н-BuLi или трет.-BuLi при -78°С в ТГФ.

Альтернативный синтез (Схема 4) соединений формулы IV, где А обозначает СН₂, включает восстановление соединений формулы XIV

XIV

восстановителем, таким как Et₃SiH, в растворителе, таком как MeCN или СН₂Cl₂ или их смеси, содержащим катализатор, такой как BF₃·Et₂O.

Соединения формулы XIV можно получать ацилированием по Фриделю-Крафтсу выпускаемых промышленностью углеводородов формулы XV

XV

легкодоступными хлорангидридами кислот формулы XVI

XVI

в растворителе, таком как CS₂, содержащем два эквивалента кислоты Льюиса, такой как AlCl₃ или AlBr₃.

Соединения формулы II, где А обозначает связь, можно получать, как показано на Схеме 5, взаимодействием соединений формулы XI с соединениями формулы XVII

XVII

или соответствующей (арил)борной кислотой XVIII.

XVIII

Взаимодействие влечет за собой нагревание в присутствии катализатора, такого как Pd(PPh₃)₄, в растворителе, таком как PhMe/EtOH (3:1), содержащем Na₂СО₃. Соединения формулы XVII либо выпускаются промышленностью, либо их можно получать обработкой соединений формулы XVII BCl₃ в растворителе, таком как CH₂Cl₂. Соединения формулы XVII можно получать нагреванием соединений формулы XIX

XIX

в растворителе, таком как ДМСО, содержащем катализатор, такой как PdCl₂·dppf, и основание, такое как КОАс, с соединением XX.

XX

Соединения формулы II, где А=СН₂ и R²=ОН, можно получать, как показано на Схеме 6, последовательно обрабатывая соединения формулы XXI

XXI

основанием, таким как NaH с последующим нагреванием с соединениями формулы IX в растворителе, таком как PhMe. Соединения формулы XXI можно получать из соединений формулы XXII

XXII

обработкой силанами, такими как Et₃SiH или iPr₃SiH, в растворителе, таком как MeCN, содержащем кислоту Льюиса, такую как BF₃·Et₂O, при -30°С.

Соединения формулы XXII можно получать взаимодействием соединения формулы V с активированными металлопроизводными соединения формулы XXIII

которые получают последовательной обработкой XXIII основанием, таким как NaH, КН или КОтрет.-Bu, а затем алкиллитием, таким как н-BuLi, или в растворителе, таком как сухой ТГФ.

Соединения формулы I, где А обозначает О или NH, можно получать, как показано на Схеме 7, взаимодействием соединений формулы XXIV

XXIV

с выпускаемыми промышленностью соединениями формулы XXV, где Х обозначает О или NH,

нагреванием в растворителе, таком как пиридин, содержащий основание, такое как Et₃N, катализатор, такой как Cu(ОАс)₂, и молекулярные сита.

Соединения формулы XXIV (которые являются новыми интермедиатами) можно получать, обрабатывая соединения формулы XXVI BCl₃ в растворителе, таком как CH₂Cl₂, при -78°С.

XXVI

Соединения формулы XXVI (которые являются новыми интермедиатами) можно получать, нагревая соединения формулы XI с соединениями формулы XX в растворителе, таком как ДМСО, содержащем катализатор, такой как PdCl₂·dppf, и основание, такое как КОАс.

Соединения формулы IV, где А обозначает О или NH, можно получать, как показано на Схеме 8, взаимодействием соединений формулы XVIII

XVIII

с соединениями формулы XXVII, где Х обозначает О или NH,

XXVII

нагреванием в растворителе, таком как пиридин, содержащий основание, такое как Et₃N, катализатор, такой как Cu(ОАс)₂, и молекулярные сита.

Соединения формулы IV, где А обозначает S, можно получать, как показано на Схеме 9, взаимодействием арилдисульфидов формулы XXVIII

XXVIII

с литийорганическими соединениями, полученными металлированием соединений формулы XIII н-BuLi или трет.-BuLi при -78°С в ТГФ.

