Производные дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она в качестве антагонистов mglur2 ii

Производные дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она в качестве антагонистов mglur2 ii

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I

где Х означает простую связь или этиндиильную группу, где в случае, когда Х означает простую связь,

R¹ означает циангруппу, галоген, низший алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (низш.)алкоксил, фтор(низш.)алкоксил, фтор(низш.)алкил или означает пиррол-1-ил, который является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циангруппы, -(СН₂)_1-4-гидроксильной группы, фтор(низш.)алкила, низшего алкила, -(СН₂)n- (низш.)алкоксила, -(CH₂)_n-C(O)OR", -(CH₂)_1-4-NR'R", гидрокси(низш.)алкоксила и -(CH₂)_n-CONR'R", или означает фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фтор(низш.)алкила, (низш.)алкоксила, фтор(низш.)алкоксила и циангруппы;

в случае, когда Х является этиндиильной группой,

R¹ означает фенил, незамещенный или замещенный 1-3 заместителями,

выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фтор(низш.)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (низш.)алкоксила и фтор(низш.)алкоксила;

R² означает -NR'R", фтор(низш.)алкоксил или 3-оксопиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, кольца которых необязательно замещены R";

R' означает водород, низший алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, фтор(низш.)алкил или 2-(низш.)алкокси(низш.)алкил;

R" означает водород, низший алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, фтор(низш.)алкил, 2-(низш.)алкокси(низш.)алкил, -(СН₂)_2-4-ди(низш.)алкиламиногруппу, -(СН₂)_2-4-морфолинил, -(СН₂)_2-4-пирролидинил, -(СН₂)_2-4-пиперидинил или 3-гидрокси(низш.)алкил;

Y означает -СН= или =N-;

R³ означает галоген, низший алкил, фтор(низш.)алкил, (низш.)алкоксил, циангруппу, -(CH₂)_n-C(O)OR", -(CH₂)_n-C(O)NR'R" или означает необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, который может быть замещен галогеном, фтор(низш.)алкилом, фтор(низш.)алкоксилом, циангруппой, -(CH₂)_nNR'R", -(CH₂)_n-C(O)OR", -(CH₂)_n-C(O)NR'R", -(CH₂)_n-SO₂NR'R", -(CH₂)_n-C(NH₂)=NR", гидроксилом, (низш.)алкоксилом, (низш.)алкилтиогруппой или низшим алкилом, который необязательно замещен фтором, гидроксилом, (низш.)алкоксилом, циангруппой или карбамоилоксигруппой;

n означает 0, 1, 2, 3 или 4;

и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.

Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов. Соединения формулы I отличаются ценными терапевтическими свойствами.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача сигналов происходит при взаимодействии нейромедиатора, посылаемого нейроном, с нейрорецептором.

L-Глутаминовая кислота, наиболее часто встречающийся нейромедиатор в ЦНС, играет решающую роль в большом числе физиологических процессов. Глутамат-зависимые рецепторы раздражителей делятся на две основные группы. Первая основная группа образует регулируемые лигандами ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) составляют вторую основную группу и, кроме того, относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белком.

В настоящее время известны восемь различных членов таких mGluR и из них некоторые даже имеют подтипы. На основе структурных параметров, различного влияния на синтез вторичных метаболитов и различного сродства к низкомолекулярным химическим соединениям эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы: mGluR1 и mGluR5 относятся к группе I, mGluR2 и mGluR3 относятся к группе II и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 относятся к группе III.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, относящихся к группе II, могут быть применены для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений, как, например, психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной способности и нарушение памяти.

Другими поддающимися лечению показаниями в этой связи являются ограниченная функция мозга, вызванная операциями по шунтированию или по пересадке, плохое кровоснабжение мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, вызванная беременностью гипоксия, остановка сердца и гипогликемия. Другими поддающимися лечению показаниями являются хроническая и острая боль, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), слабоумие, вызванное СПИД, повреждения глаз, ретинопатия, паркинсонизм неясного происхождения или паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами, а также состояния, приводящие к связанным с дефицитом глутамата проявлениям, как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, привыкание к опиатам, тревога, рвота, дискинезия и депрессия.

Предметами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли сами по себе и в виде фармацевтически активных веществ, их получение, лекарственные препараты на основе соединения согласно изобретению и их получение, а также применение соединений по изобретению для регуляции или предупреждения заболеваний вышеупомянутого типа и, соответственно, для приготовления соответствующих лекарственных средств.