Ниже представлен перечень определений различных терминов, применяемых в описании данного изобретения. Эти определения применяются в отношении этих терминов по всему описанию (если они как-либо иначе не ограничены в конкретных примерах) или индивидуально, или как часть большой группы.

Следующие сокращения используются в данном описании:

Ph = фенил

Bn = бензил

t-Bu = трет.-бутил

Me = метил

Et = этил

TMS = триметилсилил

TMSN₃ = триметилсилил азид

TBS = трет.-бутилдиметилсилил

ТГФ = тетрагидрофуран

Et₂O = диэтиловый эфир

EtOAc = этилацетат

ДМФА = диметилформамид

МеОН = метанол

EtOH = этанол

i-PrOH = изопропанол

НОАс или АсОН = уксусная кислота

TFA = трифторуксусная кислота

i-Pr₂NEt = диизопропилэтиламин

Et₃N = триэтиламин

DMAP = 4-диметиламинопиридин

NaBH₄ = боргидрид натрия

LiAlH₄ = литийалюминий гидрид

n-BuLi = н-бутиллитий

Pd/C = палладий на угле

КОН = гидроксид калия

NaOH = гидроксид натрия

LiOH = гидроксид лития

К₂СО₃ = углекислый калий

NaHCO₃ = бикарбонат натрия

EDC (или EDC·HCl) или EDCl (или EDCl·HCl) или EDAC = гидрохлорид 3-этил-3'(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида

НОВТ или НОВТ·Н₂О = гидрат 1-гидроксибензотриазола

НОАТ = 1-гидрокси-7-азабензотриазол

Ph₃Р = трифенилфосфин

Pd(ОАс)₂ = ацетат палладия

(Ph₃Р)₄Pd° = тетракис трифенилфосфин палладий

Ar = аргон

N₂ = азот

мин = минута(ы)

час = час(ы)

л = литр

мл = миллилитр

мкл = микролитр

г = грамм(ы)

мг = миллиграмм(ы)

мол = моль

ммол = миллимоль(и)

мэкв = миллиэквивалент

RT = комнатная температура

sat или sat'd = насыщенный

aq. = водный

TLC = тонкослойная хроматография

HPLC = высокоэффективная жидкостная хроматография

LC/MS = высокоэффективная жидкостная хроматомасс-спектрометрия

MS или Mass Spec = масс-спектрометрия

NMR = ядерный магнитный резонанс

mp = точка плавления

dppf = дифенилфосфинферроцен

Если не указано иначе, термин "низший алкил", употребляемый в данном описании один или как часть другой группы, включает как линейные, так и с разветвленной цепью углеводороды, содержащие 1-8 атомов углерода, а термины "алкил" и "alk" ("алк"), употребляемые в данном описании одни или как часть другой группы, включают углеводороды с линейной или разветвленной цепью, содержащие 1-20 атомов углерода, предпочтительно, 1-10 атомов углерода, более предпочтительно, 1-8 атомов углерода, в нормальной цепи, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет.-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, различные их изомеры с разветвленной цепью и т.п., а также такие группы, включающие 1-4 заместетеля, таких как галоид, например F, Br, Cl или I или CF₃, алкил, алкокси, арил, арилокси, арил(алкил) или диарил, арилалкил, арилалкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, при необходимости содержащие заместители амино, гидрокси, гидроксиалкил, ацил, алканоил, гетероарил, гетероарилокси, циклогетероалкил, арилгетероарил, арилалкоксикарбонил, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, галоалкил, тригалоалкил и/или алкилтио.

Если не указано иначе, термин "циклоалкил", употребляемый в данном описании один или как часть другой группы, включает насыщенные или частично ненасыщенные (содержащие 1 или 2 двойных связи) циклические углеводородные группы, содержащие до 3 циклов, включая моноциклоалкил, бициклоалкил и трициклоалкил, содержащие в целом 3-20 атомов углерода, образующих циклы, предпочтительно, 3-10 атомов углерода, образующих цикл и которые могут быть конденсированы с 1 или 2 ароматическими циклами, описанными при пояснении для арила, которые включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклододецил, циклогексенил,

, , , , ,

любая из этих групп может иметь 1-4 заместителя, таких как галоген, алкил, алкокси, гидрокси, арил, арилокси, арилалкил, циклоалкил, алкиламидо, алканоиламино, оксо, ацил, арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиол и/или алкилтио и/или любой из алкильных заместителей.