Соединения формулы I могут также быть использованы в виде их пролекарств. Примерами являются сложные эфиры, N-окиси, сложные эфиры с фосфорной кислотой, сложные эфиры гликамида, конъюгаты глицеридов и им подобные соединения. Пролекарства могут добавить к эффективности данных соединений преимущества в поглощении, фармакокинетике, распределении и в транспорте к мозгу.

Все таутомерные формы соединений по изобретению также охватываются изобретением.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где Х означает простую связь. Примерами предпочтительных соединений являются соединения, где R¹ означает трифторметил, и особенно те, где R³ является циангруппой, например, следующие соединения:

4-(4-оксо-8-пирролидин-1-ил-7-трифторметил-4,5-дигидро-3Н-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)пиридин-2-карбонитрил,

4-[8-(циклопропилметилметиламино)-4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил,

4-[8-(циклопропилметиламино)-4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил,

4-[4-оксо-8-(2,2,2-трифторэтокси)-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил и

4-[8-(изопропилметиламино)-4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4](диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения, где Х означает простую связь, R¹ означает трифторметил и R³ означает необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, который может быть замещен галогеном, фтор(низш.)алкилом, фтор (низш.)алкоксилом, циангруппой, -(CH₂)_n-NR'R", -(CH₂)_n-C(O)OR", -(CH₂)_n-C(O)NR'R", -(CH₂)_n-SO₂NR'R", -(CH₂)_n-C(NH₂)=NR", гидроксилом, (низш.)алкоксилом, (низш.)алкилтиогруппой или низшим алкилом, который необязательно замещен фтором, гидроксилом, (низш.)алкоксилом, циангруппой или карбамоилоксигруппой. Примерами таких соединений являются следующие:

7-диметиламино-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-диметиламино-4-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-диметиламино-4-(3-имидазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(изобутилметиламино)-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(изопропилметиламино)-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3 -дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(изобутилметиламино)-4-(3-{5-[(изопропилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(изопропилметиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(метилпропиламино)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(изобутилметиламино)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-(3-имидазол-1-илфенил)-7-изобутиламино-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он и

4-[3-(5-гидроксиметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

Также предпочтительными являются соединения, где Х означает простую связь и R¹ означает хлор, например, следующие соединения:

8-хлор-7-изобутиламино-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-(изопропилметиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-(изобутилметиламино)-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(5-азетидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-хлор-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

4-[3-(5-азетидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-8-хлор-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-(изобутилметиламино)-4-[3-(5-пиперидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-(изопропилметиламино)-4-(3-{5-[(изопропилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-(3-{5-[(изобутилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-изопропиламино-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-(изобутилметиламино)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-(3-имидазол-1-илфенил)-7-изобутиламино-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-(этилметиламино)-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-7-(этилметиламино)-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-7-(изопропилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он и

8-хлор-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

Другими предпочтительными соединениями являются такие, где Х означает простую связь и R¹ является циангруппой.

Примерами таких соединений являются следующие:

8-диэтиламино-2-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил и

2-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-4-оксо-8-пиперидин-1-ил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил.

Далее предпочтительными являются те соединения формулы I, где R³ означает необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, который может быть замещен галогеном, фтор(низш.)алкилом, фтор(низш.)алкоксилом, циангруппой, -(CH₂)_n-NR'R", -(CH₂)_n-C(O)OR", -(CH₂)_n-C(O)NR'R", -(CH₂)_n-SO₂NR'R", -(CH₂)_n-C(NH₂)=NR", гидроксилом, (низш.)алкоксилом, (низш.)алкилтиогруппой или низшим алкилом, который необязательно замещен фтором, гидроксилом, (низш.)алкоксилом, циангруппой или карбамоилоксигруппой.

Особенно предпочтительными являются такие соединения формулы I, где R³ является необязательно замещенным 5-членным ароматическим гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из тиазолила, оксазолила, изоксазолила, имидазолила, 2Н-пиразолила,[1,2,3]триазолила, [1,2,4]триазолила, [1,3,4]тиадиазолила и [1,3,4]оксадиазолила. Примерами таких соединений являются следующие:

7-диметиламино-8-фенилэтинил-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

8-(2-фторфенил)-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(этилметиламино)-8-метил-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-диметиламино-8-метил-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(изобутилметиламино)-8-метил-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он,

7-(изобутилметиламино)-8-метил-4-[3-(5-пирролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он и

4-(3-{5-[(циклопропилметиламино)метил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил)-7-(изобутил-метиламино)-8-метил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он.

Предпочтительными являются и другие соединения, где R² означает -N(СН₃)₂ или пирролидин. Также предпочтительны соединения, где R² является изопропиламино-, изопропилметиламино-, изобутиламино- или изобутилметиламиногруппой.

Предпочтительными соединениями формулы I в объеме настоящего изобретения являются, кроме того, и такие, где R³ означает циангруппу или необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, который может быть замещен -СН₂ОН или -CH₂N(CH₃)₂.

Термин "низший алкил", используемый в настоящем описании, означает остатки насыщенных углеводородов с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1-7 углеродных атомов, предпочтительно 1-4 атома углерода, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил и им подобные.

Термин "(низш.)алкоксил" означает остаток низшего алкила, подразумевая приведенное выше определение, связанный через атом кислорода. Примеры остатков "(низш.)алкоксила" включают метокси-, этокси-, изопропоксигруппу и им подобные.

Термин "галоген" охватывает фтор, хлор, бром и иод.

Термин "фтор(низш.)алкил" означает остаток низшего алкила, в котором один или несколько атомов водорода могут быть замещены фтором.

Термин "фтор(низш.)алкоксил" означает остаток (низш.)алкоксила, имея в виду приведенное выше определение, в котором один или несколько атомов водорода могут быть замещены фтором.

Термин "(С₃-С₆)циклоалкил" означает циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "(низш.)алкилтиогруппа" означает остаток низшего алкила, имея в виду приведенное выше определение, связанный через атом серы, например метилсульфанил.

Выражение "пятичленный ароматический гетероцикл" охватывает фуран, тиофен, тиазол, пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, оксадиазол, тиадиазол и тетразол. Предпочтительными гетероциклами являются 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, изоксазол, 1,3-оксазол, 1,3-тиазол, 1,3,4-оксадиазол или имидазол.

"Необязательно замещенный(ая)" означает, что группа может быть или может не быть замещена одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, независимо выбранными из конкретной группы.

Термин "фармацевтически приемлемая аддитивная соль" относится к любой соли, производной от неорганической или органической кислоты или основания.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно способам, которые включают а) взаимодействие соединения формулы II

с соединением формулы IV или IVa

или

где R означает алкил, предпочтительно этил или бутил,

для получения соединения формулы III

которое затем подвергают снятию защиты с аминогруппы и циклизации для получения соединения формулы

где R¹, R², R³, Х и Y являются такими, как описано выше,

и, если желательно, полученное соединение превращают в фармацевтически приемлемую аддитивную соль.

Согласно схеме А соединения общей формулы I, в которых X, Y, R¹, R² и R³ являются такими, как указано выше, могут быть получены из соединений общей формулы II, применяя реакционную последовательность ацилирование-снятие защиты-циклизация.

Например, взаимодействие соединений общей формулы II с диоксиноном IV, в котором Y и R³ являются такими, как указано выше, в инертном растворителе, например толуоле или ксилоле, при повышенной температуре, предпочтительно между 80 и 160°С, приводит к соединениям общей формулы III.

Альтернативно, соединения общей формулы III могут также быть получены, например, при реакции соединения общей формулы II с сложным β-кетоэфиром (общей формулы IVa), в котором Y и R³ являются такими, как описано выше, с использованием таких же условий, как описано для реакции с диоксинонами.

Затем расщепление трет-бутоксикарбонильной (Boc) защитной группы в соединениях формулы III и сопутствующая циклизация полученного после снятия защиты соединения приводят к желаемым соединениям общей формулы I. Любая другая подходящая защитная группа для аминогруппы, например Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил) или бензилоксикарбонил (Z), может быть альтернативно использована вместо трет-бутоксикарбонила.

Стадия снятие защиты-циклизация может быть осуществлена путем обработки соединений общей формулы III с помощью, например, кислоты Брëнстеда, такой, как трифторуксусная кислота, в инертном растворителе, как, например, дихлорметан (DCM). Реакцию предпочтительно проводят при температуре между 0 и 50°С. Может быть выгодным применять также анизол или 1,3-диметоксибензол в качестве акцептора карбкатионов в реакционной смеси.