Термин "циклоалкенил", употребляемый в данном описании один или как часть другой группы, относится к циклическим углеводородам, содержащим 3-12 атомов углерода, предпочтительно, 5-10 атомов углерода, и 1 или 2 двойные связи. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклогексадиенил и циклогептадиенил, которые при необходимости имеют заместители, приведенные при определении циклоалкила.

Термин "алканоил", употребляемый в данном описании один или как часть другой группы, относится к алкилу, соединенному с карбонильной группой.

Если не указано иначе, термин "низший алкенил", употребляемый в данном описании один или как часть другой группы, относится к радикалам с линейной или разветвленной цепью, содержащим 2-8 атомов углерода, а термин "алкенил", употребляемый в данном описании сам по себе или как часть другой группы, относится к радикалам с линейной или разветвленной цепью, содержащим 2-20 атомов углерода, предпочтительно, 2-12 атомов углерода, и более предпочтительно, 2-8 атомов углерода в нормальной цепи, которые имеют одну-шесть двойных связей в нормальной цепи, таким как винил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 4-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 3-октенил, 3-ноненил, 4-деценил, 3-ундеценил, 4-додеценил, 4,8,12-тетрадекатриенил и т.п. и которые, при необходимости, могут иметь 1-4 заместетеля, а именно галоид, галоалкил, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, амино, гидрокси, гетероарил, циклогетероалкил, алканоиламино, ариламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, алкилтио и/или любой из алкильных заместителей, представленных в данном описании.

Если не указано иначе, термин "низший алкинил", употребляемый в данном описании один или как часть другой группы, относится к линейным или разветвленным радикалам, содержащим 2-8 атомов углерода, а термин "алкинил", употребляемый в данном описании сам по себе или как часть другой группы, относится к радикалам с линейной или разветвленной цепью, содержащим 2-20 атомов углерода, предпочтительно, 2-12 атомов углерода, и более предпочтительно, 2-8 атомов углерода в нормальной цепи, которые включают одну тройную связь в нормальной цепи, таким как 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 4-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 2-гептинил, 3-гептинил, 4-гептинил, 3-октинил, 3-нонинил, 4-децинил, 3-ундецинил, 4-додецинил, и т.п. и которые, при необходимости, могут иметь 1-4 заместетеля, а именно галоид, галоалкил, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, амино, гетероарил, циклогетероалкил, гидрокси, алканоиламино, ариламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, алкилтио и/или любой из алкильных заместителей, представленных в данном описании.

Термины "арилалкил", "арилалкенил" и "арилалкинил", употребляемые в данном описании одни или как часть другой группы, относятся к алкильной, алкенильной и алкинильной группам по определению, приведенному выше, имеющим арильный заместитель.

Если алкильные группы по вышеприведенному определению связываются с другими группами ординарными связями при двух различных атомах углерода, они называются "алкилен", "алкиленовая группа" и могут при необходимости иметь заместители, приведенные выше при определении понятия "алкил".

Если алкенильные группы по вышеприведенному определению и алкинильные группы по вышеприведенному определению, соответственно, связаны с другими группами ординарными связями при двух различных атомах углерода, они называются "алкениленовая группа" и "алкиниленовая группа", соответственно, и могут при необходимости иметь заместители, приведенные выше при определении понятия "алкенил" и "алкинил".

Соответствующие алкиленовые, алкениленовые или алкиниленовые группы (СН₂)_m или (СН₂)_р (где р равно 1-8, предпочтительно 1-5, и m равно 1-5, предпочтительно 1-3, которая включает алкиленовые, алкениленовые или алкиниленовые группы) по определению см. выше в данном описании могут, при необходимости и