Согласно схеме Б соединения общей формулы II, в которых R¹ означает фенил, необязательно замещенный, как описано выше для соединений, где Х означает простую связь, и R² является таким, как описано выше, могут быть получены различными способами в зависимости от природы R¹ из иодпроизводных общей формулы V, в которых R² является таким, как описано выше. Как показано на схеме Б, ключевой стадией является реакция сочетания по Судзуки для получения соединений общей формулы VIa.

Соединения общей формулы II, в которых R¹, R² и Х являются такими, как описано выше, могут быть получены согласно схеме Б при восстановлении нитрогруппы в соединениях общей формулы VIa в аминогруппу. Восстановление может быть, например, осуществлено с помощью газообразного водорода в присутствии подходящего катализатора, подобного, например, никелевому катализатору Ренея или палладию на угле. Другой возможный способ восстановления использует двухлористое олово (SnCl₂·Н₂O) в этаноле при температуре между 70 и 80°С (как описано в Tetrahedron Lett. 1984, 25, 839), или альтернативно в полярных апротонных растворителях, подобных диметилформамиду (DMF), диметилацетамиду (DMA) или N-метилпирролидону (NMP) и им подобным, необязательно в присутствии оснований, как, например, пиридин или триэтиламин и им подобные, при температурах между 0 и 80°С. Другой подходящий способ предполагает использование порошкообразного цинка в присутствии хлористого аммония в протонных растворителях, как, например, вода или этанол, при температурах между 20 и 80°С. Конкретные условия для получения соответствующих соединений общей формулы II могут быть найдены в экспериментальной части.

Соединения общей формулы V, в которых R² является таким, как описано выше, могут быть получены различными способами в зависимости от отдельного остатка R²:

Как показано на схеме В, соединение В1 может быть получено из коммерчески доступного 5-хлор-2-нитроанилина путем иодирования, при этом получают синтетическое промежуточное производное А1, которое затем может быть защищено для получения соединения В1.

Стадия иодирования может быть проведена, например, при использовании однохлористого иода в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия. Реакция может быть, например, проведена при температурах между 20 и 80°С.

Защита аминной функции может быть применена к ряду коммерчески доступных исходных веществ или соединений, синтезированных любым специалистом в данной области, для получения соответствующих 2-нитроанилинов общей формулы VII, в которых Х означает простую связь и R¹ является таким, как описано выше. Такое превращение приводит к ключевым промежуточным соединениям общей формулы VIb, конкретные условия получения соответствующих соединений, используемых в данном изобретении, могут быть найдены в экспериментальной части.

Одной из возможностей защиты аминной функции является, например, реакция соединений общей формулы VII с ди(трет-бутил)карбонатом в присутствии основания, например карбоната цезия. Реакция может быть осуществлена в полярных растворителях, как, например, ацетон или бутанон и им подобные, при температурах между 20 и 60°С.

Альтернативно защита аминогруппы может быть достигнута при получении промежуточного изоцианата путем обработки соединений общей формулы VII дифосгеном, предпочтительно в апротонных растворителях, как, например, этилацетат или 1,4-диоксан, при температурах от 0 до 100°С и последующей обработки изоцианата трет-бутанолом в таких растворителях, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан и им подобные, при температурах между 20 и 85°С для получения желаемых соединений общей формулы VIb.

Другим подходящим способом осуществления этой стадии защиты является промежуточное образование ди(трет-бутокси)карбонильного производного путем обработки соединений общей формулы VII ди(трет-бутил)карбонатом в присутствии диметиламинопиридина (DMAP) в апротонном растворителе, как, например, тетрагидрофуран и ему подобные, сопровождаемое селективным удалением одной трет-бутоксикарбонильной группы при обработке кислотой Брëнстеда, как, например, трифторуксусная кислота, в апротонных растворителях, как, например, дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, при температурах между 0 и 20°С, в результате получают желаемые соединения общей формулы VIb.

Согласно схеме Г соединения общей формулы VII, в которых R¹ означает пиррол-1-ил, необязательно замещенный, как описано выше, Х означает простую связь и R является хлором, могут быть получены из известного 5-хлор-2-нитро-1,4-фенилендиамина[регистрационный номер по Chemical Abstracts CAS-No. 26196-45-2] путем селективной конденсации аминогруппы в положении 4 с подходящим замещенным 2,5-диметокситетрагидрофураном общей формулы VIII, как описано в J.Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1003.

Реакция предпочтительно проводится в кислой среде, например в уксусной кислоте или пропионовой кислоте и им подобных, при температурах между 40 и 100°С. Конкретные условия для соответствующих соединений могут быть найдены в экспериментальной части.

Соответствующие замещенные 2,5-диметокситетрагидрофураны общей формулы VIII, в которых R^a, R^b и R^c являются такими, как описано выше в общем требовании для производных пиррол-1-ила, являются либо коммерчески доступными, либо их синтезируют из подходящим образом замещенного фурана, как показано на схеме Д. Соответствующие заместители могут необязательно быть защищены подходящими защитными группами, известными специалисту в данной области, или альтернативно могут быть введены после синтеза пиррольного кольца. Двустадийная последовательность состоит из реакции фурана с бромом в метаноле при низкой температуре, например -35°С, сопровождаемой обработкой основанием, как, например, триэтиламин и ему подобные или карбонат калия, или бикарбонат натрия и им подобные. Полученный в результате 2,5-диметоксидигидрофуран общей формулы VIII, где R^a, R^b и R^c являются такими, как описано выше, может быть восстановлен путем каталитического гидрирования предпочтительно в метаноле с помощью катализаторов, как, например, палладий на угле или никелевый катализатор Ренея и им подобные, в желаемый 2,5-диметокситетрагидрофуран общей формулы VIII. Пример этой реакционной последовательности может быть найден в Tetrahedron 1971, 27, 1973-1996.

Конкретные условия синтеза отдельных соединений могут быть найдены в экспериментальной части.

Как показано на схеме Е, соединения формулы VIc, в которых R² присоединен через атом азота и является таким, как описано выше, могут быть получены из промежуточных соединений общей формулы VIb, синтез которых может быть найден в экспериментальной части, при реакции нуклеофильного замещения с соответствующими аминами в присутствии подходящего основания.

Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе, как, например, диметилформамид, N-метилпирролидон или диметилсульфоксид и им подобные. Основание может быть выбрано из пространственно-затрудненных аминов, как, например, триэтиламин или основание Хюнига, алкоголяты, как, например, метилат и трет-бутилат натрия, или гидриды, например, гидрид натрия. Реакция может быть проведена при температурах между 20 и 110°С в зависимости от отдельных синтезируемых соединений.

Согласно схеме Ж соединения общей формулы II, где R¹ является таким, как описано выше для соединений, где Х является этиндиильной группой, могут быть получены различными способами из иодсодержащих соединений формулы V в зависимости от природы R¹ и R². Как показано на схеме Ж, превращение может быть, например, проведено

а) путем прямого присоединения R¹-алкиндиильного заместителя к соединению общей формулы V при сочетании типа Соногэшира для получения соединений общей формулы VId с последующим восстановлением нитрогруппы или

б) путем двух ступенчатых сочетаний типа Соногэшира, когда первый триметилсилилацетилен подвергается сочетанию с соединением общей формулы V для получения после десилилирования с помощью гидроокиси натрия в метаноле промежуточного соединения X, которое затем может быть превращено при втором сочетании типа Соногэшира с подходящим реагентом R¹-I, R¹-Br или R¹-OSO₂CF₃ в соединения общей формулы VId, восстановление нитрогруппы приводит к желаемым соединениям общей формулы II.

Точные условия для получения соответствующих соединений можно найти в экспериментальной части.

Согласно схеме З диоксиноновые и β-кето-сложноэфирные структурные блоки общей формулы IV и IVa могут быть получены способами, известными специалисту в данной области, из соответствующих производных карбоновых кислот R³-COR, то-есть свободных кислот, сложных метиловых или этиловых эфиров и хлорангидридов кислот. Точные условия получения соответствующих соединений можно найти в экспериментальной части.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть легко получены согласно способам, которые сами по себе известны, принимая во внимание природу соединения, превращаемого в соль. Неорганические или органические кислоты, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и им подобные, годятся для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов и могут быть использованы для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических расстройств, как, например, психоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной способности и нарушение памяти. Другими поддающимися лечению показаниями являются ограниченная функция мозга, вызванная операциями по шунтированию или по пересадке, плохое кровоснабжение мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, вызванная беременностью гипоксия, остановка сердца и гипогликемия. Другими поддающимися лечению показаниями являются острая и хроническая боль, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), слабоумие, вызванное СПИД, повреждения глаз, ретинопатия, паркинсонизм неясного происхождения или паркинсонизм, вызванный лекарственными препаратами, а также состояния, приводящие к связанным с дефицитом глутамата проявлениям, как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, психозы, привыкание к опиатам, тревога, рвота, дискинезия и депрессия.

Соединения формулы I и их фармацевтически примлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические прпараты могут вводиться перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение может также осуществляться через прямую кишку, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, в виде инъекционных растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть обработаны вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для приготовления фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и им подобные вещества могут быть применены, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и им подобные вещества; в зависимости от природы активного вещества носители, однако, обычно не требуются в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и им подобные соединения. Адъюванты, как, например, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и им подобные, могут быть использованы для водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы I, но, как правило, в них нет необходимости. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и им подобные вещества.

Дополнительно фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, вкусовые вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие средства или антиоксиданты. Они также могут содержать еще и другие терапевтически ценные вещества.

Как упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный наполнитель, также являются предметом настоящего изобретения, как и способ получения таких лекарственных средств, который включает смешение одного или нескольких соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, если желательно, одного или нескольких других терапевтически ценных веществ в галеновую дозированную форму вместе с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.

Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, подбирается к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Обычно эффективная доза для перорального или парентерального введения составляет 0,01-20 мг/кг/день, доза 0, 1-10 мг/кг/день является предпочтительной для всех из описанных показаний. Дневная доза для взрослого человека весом 70 кг составляет, соответственно, 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.

Настоящее изобретение относится также к применению соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных препаратов, в частности, для регуляции или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений вышеупомянутого типа.

Соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецепторов mGlu группы II.

В представленной ниже таблице приводятся некоторые характерные значения констант ингибирования (K_i) предпочтительных соединений.

Соединение	Ki mGlu2 (мкМ)
3-(8-Диметиламино-4-оксо-7-фенилэтинил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил	0,030
8-(2,3-Дифторфенил)-7-диметиламино-4-(3-[1,2,3]триазол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,070

Соединение	Ki mGlu2 (мкМ)
8-Хлор-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,025
8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,023
8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,030
8-(2-Фторфенил)-4-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-7-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,03
8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(4-гидроксиметилоксазол-2-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,039
8-Хлор-7-(метилпропиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,030
8-Хлор-7-(диэтиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,044
8-Хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-7-пирролидин-1-ил-1,3-дигидро-бензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,019
8-Хлор-7-(циклопропилметиламино)-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидро-бензо[b][1,4]диазепин-2-он	0, 16
8-Хлор-7-диметиламино-4-(3-пиразол-1-илфенил)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0, 11
7-Диметиламино-4-[3-(3-морфолин-4-илметил-изоксазол-5-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0, 125
7-Диметиламино-4-[3-(2-метилсульфанилимидазол-1-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидро-бензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,019
4-[8-(Циклопропилметилметиламино)-4-оксо-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил	0,005
4-[3-(5-Циклопропиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-7-диметиламино-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,049
4-[4-Оксо-8-(2,2,2-трифторэтокси)-7-трифторметил-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил	0,004
3-[7-Метил-8-(метилпропиламино)-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2-ил]бензонитрил	0,025
8-Хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,02
8-Диэтиламино-2-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил]-4-оксо-4,5-дигидро-3H-бензо[b][1,4]диазепин-7-карбонитрил	0,009

Соединение	Ki mGlu2 (мкМ)
4-[3-(5-Азетидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-8-хлор-7-(метилпропиламино)-1,3-дигидро-бензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,015
8-Хлор-4-[3-(5-гидроксиметил-[ 1,2,4]триазол-1-ил)-фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидро-бензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,089
7-(Метилпропиламино)-4-(3-[1,2,4]триазол-1-илфенил)-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,027
7-(Изобутилметиламино)-4-(3-[1,2,4]триазол-1-ил-фенил)-8-трифторметил-1,3-дигидро-бензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,012
8-Хлор-4-[3-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)фенил]-7-(изобутилметиламино)-1,3-дигидро-бензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,003
8-Хлор-7-диметиламино-4-[3-(2-этиламинотиазол-4-ил)-фенил]-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,48
7-Диметиламино-4-[3-(5-гидроксиметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенил]-8-трифторметил-1,3-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он	0,017
7-Диметилам